Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

1 czerwca 2021

NR 26 (Maj 2021)

Tikagrelor – nowe wytyczne i badania kliniczne

0 122

Tikagrelor ma podstawowe znaczenie w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Na przestrzeni ostatnich lat opublikowano kilka badań randomizowanych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo tikagreloru w różnych scenariuszach klinicznych i strategiach terapeutycznych. W artykule przedstawiono nowe, istotne wyniki badań z tego zakresu. Niektóre z nich uwzględniono już w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego.

Po badaniu PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) tikagrelor stał się jednym z podstawowych składników podwójnej terapii przeciwpłytkowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych (OZW). Lek uzyskał wysokie rekomendacje w kolejnych wytycznych Europejskiego i Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, w tym dotyczących rewaskularyzacji wieńcowej i przewlekłych zespołów wieńcowych [1–2]. W artykule skupiono się przede wszystkim na opublikowanych, a także zaprezentowanych w ostatnich kilkunastu miesiącach zaleceniach i wynikach badań.

POLECAMY

Tikagrelor – co nowego w wytycznych?

W badaniu ISAR-REACT 5 (The Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment) chorych z OZW randomizowano do grupy, której podano tikagrelor w dawce nasycającej przed wykonaniem koronarografii, oraz do grupy, której podano prasugrel – bezpośrednio po randomizacji u chorych z zawałem serca z uniesieniem ST (STEMI) lub po wykonaniu koronarografii u chorych z OZW bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS) [3]. Warto podkreślić, że w tym badaniu porównano nie tylko dwa leki przeciwpłytkowe, ale także różne strategie postępowania, przede wszystkim dotyczące pacjentów z NSTE-ACS. W grupie prasugrelu zaobserwowano mniejsze ryzyko złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny, zawał serca i udar mózgu (krwotoczny i niedokrwienny). Najistotniejsza redukcja ryzyka dotyczyła ponownego zawału serca. Wśród chorych wypisywanych ze szpitala z zaleceniem przyjmowania określonego leku w trakcie rocznej obserwacji istotnie częściej wstrzymywano leczenie tikagrelorem niż prasugrelem. Ten fakt można tłumaczyć bardziej uciążliwymi dla chorych działaniami niepożądanymi tikagreloru – przede wszystkim dusznością i bradykardią. 
Wyniki badania ISAR-REACT 5 uwzględniono w wytycznych dotyczących NSTE-ACS w 2020 roku [4]. Według najnowszych rekomendacji nie zaleca się rutynowego podawania inhibitora receptora P2Y12 u chorych z NSTE-ACS, jeśli zaplanowano wczesną (<24 godzin) koronarografię, natomiast w opinii ekspertów można rozważyć podanie leku u chorych niskiego ryzyka krwawienia, u których nie planuje się wczesnej strategii inwazyjnej. U chorych zakwalifikowanych do przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) należy rozważyć podanie prasugrelu jako leku preferowanego. Stosowanie silnego inhibitora P2Y12 przed koronarografią w grupie chorych z NSTE-ACS jest przedmiotem dyskusji i aktualnie nie jest zalecane, ponieważ u części z tych pacjentów głównym i determinującym rokowanie rozpoznaniem, może okazać się krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego, zatorowość płucna lub rozwarstwienie aorty [5]. Należy też brać pod uwagę możliwość kwalifikacji do pilnego leczenia kardiochirurgicznego [5].
Warto jednak zwrócić uwagę, że prawidłowo przeprowadzona ocena ryzyka krwawienia oraz nieinwazyjna diagnostyka różnicowa w dużym stopniu może zmniejszać ryzyko związane z wczesnym podaniem silnego inhibitora P2Y12. W badaniu ISAR-REACT 5 strategia wczesnego podania tikagreloru nie wiązała się z większym ryzykiem poważnych krwawień w obserwacji rocznej niż strategia odroczonego podania prasugrelu [3].
W wytycznych dotyczących przewlekłych zespołów wieńcowych wzmocniono rekomendację dla tikagreloru w prewencji wtórnej zdarzeń niedokrwiennych [2]. Aktualnie, należy rozważyć dodanie do kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid – ASA) tikagreloru w dawce 2 × 60 mg dziennie u chorych po roku od zawału serca będących w grupie wysokiego ryzyka – z wielonaczyniową chorobą wieńcową i co najmniej jednym z następujących: cukrzyca w trakcie leczenia farmakologicznego, > 1 zawał serca w wywiadzie, miażdżyca tętnic obwodowych, przewlekła choroba nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate – eGFR) 15–60 ml/min/1,73 m2. Taki sposób leczenia można rozważyć również u chorych obciążonych ryzykiem umiarkowanym – z obecnością tylko jednego z wymienionych wcześniej czynników lub z niewydolnością serca [2]. W tym miejscu warto przyjrzeć się bliżej badaniu PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis In Myocardial Infarction), ponieważ powyższe rekomendacje opierają się w dużej mierze na jego wynikach [6]. Badanie obejmowało chorych po przebytym zawale serca (1–3 lata przed randomizacją) z dodatkowymi, niekorzystnymi rokowniczo czynnikami, którzy otrzymywali ASA w małej dawce (75–150 mg na dobę, głównie 75–100 mg) i zostali zrandomizowani do trzech grup: tikagrelor 2 × 90 mg, 2 × 60 mg na dobę lub placebo. Analizowano skuteczność i bezpieczeństwo trzech strategii w obserwacji trzyletniej. Obserwowano mniejsze ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca, udaru mózgu w przypadku obu dawek tikagreloru. Ryzyko względne i 95% przedział ufności (HR – hazard ratio; CI – confidence interval) dla dawki większej wyniosły: HR 0,85; CI (0,75–0,96) i HR 0,84; CI (0,74–0,95) dla dawki mniejszej. Korzystne efekty skojarzonego leczenia w postaci redukcji ryzyka zawału serca obserwowano w grupie chorych otrzymujących obie dawki, natomiast redukcja ryzyka udaru mózgu dotyczyła dawki 2 × 60 mg. Nie obserwowano redukcji ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny oraz z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast ryzyko zgonu z powodu choroby wieńcowej było istotnie niższe dla dawki 2 × 90 mg. Ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego było niższe dla tikagreloru niezależnie od tego, czy wykonano PCI z implantacją stentu, czy też bez [7]. Być może korzyść z przedłużonego leczenia skojarzonego była relatywnie większa u chorych, którym nie implantowano stentu, ponieważ w tej grupie rokowanie było istotnie gorsze [7]. W porównaniu do placebo w grupie tikagreloru obserwowano istotną redukcję ryzyka zawału serca z uniesieniem odcinka ST i zawału typu pierwszego, który stanowił 76% wszystkich zawałów serca po randomizacji [8]. Stosowanie tikagreloru powodowało istotne zmniejszenie ryzyka nagłego zgonu sercowego [8]. Korzyść z DAPT prowadzonej tikagrelorem z ASA odnieśli pacjenci, którym ostatnią dawkę inhibitora P2Y12 podano do 30 dni przed randomizacją [9]. Kontynuacja DAPT lub krótka przerwa w DAPT (rozpoczęcie/ponowne włączenie tikagreloru do 30 dni) była korzystna niezależnie od czasu, jaki upłynął od zawału serca (< 2 lata i ≥ 2 lata). Korzyści nie odnieśli natomiast chorzy, u których przerwa od ostatniej dawki inhibitora P2Y12 była dłuższa niż rok.
W porównaniu do placebo obie dawki tikagreloru wiązały się z ponad dwukrotnie większym ryzykiem krwawień, w tym poważnych i wymagających transfuzji. Istotne jest, że tikagrelor nie zwiększał ryzyka krwawienia zakończonego zgonem i krwawienia wewnątrzczaszkowego niezakończonego zgonem. Autorzy badania oszacowali, że na 10 000 chorych leczonych tikagrelorem w ciągu roku wystąpi 41 poważnych krwawień wśród leczonych dawką 2 × 90 mg oraz 31 krwawień wśród leczonych mniejszą dawką. Duszność pojawiająca się w trakcie leczenia tikagrelorem ustępowała w ponad połowie przypadków, jednakże była powodem przerwania terapii u 6,5% chorych w grupie większej dawki, u 4,6% w grupie mniejszej dawki oraz u 0,79% w grupie placebo. Bradyarytmia w przebiegu leczenia nie była istotnym powodem zaprzestania stosowania tikagreloru, jednak należy podkreślić, że pacjenci z zespołem chorego węzła zatokowego, blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia zostali wykluczeni z badania, jeżeli nie byli zabezpieczeni stymulatorem. Pomimo że istotnie częściej przerywano leczenie tikagrelorem z powodu działań niepożądanych, szczególnie krwawień i duszności, chorzy, u których przerwano terapię zostali włączeni do analiz skuteczności i bezpieczeństwa. Ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego porównywano w grupach zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intention to treat). Szczegółowy obraz wpływu tikagreloru na rokowanie przedstawiają analizy poszczególnych subpopulacji badania (tabele 1 i 2). 
Analizując wyniki Bansilal S. i wsp., warto zwrócić uwagę, że pacjenci z chorobą wielonaczyniową (MVD) w porównaniu do chorych z jednonaczyniową chorobą wieńcową odnieśli większą korzyść z tikagreloru w zakresie redukcji ryzyka pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego: HR 0,82; CI (0,72–0,94) w grupie MVD oraz HR 0,87; CI (0,74–1,03) w grupie bez MVD. Podobne obserwacje dotyczyły zawału serca oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i choroby wieńcowej. Korzystne wyniki uzyskano w odniesieniu do redukcji zakrzepicy w stencie, szczególnie dla dawki 2 × 90 mg [10]. Podkreślenia wymaga fakt, że autorzy tej analizy nie badali wpływu zakresu uzyskanej rewaskularyzacji na rokowanie. Nie stwierdzono, aby obecność wielonaczyniowej choroby wieńcowej (MVD) była najistotniejszym czynnikiem determinującym korzyści z leczenia tikagrelorem, jednakże w świetle aktualnych wytycznych to MVD w pierwszej kolejności determinuje wyższe ryzyko zdarzeń niedokrwiennych [2]. 
Korzyść z leczenia tikagrelorem w postaci redukcji ryzyka złożonego punktu końcowego odnieśli pacjenci niezależnie od obecności miażdżycy tętnic obwodowych (PAD): HR 0,75; CI (0,55–1,01) u chorych z PAD oraz HR 0,86; CI (0,77–0,96) u wolnych od PAD [11]. W populacji pacjentów z PAD grupa leczona dawką 2 × 60 mg w porównaniu do placebo powodowała redukcję ryzyka pierwszorzędowego punktu końcowego, w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, co przełożyło się na istotną redukcję śmiertelności całkowitej. Stosowanie tikagreloru w dawce 2 × 90 mg wiązało się również z mniejszym ryzykiem rewaskularyzacji obwodowej [11]. Autorzy analizy zwrócili uwagę, że w populacji chorych z miażdżycą tętnic obwodowych tikagrelor, niezależnie od dawki, nie powodował istotnie większego ryzyka poważnych krwawień [11].
Interesujące obserwacje przedstawiono w kontekście współistniejącej cukrzycy [12]. W grupie otrzymującej placebo chorzy z cukrzycą mieli większe ryzyko złożonego punktu końcowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca i udaru mózgu w porównaniu do chorych bez cukrzycy. W grupie leczonej tikagrelorem istotną redukcję pierwszorzędowego punktu końcowego uzyskano zarówno u pacjentów z cukrzycą: HR 0,84; CI (0,72–0,99), jak i bez cukrzycy: HR 0,84 CI (0,74–0,96). Wśród chorych z cukrzycą obserwowano istotną redukcję śmiertelności sercowo-naczyniowej oraz z powodu choroby wieńcowej, z zaznaczoną przewagą dawki 2 × 60 mg. Ciekawe wyniki uzyskano w podgrupach cukrzycy typu 2 wymagającej farmakoterapii. Otóż wszyscy chorzy leczeni środkami hipoglikemizującymi odnieśli korzyść z tikagreloru w postaci redukcji punktów końcowych podobną jak cała grupa pacjentów z cukrzycą. Natomiast analiza podgrupy leczonej insuliną wykazała, że leczenie tikagrelorem nie miało istotnego statystycznie wpływu na rokowanie. 
Magnani i wsp. analizowali wyniki PEGASUS TIMI 54 w zależności od szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) [13]. Korzyści ze stosowania tikagreloru uzyskano niezależnie od funkcji nerek – ryzyko założonego punktu końcowego u chorych z eGFR < 60 mL/min/1,73 m2: HR 0,81; CI (0,68–0,96), a u chorych z eGFR >60 mL/min/1,73 m2: HR 0,88; CI (0,77–1,0). Autorzy podkreślili, że z uwagi na wysokie ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego u pacjentów z eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, chorzy ci odnieśli szczególną korzyść ze stosowania tikagreloru, a po wykluczeniu chorych, u których przerwano leczenie tikagrelorem w trakcie trwania badania, korzyści były jeszcze bardziej widoczne. Ryzyko poważnego krwawienia było istotnie zwiększone u pacjentów stosujących tikagrelor, jednak krwawienia wewnątrzczaszkowe i zakończone zgonem raportowano podobnie jak w przypadku placebo. Należy podkreślić, że z badania wykluczeni byli pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.

Tabela 1. Ryzyko względne określonych punktów końcowych w zależności od dawki tikagreloru (na podstawie badania PEGASUS–TIMI 54 i analiz subpopulacji)

Populacja/Punt końcowy PEGASUS TIMI 54 – cała populacja badana PEGASUS TIMI 54 – cukrzyca PEGASUS TIMI 54 – miażdżyca tętnic obwodowych PEGASUS TIMI 54 – przewlekła choroba nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) PEGASUS TIMI 54 – wielonaczyniowa choroba wieńcowa
Tikagrelor 
2 × 90 mg 
vs placebo
Tikagrelor 
2 × 60 mg 
vs placebo
Tikagrelor 
2 × 90 mg 
vs placebo
Tikagrelor 
2 × 60 mg 
vs placebo
Tikagrelor 
2 × 90 mg 
vs placebo
Tikagrelor 
2 × 60 mg 
vs placebo
Tikagrelor 
2 × 90 mg 
vs placebo
Tikagrelor 
2 × 60 mg 
vs placebo
Tikagrelor 
2 × 90 mg 
vs placebo
Tikagrelor 
2 × 60 mg 
vs placebo
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar HR 0,85;
CI (0,75–0,96)*
HR 0,84; 
CI (0,74–0,95)*
HR 0,85; 
CI (0,71–1,03)
HR 0,83; 
CI (0,69–1,0)*
HR 0,81; 
CI (0,57–1,15)
HR 0,69; 
CI (0,47–0,99)*
HR 0,81; 
CI (0,66–0,99)
HR 0,81; 
CI (0,66–0,99)
HR 0,84; 
CI (0,72–0,98)*
Tikagrelor 
2 × 60 mg 
vs placebo
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych HR 0,87; 
CI (0,71–1,06)
HR 0,83; 
CI 0,68–1,01)
HR 0,82; 
CI (0,62–1,1)
HR 0,74; 
CI (0,55–0,99)*
HR 0,83; 
CI (0,5–1,38)
HR 0,47; 
CI (0,25–0,86)*
HR 0,92; CI (0,67–1,25) HR 1; 
CI (0,74–1,37)
HR 0,89; 
(CI 0,68–1,16)
HR 0,76; 
CI (0,58–1,01)
Zawał serca HR 0,81; 
CI (0,69–0,95)*
HR 0,84; 
CI (0,72–0,98)*
HR 0,88; 
(0,68–1,13)
HR 0,9; 
CI (0,7–1,15)
HR 0,76; 
CI (0,45–1,28)
HR 0,87; 
CI (0,53–1,44)
HR 0,71; 
CI (0,54–0,94)*
HR 0,75; 
CI (0,57–1,0)*
HR 0,75; 
CI (0,62–0,92)*
HR 0,82; 
CI (0,68–0,99)*
Udar mózgu HR 0,82; 
CI (0,63–1,07)
HR 0,75; 
CI (0,57–0,98)*
HR 0,69; 
(0,45–1,06)
HR 0,69; 
CI (0,46–1,06)
HR 0,63; 
CI (0,29–1,38)
HR 0,49; 
CI (0,21–1,14)
HR 0,69; 
CI (0,44–1,07)
HR 0,71; 
CI (0,45–1,11)
HR 0,9; 
CI (0,63–1,29)
HR 0,7; 
CI (0,47–1,02)
Zgon z powodu choroby wieńcowej HR 0,73; 
CI (0,56–0,95)*
HR 0,8; 
(0,62–1,04)
HR 0,68; 
(0,47–0,9)*
HR 0,64; 
CI (0,43–0,94)*
HR 0,64; 
CI (0,45–0,9)*
HR 0,64; 
CI (0,45–0,89)*
Zgon z dowolnej przyczyny HR 1; 
CI (0,86–1,16)
HR 0,89; 
CI (0,76–1,04)
HR 0,88; 
CI (0,58–1,32)
HR 0,52; 
CI (0,32–0,84)*

PEGASUS TIMI = Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis In Myocardial Infarction; eGFR = estimated glomerular filtration rate (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej);  HR = hazard ratio (ryzyko względne); CI = 95% confidence interval (przedział ufności); *różnica istotna na korzyść tikagreloru

Nowe badania dotyczące tikagreloru

TICO (Ticagrelor Monotherapy After 3 Months in the Patients Treated With New Generation Sirolimus Stent for Acute Coronary Syndrome) [14], TWILIGHT (Ticagrelor with Aspirin or Alone in High-Risk Patients after Coronary Intervention) [15], TWILIGHT Complex [16], TWILIGHT Diabetes [17], THEMIS (The Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in diabEtes Mellitus patients Intervention Study) [18] oraz THEMIS-PCI [19]
W badaniu PLATO u chorych z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) roczna terapia ASA z tikagrelorem w porównaniu do ASA z klopidogrelem zwiększała ryzyko krwawienia niezwiązanego z pomostowaniem aortalno-wieńcowym, w tym także ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego zakończonego zgonem [20]. W badaniu TICO zbadano bezpieczeństwo i skuteczność monoterapii tikagrelorem po 3 miesiącach terapii skojarzonej (ASA i tikagrelor 2 × 90 mg) u chorych z OZW. Wyniki badania zostały zaprezentowane podczas 20. Kongresu American College of Cardiology [14]. W ciągu 12 miesięcy w grupie pacjentów randomizowanych do odstawienia ASA obserwowano mniejsze ryzyko punktu końcowego złożonego z poważnego krwawienia w skali TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction), zgonu z dowolnej przyczyny, zawału serca, zakrzepicy w stencie, udaru mózgu, rewaskularyzacji w obrębie naczynia odpowiedzialnego za OZW. Wynikało to głównie z mniejszego ryzyka poważnego krwawienia po trzech miesiącach od OZW w grupie monoterapii (1,7% vs 3%; HR 0,56; 95% CI 0,34–0,91). Zależność ta nie dotyczyła subpopulacji z wielonaczyniową chorobą wieńcową, w której korzystniejsze było standardowe leczenie skojarzone. 
W badaniu TWILIGHT zbadano wpływ stosowania tikagreloru w dawce 2 × 90 mg przede wszystkim na ryzyko krwawienia, w zależności od skojarzenia z ASA w populacji wysokiego ryzyka, po skutecznej PCI, w tym u chorych z OZW bez uniesienia odcinka ST [15]. Wysokie ryzyko zdefiniowano w oparciu o parametry kliniczne i angiograficzne predysponujące do powikłań niedokrwiennych i krwotocznych. W ciągu pierwszych trzech miesięcy od interwencji wieńcowej chorzy byli leczeni tikagrelorem i ASA. Następnie, jeżeli nie wystąpiły u nich poważne krwawienia lub zdarzenia niedokrwienne, zostali randomizowani do dwóch grup – tikagrelor z ASA oraz z placebo (bez ASA). Badanie trwało 15 miesięcy po interwencji (12 miesięcy po randomizacji). Pierwszorzędowym punktem końcowym było poważne krwawienie zdefiniowane w oparciu o kryteria BARC (Bleeding Academic Research Consortium). Na zakończenie badania tikagrelor stosowało 87,1% chorych z grupy placebo oraz 85,9% z grupy ASA. Poważne krwawienia wystąpiły znacznie częściej w grupie leczonej dwoma lekami (4,0% vs 7,1%; HR, 0,56; 95% CI, 0,45–0,68). Nie obserwowano różnic w odniesieniu do zdarzeń niedokrwiennych. Autorzy stwierdzili, że po trzech miesiącach podwójnej terapii z wykorzystaniem tikagreloru i ASA odstawienie ASA i monoterapia tikagrelorem jest bezpieczna i korzystniejsza z punktu widzenia ryzyka krwawienia niż kontynuacja leczenia skojarzonego. Skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii tikagrelorem potwierdzono również w grupie chorych poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej o charakterze złożonym (interwencja w obrębie >2 naczyń lub >2 zmian miażdżycowych, łączna długość stentów >6 cm, rotablacja, interwencja w obrębie bifurkacji z implantacją >1 stentu, lub w obrębie pnia lewej tętnicy wieńcowej, lub pomostu, lub przewlekłej okluzji) [17]. Podobne, korzystne dla monoterapii wyniki potwierdzono w grupie chorych z cukrzycą [18]. 
W badaniu THEMIS chorych ze stabilną chorobą wieńcową i cukrzycą typu 2, którzy mieli co najmniej 50 lat i stosowali ASA w małej dawce, randomizowano do grupy leczonej tikagrelorem w dawce 2 × 90 mg oraz grupy, której podawano placebo. Wykluczono chorych po przebytym zawale serca lub udarze mózgu. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar mózgu. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa zdefiniowano podobnie jak w badaniu PEGASUS-TIMI 54 jako poważne krwawienie w skali TIMI. Oceniono również ryzyko złożonego punktu końcowego, określonego jako „nieodwracalne szkody” (irreversible harm) w postaci zgonu z dowolnej przyczyny, zawału serca, udaru mózgu, krwawienia zakończonego zgonem lub wewnątrzczaszkowego. Mediana okresu obserwacji po randomizacji wyniosła 39,9 miesięcy. Co istotne, po wynikach badania PEGASUS-TIMI 54 zamieniono dawkę tikagreloru na 2 × 60 mg. Mediana czasu ekspozycji na dawkę większą wyniosła 7,7 miesięcy, 32,1 miesięcy na dawkę mniejszą. Częściej przerywano terapię tikagrelorem niż stosowanie placebo (34,5% vs 25,4%), głównie z powodu krwawień i duszności. W grupie tikagreloru ryzyko zdarzeń niedokrwiennych było mniejsze (7,7% vs 8,5%; HR 0,90; 95% CI, 0,81–0,99), natomiast ryzyko poważnych krwawień było większe (2,2% vs 1,0%; 
HR, 2,32; 95% CI, 1,82–2,94). Dotyczyło to również krwawień wewnątrzczaszkowych, ale nie krwawień zakończonych zgonem. Ryzyko „nieodwracalnej szkody” było podobne w obu grupach (10,1% vs 10,8%; HR, 0,93; 95% CI, 0,86–1,02), wobec czego autorzy badania wskazali, że nie udowodniono wyraźnej przewagi korzyści nad ryzykiem dla terapii tikagrelorem w całej populacji badanej. Natomiast subanaliza tego badania (THEMIS-PCI) objęła chorych leczonych w przeszłości za pomocą PCI. W grupie tikagreloru ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego powikłań niedokrwiennych było niższe (7,3% vs 8,6%; HR 0,85; 95% CI 0,74–0,97). Nie obserwowano korzystnego efektu w grupie pacjentów bez wywiadu wcześniejszej interwencji wieńcowej. Ryzyko poważnych krwawień było większe w grupie tikagre-
loru. Nie dotyczyło to krwawień wewnątrzczaszkowych i krwawień zakończonych zgonem. Ryzyko „nieodwracalnej szkody” było istotnie mniejsze w grupie tikagreloru (9,3% vs 11%; p = 0,005), wobec czego wykazano przewagę leczenia skojarzonego.

Tabela 2. Liczba pacjentów, których trzeba poddać leczeniu tikagrelorem, aby zapobiec jednemu niekorzystnemu złożonemu punktowi końcowemu w ciągu 3 lat (NNT) oraz liczba pacjentów leczonych tikagrelorem, u których w ciągu 3 lat wystąpi jedno poważne powikłanie krwotoczne (NNH). Jeżeli nie wyodrębniono, to przedstawione wyniki dotyczą dwóch dawek tikagreloru łącznie (na podstawie badania PEGASUS-TIMI 54 i analiz subpopulacji)

  PEGASUS 
TIMI 54 – 
cała populacja badana
PEGASUS TIMI 54 – obecność cukrzycy PEGASUS TIMI 54 – 
obecność miażdżycy tętnic 
obwodowych (PAD)
PEGASUS TIMI 54 – 
obecność przewlekłej 
choroby nerek 
(PChN; eGFR < 60 ml/min/1,73 m2)
PEGASUS TIMI 54 – 
obecność wielonaczyniowej 
choroby wieńcowej 
(MVD) vs bez MVD
Cukrzyca ogółem Cukrzyca wymagająca farmakoterapii Cukrzyca wymagająca insulinoterapii

Bez cukrzycy

PAD Bez PAD PChN Bez PChN MVD Bez MVD
NNT – złożony punkt końcowy: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar mózgu

Dla dawki 
2 × 90 mg NNT = 84

Dla dawki 
2 × 60 mg NNT = 79

67 53 77 91

25 (obie dawki)

Dla dawki 
2 × 60 mg 
NNT = 20

100 37 159 70 103
NNT – złożony punkt końcowy: zgon z powodu choroby wieńcowej, zawał serca, zakrzepica w stencie 60 588
NNH – poważne krwawienia w skali TIMI

Dla dawki 
2 × 90 mg NNH = 65

Dla dawki 
2 × 60 mg NNH = 81

63 77

Brak możliwości obliczenia NNH dla dawki 
2 × 60 mg
 – ryzyko krwawienia 
takie samo 
jak dla placebo (1,6% vs 1,6%)

Dla dawki 
2 × 90 mg 
NNH = 500

84 70 69 75

TIMI = Thrombolysis in Myocardial Infraction; NNT = number needed to treat; NNH = number needed to harm

Tikagrelor – dla kogo i w jakiej dawce?

Przede wszystkim należy wyodrębnić pacjentów, dla których aktualnie leczenie tikagrelorem nie jest zalecane, a więc głównie tych ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Na podstawie dokumentu FDA (Food and Drug Administration) przeciwwskazaniami do tikagreloru są przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe, aktywne patologiczne krwawienie oraz nadwrażliwość na lek [21]. W grupie chorych z OZW warto mieć jednak na uwadze również potencjalnie inne przeciwwskazania będące kryteriami wykluczenia w badaniu PLATO (leczenie fibrynolityczne w ciągu 24 godzin przed podaniem tikagreloru, doustne leczenie przeciwkrzepliwe, ryzyko bradykardii u chorych bez stymulatora, leczenie niektórymi inhibitorami/induktorami P450 3A) oraz w badaniu TICO (wiek >80 lat, niedokrwistość, trombocytopenia, ciąża, umiarkowana/
/ciężka dysfunkcja wątroby). Warto zwrócić uwagę, że tikagrelor nie jest przeciwwskazany po przebytym udarze niedokrwiennym i może stanowić pierwszy wybór wśród tej grupy chorych z OZW [22]. Indywidualizacja oceny ryzyka krwawienia u chorych kwalifikowanych do leczenia tikagrelorem wymaga dalszych badań. 
Aktualnie tikagrelor w dawce 2 × 90 mg z ASA powinien być preferowanym wyborem w ciągu pierwszego roku po OZW. Po tym czasie i najlepiej bez przerywania terapii należy rozważyć kontynuację leczenia skojarzonego z redukcją dawki tikagreloru do 2 × 60 mg. Dotyczy to chorych, którzy dobrze tolerowali pierwszy rok terapii podwójnej, przebyli zawał serca oraz mają schorzenia współistniejące zwiększające ryzyko powikłań niedokrwiennych. Obecność bardziej zaawansowanego procesu miażdżycowego wskazuje, że taka terapia pozwala uzyskać przewagę korzyści nad ryzykiem powikłań. Nowe badania oceniające różne strategie leczenia antyagregacyjnego wskazują na poprawę rokowania powodowaną tikagrelorem nie tylko u chorych po zawale serca. 

Piśmiennictwo:

  1. Neumann FJ., Sousa-Uva M., Ahlsson A., i wsp. ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal. 2019; 40: 87‑165.
  2. Knuuti J., Wijns W., Saraste A., i wsp. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal. 2020; 41:407–477.
  3. Schüpke S., Neumann FJ., Menichelli M., i wsp. Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2019; 381: 1524–1534. 
  4. Collet JP, Thiele H, Barbato E, i wsp. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2021; 42: 1289–1367.
  5. Emanuele Barbato, Julinda Mehilli, Dirk Sibbing, i wsp. Questions and answers on antithrombotic therapy and revascularization strategies in non-ST-elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS): a companion document of the 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2021; 42: 1368–1378.
  6. Bonaca MP., Bhatt DL., Cohen M. i wsp. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015; 372:1791–800.

7.    Furtado R., Nicolau J., Magnani G., i wsp. Long-term ticagrelor for secondary prevention in patients with prior myocardial infarction and no history of coronary stenting: insights from PEGASUS-TIMI 54, European Heart Journal. ehz821.
8.    Bonaca MP., Wiviott SD., Morrow DA., i wsp. Reduction in Subtypes and Sizes of Myocardial Infarction With Ticagrelor in PEGASUS-TIMI 54. J Am Heart Assoc. 2018;7:e009260. doi:10.1161/JAHA.118 009 260.
9.    Bonaca M., Bhatt D., Steg PG., i wsp. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time from P2Y12inhibitor withdrawal in patients with prior myocardial infarction: insights from 
PEGASUS-TIMI 54. European Heart Journal. 2016; 7:1133–1142.
10.    Bansilal S., Bonaca M., Cornel J., i wsp. Ticagrelor for Secondary Prevention of Atherothrombotic Events in Patients With Multivessel Coronary Disease, Journal of the American College of Cardiology. 2018; 71: 489–496.
11.    Bonaca M., Bhatt D., Storey R., i wsp. Ticagrelor for Prevention of Ischemic Events After Myocardial Infarction in Patients With Peripheral Artery Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2016; 67:2719–2728.
12.    Bhatt D., Bonaca M., Bansilal S., i wsp. Reduction in Ischemic Events With Ticagrelor in Diabetic Patients With Prior Myocardial Infarction in PEGASUS–TIMI 54. Journal of the American College of Cardiology. 2016; 67: 2732–2740.
13.    Magnani G., Storey R., Steg G., i wsp. Efficacy and safety of ticagrelor for long-term secondary prevention of atherothrombotic events in relation to renal function: insights from the PEGASUS-TIMI 54 trial. European Heart Journal. 2016; 37:400–408.
14.    Kim C., Hong SJ., Shin DH., i wsp. Randomized evaluation of ticagrelor monotherapy after 3-month dual-antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome treated with new-generation sirolimus-eluting stents: TICO trial rationale and design. Am Heart J. 2019; 212:45–52. 
15.    Mehran R., Baber U., Sharma SK., i wsp.. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019; 381:2032–2042.
16.    Dangas G., Baber U., Sharma S., i wsp.. Ticagrelor With Aspirin or Alone After Complex PCI: The TWILIGHT-COMPLEX Analysis. J Am Coll Cardiol. 2020; doi:10.1016/j.jacc.2020.03 011.
17.    Angiolillo DJ., Baber U., Sartori S., i wsp.. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients with Diabetes Mellitus undergoing Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol. 2020; doi:10.1016/j.jacc.2020.03 008.
18.    Steg PG., Bhatt DL., Simon T., i wsp. Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med. 2019; 381:1309–1320.
19.    Bhatt DL., Steg PG., Mehta SR., i wsp. Ticagrelor in patients with diabetes and stable coronary artery disease with a history of previous percutaneous coronary intervention (THEMIS-PCI): a phase 3, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2019; 394:1169–1180. 
20.    Wallentin L., Becker RC., Budaj A., i wsp.. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361:1045–1057. 
21.    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/022433s020lbl.pdf
22.    Jneid H. Ticagrelor or Prasugrel in Acute Coronary Syndromes – The Winner Takes It All? N Engl J Med. 2019; 381: 1582–1585.

Przypisy