Co nowego w leczeniu dyslipidemii? Przegląd nowych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego

Nowe wytyczne ESC i EAS w leczeniu dyslipidemii – kluczowe zmiany i ich znaczenie dla praktyki lekarskiej

Hipercholesterolemia w większości przypadków przebiega bezobjawowo, aż do momentu pojawienia się pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego: zawału serca, udaru mózgu czy choroby naczyń obwodowych. Z badań naukowych wynika, że tylko ok. 40% osób jest świadomych swojej choroby. Nowe europejskie wytyczne dotyczące leczenia dyslipidemii, sygnowane przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology – ESC) oraz Europejskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą (European Atherosclerosis Society – EAS) są dla nas, lekarzy praktyków, istotnym źródłem wiedzy. Chciałabym w artykule zwrócić uwagę na kilka najważniejszych kwestii dotyczących dyslipidemii [1].

Nowe narzędzia oceny ryzyka

Nowe wytyczne kładą szczególny nacisk na zwiększenie roli prewencji pierwotnej i wtórnej w redukcji ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Prewencja pierwotna koncentruje się na zapobieganiu wystąpieniu pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego u osób bez wcześniejszych objawów choroby, podczas gdy prewencja wtórna dotyczy działań mających na celu zapobieganie nawrotom u pacjentów po przebytych już incydentach CVD [2].

U osób bez rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej, ale z obecnością czynników ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia czy palenie tytoniu, zaleca się stosowanie narzędzi takich jak skale SCORE2/SCORE2-OP do oceny 10-letniego ryzyka zgonu z powodu CVD. Na podstawie uzyskanych wyników można podjąć decyzję o wdrożeniu terapii prewencyjnej.

U pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową ocena ryzyka koncentruje się na przewidywaniu ryzyka kolejnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. W tym przypadku istotne jest monitorowanie czynników ryzyka oraz dostosowanie terapii w celu ich optymalizacji.

Nowe wytyczne wprowadziły system SCORE2, który ocenia 10-letnie ryzyko zgonu z powodu CVD u osób w wieku 40–69 lat. Model ten uwzględnia czynniki takie jak wiek, płeć, palenie tytoniu, poziom cholesterolu całkowitego, ciśnienie tętnicze oraz obecność cukrzycy. SCORE2 jest dostosowany do populacji europejskiej i pozwala na bardziej precyzyjne określenie ryzyka u osób w tym przedziale wiekowym.

Dla osób w wieku 70–89 lat wprowadzono model SCORE2-OP. Uwzględnia on dodatkowe czynniki, takie jak obecność chorób współistniejących oraz funkcję nerek, co jest szczególnie istotne w tej grupie wiekowej.

Nowe cele terapeutyczne dla cholesterolu LDL

Jedną z najważniejszych kwestii w nowych wytycznych, jest poziom docelowych wartości cholesterolu LDL-C (ang. low-density lipoprotein cholesterol) traktowany jako pierwszorzędowy cel terapii. 
Wytyczne zalecają:

• u pacjentów bardzo wysokiego ryzyka: LDL-C poniżej 1,4 mmol/l (55 mg/dl) oraz obniżenie stężenia cholesterolu LDL o co najmniej 50% wartości wyjściowej. W przypadku chorych, u których wystąpił drugi incydent sercowo-naczyniowy w przebiegu miażdżycy (niekoniecznie tego samego typu) w ciągu 2 lat od pierwszego, poniżej 1,0 mmol/l (40 mg/dl);
• u pacjentów wysokiego ryzyka: LDL-C poniżej 1,8 mmol/l (70 mg/dl) oraz obniżenie stężenia cholesterolu LDL o co najmniej 50% wartości wyjściowej;
• u pacjentów umiarkowanego ryzyka: LDL-C poniżej 2,6 mmol/l (100 mg/dl);
• u pacjentów niskiego ryzyka: LDL-C poniżej 3 mmol/l (115 mg/dl).
   

Badania jak IMPROVE-IT, FOURIER czy ODYSSEY wykazały, że niższe poziomy LDL-C znacząco redukują ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, niezależnie od wyjściowego poziomu lipidów. Warto zwrócić uwagę, że korzyści wynikające z redukcji LDL cholesterolu są proporcjonalne: im niższy poziom LDL-C, tym większa ochrona przed zdarzeniami sercowo-naczyniowymi.

Wyższa rekomendacja dla analizy stężenia apolipoproteiny B (ApoB)

Aktualne wytyczne podkreślają, że w lipidogramie nadal obowiązkowo powinny się znaleźć wartości cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL, HDL, trójglicerydów oraz wyliczonego cholesterolu frakcji nie-HDL. Jednak po raz pierwszy taką samą klasę zaleceń (IC) uzyskało oznaczenie ApoB, które powinno być wykorzystywane do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego, szczególnie u osób z wysokim stężeniem trójglicerydów, cukrzycą, otyłością, zespołem metabolicznym lub bardzo niskim stężeniem cholesterolu LDL. 
Normy dla ApoB:

• ryzyko bardzo wysokie: ApoB poniżej 65 mg/dl;
• ryzyko wysokie: ApoB poniżej 80 mg/dl;
• ryzyko umiarkowane: ApoB poniżej 100 mg/dl.
   

Zmiana docelowych wartości cholesterolu nie-HDL

Ponieważ zmianie uległy docelowe wartości cholesterolu LDL, zmodyfikowano również docelowe stężenia cholesterolu nie-HDL, który jednocześnie pozostał drugorzędowym celem terapii [3]. 
Normy dla cholesterolu nie-HDL:

• ryzyko bardzo wysokie: nie-HDL poniżej 85 mg/dl;
• ryzyko wysokie: nie-HDL poniżej 100 mg/dl;
• ryzyko umiarkowane: nie-HDL poniżej 130 mg/dl.
   

Zwiększone znaczenie nieinwazyjnych technik obrazowych 

W nowych wytycznych podkreślono istotne znaczenie w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego nieinwazyjnych technik obrazowych, takich jak tomografia komputerowa tętnic wieńcowych oraz badanie ultrasonograficzne tętnic szyjnych i kręgowych. 

Wytyczne zalecają rozważenie zastosowania wyżej wymienionych metod u chorych bezobjawowych z niskim i umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym w celu pełniejszej jego oceny, bowiem stwierdzenie zmian miażdżycowych w tętnicach reklasyfikuje chorego do grupy wyższego ryzyka sercowo-naczyniowego. Metody te mogą być ponadto przydatne do podjęcia decyzji klinicznej o wyłączeniu lub odroczeniu leczenia hipolipemizującego, szczególnie u młodszych i bezobjawowych chorych.

Nowy algorytm postępowania farmakologicznego

Podstawę leczenia zaburzeń gospodarki lipidowej stanowią statyny. Wykorzystanie silnie działających statyn (atorwastatyna, rosuwastatyna) w wysokich dawkach prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu LDL o ok. 50% i osiągnięcia jego docelowych wartości w poszczególnych grupach ryzyka sercowo-naczyniowego. Wielu pacjentów, szczególnie z grupy bardzo wysokiego i wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, wymaga dodatkowego leczenia w celu osiągnięcia docelowych wartości stężenia cholesterolu LDL. Wytyczne w takim przypadku zalecają dołączenie ezetymibu do statyny. Połączenie silnie działającej statyny z ezetymibem umożliwia obniżenie stężenia cholesterolu LDL o ok. 65%. Tego rodzaju terapia pozwala na osiągnięcie docelowych wartości cholesterolu LDL u większości pacjentów. W przypadku osób nietolerujących statyn pomimo próby zamiany na inny preparat należy rozważyć zastąpienie statyny ezetymibem [4]. 

W aktualnych wytycznych podkreśla się również rolę nowych leków obniżających stężenie cholesterolu – inhibitorów PCSK9. Autorzy dokumentu zalecają dołączenie ich do terapii chorych, którzy nie osiągnęli docelowych wartości stężenia cholesterolu LDL pomimo stosowania statyny w maksymalnie tolerowanej dawce w połączeniu z ezetymibem. Chodzi o prewencję wtórną u chorych z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Połączenie silnie działającej statyny z inhibitorem PCSK9 pozwala na obniżenie stężenia cholesterolu LDL o ok. 75%, natomiast terapia trójlekowa silna statyna + ezetymib + inhibitor PCSK9, aż o ok. 85%.

Co nowego w terapii farmakologicznej?

Inhibitory PCSK9

Inhibitory PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9): ewolokumab i alirokumab stanowią nowoczesną klasę leków stosowanych w leczeniu dyslipidemii, szczególnie w przypadkach, gdzie dotychczasowe leczenie (statynami i/lub ezetymibem) jest niewystarczające lub nietolerowane przez pacjenta. Decyzja o włączeniu inhibitora PCSK9 powinna być podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem profilu ryzyka pacjenta oraz potencjalnych korzyści klinicznych.

PCSK9 to białko, które wiąże się z receptorem LDL (low-density lipoprotein) na powierzchni hepatocytów, prowadząc do jego degradacji. Inhibitory PCSK9 blokują to białko, zwiększając liczbę dostępnych receptorów LDL i obniżając stężenie cholesterolu LDL w osoczu.

W badaniu FOURIER wykazano, że intensywna redukcja LDL-C z wykorzystaniem inhibitorów PCSK9 zmniejsza istotnie ryzyko zgonu i hospitalizacji z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ewolokumab zmniejszał ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych o 15% w ciągu 2,2 roku. W badaniu ODYSSEY alirokumab obniżył ryzyko śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych o 15%.

Inhibitory PCSK9 są generalnie dobrze tolerowane. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to reakcje w miejscu wstrzyknięcia, bóle głowy oraz objawy grypopodobne. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania inhibitorów PCSK9 jest nadal monitorowane, ale dotychczasowe dane nie wskazują na istotne ryzyko poważnych działań niepożądanych.
Wytyczne podkreślają konieczność uwzględnienia aspektów ekonomicznych przy decyzji o włączeniu do terapii inhibitorów PCSK9. W niektórych krajach (również w Polsce) dostępność tych leków może być ograniczona z powodu wysokich kosztów. W takich przypadkach warto rozważyć alternatywne strategie terapeutyczne lub uczestnictwo w programach refundacyjnych.

Inclisiran

Inclisiran, wprowadzony niedawno do leczenia, zyskał szczególne uznanie w nowych wytycznych. Lek podawany jest dwa razy w roku, co poprawia współpracę z pacjentem.
Inclisiran jest małym interferującym RNA (siRNA), który hamuje ekspresję genu PCSK9 w wątrobie. PCSK9 jest białkiem regulującym liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów; jego nadmiar prowadzi do obniżenia liczby tych receptorów, co skutkuje podwyższonym poziomem cholesterolu LDL we krwi. Hamowanie PCSK9 przez inclisiran zwiększa liczbę receptorów LDL, co prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu LDL [5].

Inclisiran jest rekomendowany jako opcja terapeutyczna dla pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których nie osiągnięto docelowego poziomu LDL-C mimo stosowania maksymalnych dawek statyn oraz ewentualnie ezetymibu. 

Badania kliniczne wykazały, że inclisiran jest dobrze tolerowany. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to reakcje w miejscu wstrzyknięcia, bóle głowy oraz objawy grypopodobne. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania inclisiranu jest nadal monitorowane, ale dotychczasowe dane nie wskazują na istotne ryzyko poważnych działań niepożądanych.

W Polsce inclisiran jest dostępny w ramach programu lekowego dla dorosłych pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Wprowadzenie tego leku do terapii stanowi istotny postęp w leczeniu dyslipidemii, oferując pacjentom nową opcję terapeutyczną, szczególnie w przypadkach opornych na tradycyjne leczenie. Jego unikatowy mechanizm działania oraz schemat dawkowania raz na 6 miesięcy oferują korzyści w zakresie przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Regularne monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia jest kluczowe dla optymalizacji terapii.

Kwas bempediowy

Jest to nowa opcja terapeutyczna u pacjentów nietolerujących statyn. Kwas bempediowy jest inhibitorem białka PCSK9, które reguluje liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby. Hamowanie PCSK9 przez kwas bempediowy prowadzi do zwiększenia liczby tych receptorów, co skutkuje obniżeniem poziomu cholesterolu LDL we krwi. Decyzja o włączeniu kwasu bempediowego powinna być podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem profilu ryzyka pacjenta oraz potencjalnych korzyści klinicznych [6].

W badaniu CLEAR Harmony wykazano, że lek ten obniża LDL-C o ok. 18%. U pacjentów nietolerujących statyn kwas bempediowy był skuteczny w obniżaniu LDL-C bez istotnych działań niepożądanych.

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania kwasu bempediowego jest nadal monitorowane, ale dotychczasowe dane nie wskazują na istotne ryzyko poważnych działań niepożądanych.

Nowe preparaty kwasów tłuszczowych omega-3

Kwasy tłuszczowe omega-3, szczególnie kwas eikozapentaenowy (EPA) i dokozaheksaenowy (DHA), odgrywają istotną rolę w profilaktyce i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. Ich korzystny wpływ na zdrowie serca został potwierdzony licznymi badaniami klinicznymi.

Zwrócono uwagę na eikozapentaenowy kwas etylowy (EPA), który w badaniu REDUCE-IT wykazał 25-procentową redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów. Potwierdzono również korzyści ze stosowania wysoko oczyszczonego EPA w prewencji wtórnej.

Suplementacja kwasami omega-3 w dawkach 2–4 g na dobę skutkuje obniżeniem poziomu trójglicerydów o ok. 30–45%. Badania wykazują również, że poprawiają one funkcję śródbłonka poprzez działanie przeciwzapalne. 

Nowy schemat postępowania w hipertrójglicerydemii

U chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego ze stężeniem trójglicerydów > 200 mg/dl (2,3 mmol/l) zaleca się rozpoczęcie leczenia statyną. U osób, u których stężenie trójglicerydów jest w zakresie 135–499 mg/ dl (1,5–5,6 mmol/l) pomimo leczenia statyną, należy rozważyć zastosowanie kwasów tłuszczowych omega-3 (EPA/DHA) 2 × 2 g/dobę. U chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, z osiągniętym docelowym stężeniem cholesterolu LDL, ale ze stężeniem trójglicerydów > 200 mg/dl (2,3 mmol/l), można rozważyć zastosowanie fenofibratu lub bezafibratu w skojarzeniu ze statyną.

Znaczenie zdrowego stylu życia

Pomimo postępu w farmakoterapii wytyczne podkreślają, że zdrowy styl życia pozostaje fundamentem leczenia dyslipidemii. Nowe wytyczne kładą szczególny nacisk na znaczenie zdrowego stylu życia w profilaktyce i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. Dla pacjentów kardiologicznych, którzy już doświadczyli incydentu sercowo-naczyniowego lub są w grupie wysokiego ryzyka, modyfikacja stylu życia jest kluczowym elementem terapii mającym na celu poprawę rokowania i jakości życia. 

Dieta

• Wytyczne zalecają, aby nasycone kwasy tłuszczowe dostarczały mniej niż 10% całkowitej energii dziennej, a tłuszcze trans były spożywane w minimalnych ilościach. Należy unikać przetworzonych produktów spożywczych będących źródłem tych tłuszczów.
• Zaleca się zwiększenie spożycia nienasyconych kwasów tłuszczowych, szczególnie wielonienasyconych, które korzystnie wpływają na profil lipidowy i funkcję śródbłonka.
• Dzienna ilość soli powinna być ograniczona do mniej niż 5 g, co odpowiada około 2 g sodu. Sprowadza się to w praktyce do niedosalania potraw. Ograniczenie spożycia soli wpływa na obniżenie ciśnienia tętniczego.
• Spożycie błonnika powinno wynosić 30–45 g dziennie, głównie z produktów pełnoziarnistych, co wspomaga kontrolę masy ciała oraz poprawia profil lipidowy.
• Zaleca się spożywanie co najmniej 200 g owoców i 200 g warzyw dziennie, co dostarcza niezbędnych witamin, minerałów i przeciwutleniaczy.
• Codzienne spożywanie 30 g niesolonych orzechów może obniżyć ryzyko chorób sercowo-naczyniowych o około 30%.
• Spożywanie ryb co najmniej dwa razy w tygodniu, preferencyjnie tłustych, dostarcza wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3, które mają korzystny wpływ na zdrowie serca.
• Spożycie alkoholu nie powinno przekraczać 100 g czystego alkoholu tygodniowo. Preferencyjnie powinniśmy minimalizować jego spożycie.
   

Aktywność fizyczna

Zaleca się uprawianie co najmniej 150 minut umiarkowanej aktywności fizycznej „cardio” tygodniowo. Mogą być to szybki marsz, jazda na rowerze czy pływanie. Regularna aktywność fizyczna poprawia funkcję serca, obniża ciśnienie tętnicze oraz wspomaga kontrolę masy ciała.

Dodatkowo trzy razy w tygodniu (w nienastępujące po sobie dni) warto wykonywać ćwiczenia oporowe – wzmacniające mięśnie, co poprawia ogólną kondycję fizyczną i wspomaga metabolizm.

Rzucenie palenia

Palenie tytoniu jest jednym z głównych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Całkowite zaprzestanie palenia prowadzi do szybkiej poprawy funkcji serca i naczyń krwionośnych oraz zmniejsza ryzyko nawrotów chorób sercowo-naczyniowych.

Kontrola masy ciała

Należy dążyć do osiągnięcia i utrzymania prawidłowej masy ciała. BMI (wskaźnik masy ciała) powinno wynosić 18,5–24,9 kg/m². Otyłość zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, dlatego ważne jest dążenie do utrzymania prawidłowej masy ciała poprzez zdrową dietę oraz regularną aktywność fizyczną.

Zarządzanie stresem

Przewlekły stres może negatywnie wpływać na zdrowie serca. Zaleca się stosowanie technik relaksacyjnych, takich jak medytacja, joga czy głębokie oddychanie, które pomagają w redukcji stresu i poprawie samopoczucia.

Monitorowanie stanu zdrowia

Pacjenci z chorobami kardiologicznymi powinni regularnie konsultować się z lekarzem w celu monitorowania stanu zdrowia, oceny skuteczności leczenia oraz wczesnego wykrywania ewentualnych powikłań.

Europejskie wytyczne podkreślają, że zdrowy styl życia jest fundamentem zarówno prewencji, jak i leczenia chorób sercowo-naczyniowych, w tym dyslipidemii. Dla pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi modyfikacja stylu życia jest niezbędnym elementem kompleksowej terapii mającym na celu poprawę jakości życia, redukcję ryzyka nawrotów oraz zwiększenie długości życia.

Podsumowanie

Nowe wytyczne stanowią istotny krok naprzód w leczeniu dyslipidemii. Obniżenie celów LDL cholesterolu, wprowadzenie nowych grup leków oraz nacisk na indywidualizację terapii oraz prewencję pierwotną to kluczowe zmiany, które mogą przyczynić się do dalszej redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego u naszych pacjentów.

Sukces w leczeniu dyslipidemii wymaga jednak współpracy pomiędzy lekarzem a pacjentem. Ważne jest nie tylko stosowanie się do zaleceń farmakologicznych, ale także trwała zmiana stylu życia. Dzięki kompleksowemu podejściu możemy osiągnąć znaczącą poprawę zdrowia populacji i zmniejszyć obciążenie wynikające z chorób sercowo-naczyniowych.

PIŚMIENNICTWO

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL i wsp. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(1): 111–188.
2. Filipiak KJ, Cybulska B, Dudek D i wsp. Aktualne problemy terapii dyslipidemii w Polsce – Deklaracja Sopocka. Stanowisko ekspertów wsparte przez Sekcję Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Choroby Serca i Naczyń 2011; 8: 1–4.
3. NCD Risk Factor Collaboration (NCD‑RisC). National trends in total cholesterol obscure heterogeneous changes in HDL and non-HDL cholesterol and total-to-HDL cholesterol ratio: a pooled analysis of 458 population-based studies in Asian and Western countries. Int J Epidemiol 2020; 49(1): 173–192.
4. Szymański FM, Barylski M, Cybulska B i wsp. Recommendation for the management of dyslipidemia in Poland – Third Declaration of Sopot. Interdisciplinary Expert Position Statement endorsed by the Polish Cardiac Society Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy. Cardiol J 2018; 25: 655–665.
5. Raal FJ, Kallend D, Ray KK i wsp. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 382: 1520–1530.
6. Banach M, Duell PB, Gotto AM Jr i wsp. Association of Bempedoic Acid Administration With Atherogenic Lipid Levels in Phase 3 Randomized Clinical Trials of Patients With Hypercholesterolemia. JAMA Cardiol 2020; 5(10): 1124–1135.