Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

3 marca 2022

NR 29 (Luty 2022)

Analogi GLP-1 u pacjentów z ryzykiem sercowo-naczyniowym

0 401

U pacjentów z cukrzycą typu 2 kluczowym problemem są powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego (zawały serca, udary mózgu, niedokrwienie kończyn dolnych). W ostatnich latach pojawiły się nowe grupy leków przeciwcukrzycowych analogi GLP-1 oraz flozyny (inhibitory SGLT-2), które istotnie wpłynęły na poprawę rokowania tej populacji chorych. W poniższym artykule omówiono znaczenie analogów GLP-1 w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego pacjentów.

Od pewnego czasu badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo nowo wprowadzanych leków przeciwcukrzycowych u chorych na cukrzycę typu 2 ukierunkowane są nie tylko na ocenę wpływu na glikemię i parametry metaboliczne, ale także wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe (CVOT – Cardiovascular Outcome Trials). Część badań CVOT dotyczyła terapii opartych opartych na układzie inkretynowym, z użyciem albo inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) albo analogu glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Wzmocnienie, osłabionego w cukrzycy typu 2, działania endogennego białka GLP-1 poprzez zastosowanie terapii analogami GLP-1 lub poprzez zahamowanie degradacji enzymatycznej endogenego GLP-1 skutkuje szeregiem korzystnych działań, takich jak: zmniejszenie stężenia lipoprotein, redukcja masy ciała, stanu zapalnego i skurczowego ciśnienia krwi. Redukcja wymienionych czynników wpływa na zmiejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjenta z cukrzycą typu 2.  W kilku badaniach przedklinicznych na zwierzętach wykazano również bezpośrednie kardioochronne działanie niektórych terapii inkretynowych. Najnowsze badania przeprowadzone na modelach mysich wykazują, że liraglutyd i semaglutyd hamują proces miażdżycowy, prawdopodobnie za pośrednictwem mechanizmów przeciwzapalnych [2].
W praktyce w całej grupie agonistów receptora GLP-1 znaczenie kliniczne mają jedynie analogi GLP-1(semaglutyd, liraglutyd,dulaglutyd), różniące się znacznie  od leków pierwszej generacji, opartych na sekwencji eksendyny(eksenatyd, liksysenatyd). Pochodne eksendyny, nie będące analogami ludzkiego GLP-1 (około 50% struktury jest homologiczna z ludzkim GLP-1), cechują się krótszym okresem działania, słabszym efektem metabolicznym i nie wykazały wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe.

POLECAMY

Częstość wstrzyknięć i czas działania agonistów receptora GLP-1

Z definicji krótko działający agoniści receptora GLP-1 (eksenatyd i liksysenatyd) charakteryzują się krótkotrwałymi szczytami stężeń leku w osoczu obserwowanymi po każdym wstrzyknięciu, z okresami stężeń bliskich zeru w godzinach nocnych. Tak więc profil farmakologiczny zmienia się między okresami (trwającymi kilka godzin), w których są obecne skuteczne stężenia leków, a okresami „spoczynku”, podczas których receptory GLP-1 są nieaktywowane. W przeciwieństwie do tego, długo działające analogi GLP-1 po osiągnięciu stanu stacjonarnego charakteryzują się stale podwyższonymi stężeniami leku prowadzącymi do znacznej stymulacji receptora GLP-1 i jedynie niewielkimi zmianami pomiędzy wstrzyknięciami (np. liraglutyd stosowany raz dziennie). Warto zauważyć, że definicja ta nie opiera się wyłącznie na częstości wstrzyknięć, ale na kinetyce farmakologicznej. W konsekwencji liksysenatyd podawany raz dziennie jest związkiem krótko działającym, podczas gdy liraglutyd podawany raz dziennie jest długo działającym analogiem GLP-1. Czas rozpoczęcia działania i długość działania mogą mieć wpływ na osiągane efekty w zakresie redukcji stężenia HbA1c oraz redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych. 
Istotną konsekwencją różnych wzorców czasowych krótko i długo działających agonistów GLP-1 jest zdolność długo działających analogów GLP-1 do większego obniżenia stężenia glukozy w osoczu na czczo, w stosunku do krótko działających agonistów receptora GLP-1. Dlatego też najdłużej działający analog GLP-1 semaglutyd wykazuje potencjalnie najsilniejsze działanie na redukcję stężenia HbA1c, glukozy na czczo oraz masy ciała. Porównanie poszczególnych agonistów GLP-1 zawarto na rycinie 1. 
 

Ryc. 1. Wpływ poszczególnych agonistów receptora GLP-1 na stężenie HbA1c (A), glukozy na czczo (B) oraz na masę ciała (C)


Zróżnicowany wpływ agonistów receptora GLP-1 na ryzyko sercowo-naczyniowe w badaniach oceniających CVOT

Wyniki badań CVOT, z klinicznego punktu widzenie są dość niejednorodne i sugerują, że niektóre cząsteczki agonistów receptora GLP-1 mają większy potencjał do zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym (CV) niż inni. Najczęściej spotykana interpretacja, zgodnie z sugestią Caruso i wsp. jest taka, że porównanie różnych badań wskazuje na wspólny mechanizm działania. Występujące jednakże duże różnice związane z właściwościami farmakokinetycznymi oraz częstością przerywania leczenia wpływają na stopień korzyści sercowo-naczyniowych, które można osiągnąć stosując poszczególne preparaty [3].
Poszczególne badania nad analogiami GLP-1 nie były przystosowane do oceny pojedynczych sercowo-naczyniowych punktów końcowych, ale złożonego punktu końcowego, takiego jak MACE. W siedmiu badaniach CVOT oceniano wpływ agonistów receptora GLP-1 na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym. 
W badaniu ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome) liksysenatyd podawany w dawce 10 lub 20 μg 1 × dz. nie był gorszy od placebo, lecz nie wpływał istotnie na czteropunktowy MACE (trzypunktowy MACE plus hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) u chorych na cukrzycę typu2 (DM2) po ostrym zespole wieńcowym. W badaniu EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) przeprowadzonym w populacji chorych na DM2, z których u 73% wystąpiło zdarzenie CV, wykazano równoważność eksenatydu podawanego w dawce 2 mg/tydz. Analiza intention-to-treat ujawniła istotne zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny o 14% (p = 0,016). W podgrupie chorych z rozpoznaną CVD wykazano przy tym, że stosowanie eksenatydu łączy się z 10% względną  redukcją ryzyka MACE (HR 0,90; 95% CI 0,816–0,999; p nominalne = 0,047). 
W badaniu LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results) 9430 chorych na DM2 obciążonych dużym ryzykiem CV (81% z rozpoznaną CVD) przydzielono losowo do grupy stosującej liraglutyd w dawce 1,8 mg/d lub do grupy placebo, poza tym w obu grupach stosowano standardowe leczenie przeciwcukrzycowe. Po prawie 4-letnim okresie obserwacji wykazano, że liraglutyd istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia trzypunktowego złożonego punktu końcowego MACE (zgon z przyczyn CV, zawał niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) o 13%. Ponadto liraglutyd istotnie zmniejszał ryzyko zgonu z przyczyn CV (o 22%) oraz śmiertelność całkowitą (o 15%). 
W badaniu SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes), przedrejestracyjnym badaniu III fazy, populację, obejmującą 3297 chorych na DM2 obciążonych dużym ryzykiem CV (73% z CVD), przydzielono losowo do grupy otrzymującej semaglutyd w dawce 0,5 mg lub 1 mg/tydz. albo do grupy placebo. Po 2-letniej obserwacji wykazano, że semaglutyd istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia MACE o 26%. 
Badanie PIONEER-6 (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment), również będące przedrejestracyjnym badaniem III fazy, oceniało z kolei – w porównaniu z placebo – wpływ doustnego semaglutydu w dawce 14 mg/d na zdarzenia CV u chorych na DM2 obciążonych dużym ryzykiem CV. W 16-miesięcznej obserwacji potwierdzono równorzędność semaglutydu i placebo pod względem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego z HR 0,79 (p < 0,001) na korzyść semaglutydu p.o. Ponadto semaglutyd istotnie zmniejszał ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego oraz zgonu z dowolonej przyczyny (all cause death). 
Badanie REWIND (Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes) oceniało wpływ podawanego podskórnie 1 ×/tydz. dulaglutydu (1,5 mg) w porównaniu z placebo na ryzyko MACE u prawie 10 tys. chorych na DM2 i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) lub z czynnikami ryzyka CV w wywiadzie. Podczas 5,4-letniej obserwacji pierwszorzędowy złożony punkt końcowy wystąpił u 594 (12,0%) osób z grupy dulaglutydu oraz u 663 (13,4%) uczestników z grupy placebo (HR 0,88; 95% CI 0,79– 0,99; p = 0,026).
Metaanaliza 6 powyższych badań łącząca wyniki wszystkich indywidualnych badań wykazała, że leki te istotnie zmniejszają częstość występowania zdarzeń CV w porównaniu do placebo u chorych na cukrzycę 
typu 2 [7]. W łącznej analizie osiągnięto znaczne zmniejszenie częstości występowania indywidualnych sercowo-naczyniowych punktów końcowych: ostrego zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, a nawet zgonów z jakiejkolwiek przyczyny. 

Wpływ analogów GLP-1 na tworzenie blaszki miażdżycowej

Jak wykazano w badaniach na zwierzętach i eksperymentach z wykorzystaniem komórek ludzkich, receptory GLP-1 obecne w komórkach śródbłonka, monocytach, makrofagach i komórkach mięśni gładkich naczyń wywołują liczne efekty, które wpływają na proces tworzenia lub pękania blaszek miażdżycowych. Aktywacja monocytów i makrofagów, w której pośredniczy oxLDL (utlenowany cholesterol frakcji LDL) oraz następująca po niej aktywacja cząsteczek adhezyjnych, takich jak VCAM-1, MCP-1, E-selektyna i ICAM-1, jest skutecznie redukowana przez stymulację receptora GLP-1 [8]. Powoduje to zmniejszenie akumulacji monocytów w ścianie naczyniowej i zahamowanie procesu zapalnego. Komórki śródbłonka wytwarzają więcej tlenku azotu (NO) i hamują tworzenie endoteliny, co prowadzi do relaksacji mięśni gładkich naczyń i rozszerzenia naczyń krwionośnych [8].
Wygląda na to, że analogi GLP-1 spowolniają progresję i stabilizują blaszki miażdżycowe. Tworzenie, objętość i niestabilność zmian miażdżycowych w modelach zwierzęcych charakteryzujących się szybko postępującą miażdżycą była znacznie zmniejszona przez analogi GLP-1 [2]. Badania na ludziach częściowo potwierdziły przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe działanie analogów GLP-1 [9], co może to mieć wpływ na poprawę rokowania wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących te preparaty lecznicze. 

Skuteczność agonistów receptora GLP-1 w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych 

Davies i wsp. dokonali przeglądu systematycznego badań z agonistami receptora GLP-1 w celu oceny NNT dla tych leków w zakresie zapobiegania MACE (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) [10]. Badacze uwzględnili najważniejsze badania z agonistami receptora GLP-1: ELIXA (liksysenatyd); LEADER (liraglutyd); SUSTAIN 6 (semaglutyd stosowany podskórnie); EXSCEL (eksenatyd), HARMONY (albiglutyd); REWIND (dulaglutyd); PIONEER 6 (semaglutyd stosowany doustnie). 
NNT dla poszczególnych agonistów receptora GLP-1 przedstawiono w tabeli 1.
 

Ryc. 2. Wyniki badań w obszarze sercowo-naczyniowymi porównujące agonistów receptora GLP-1 z placebo na bazie standardu leczenia. (A) Redukcja MACE (poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych) – czas do pierwszego zdarzenia, w pojedynczych opublikowanych badaniach klinicznych. (B) Wyniki opublikowanej metaanalizy analizującej różne sercowo-naczyniowe punkty końcowe wśród wszystkich badań klinicznych widocznych w panelu A. MACE (kombinacja zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca nie skutkującego zgonem lub udaru nie zakończonego zgonem) 

 

Tab. 1. NNT (numer needed to treat) dla poszczególnych agonistów GLP-1 w okresie 1 roku, 3 i 6 lat. CI – confidence interval – przedział ufności, ELIXA (liksysenatyd); LEADER (liraglutyd); SUSTAIN 6 (semaglutyd stosowany podskórnie); EXSCEL (eksenatyd), HARMONY (albiglutyd); REWIND (dulaglutyd); PIONEER 6 (semaglutyd stosowany doustnie)
NNT po roku leczenia NNT po 3 latach leczenia NNT po 6 latach leczenia
429 (95% CI: 41–816) w badaniu REWIND 129 (95% CI: 13–246) w badaniu REWIND 68 (95% CI: 13–150) w badaniu EXSCEL
365 (95% CI: 71–801) w badaniu EXSCEL 126 (95% CI: 24–275) w badaniu EXSCEL 61 (95% CI: 6–115) w badaniu REWIND
209 (95% CI: 53–366) w badaniu LEADER 65 (95% CI: 17–113) w badaniu LEADER 39 (95% CI: 10–68) w badaniu LEADER
135 (95% CI: 61–331) w badaniu PIONEER 6 50 (95% CI: 23–124) w badaniu PIONEER 6 28 (95% CI: 14–70) w badaniu PIONEER 6
88 (95% CI: 15–161) w badaniu SUSTAIN 6 31 (95% CI: 6–57) w badaniu SUSTAIN 6 17 (95% CI: 7–28) w w badaniu HARMONY
83 (95% CI: 35-131) w badaniu HARMONY 30 (95% CI: 13-48) w badaniu HARMONY 16 (95% CI: 3-30) w badaniu SUSTAIN 6


Miejsce analogów GLP-1 w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego

Wskazania do stosowania analogów GLP-1 zostały przedstawione w wytycznych ESC/EASD z 2019 roku dotyczących cukrzycy i stanu przedcukrzycowego współistniejących z chorobami sercowo-naczyniowymi oraz w przewlekłych zespołach...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy