Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

26 sierpnia 2019

NR 19 (Sierpień 2019)

Tikagrelor i jego pozycja w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego
Ticagrelor and its position in the guidelines of the European Society of Cardiology

0 46

Podwójna terapia przeciwpłytkowa jest kluczowym elementem farmakoterapii pacjentów, którzy przebyli ostry zespół wieńcowy oraz pacjentów ze stabilną dławicą piersiową leczonych przezskórną interwencją wieńcową (percutaneous coronary intervention – PCI). Oprócz kwasu acetylosalicylowego, pozostającego nadal podstawą tego podwójnego leczenia, do dyspozycji są aktualnie trzy inne leki przeciwpłytkowe. Artykuł dotyczy przede wszystkim tikagreloru jako przedstawiciela nowej generacji doustnych leków antyagregacyjnych, który jako jedyny z nich nie jest prolekiem. W niniejszej pracy skoncentrowano się głównej mierze na znaczeniu tikagreloru i jego pozycji w aktualnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC), jego zastosowaniu w różnych scenariuszach klinicznych oraz różnych interwałach czasowych. Dodatkowo przedstawiono szereg aspektów praktycznych uwzględniających m.in. konwersję z jednego leku przeciwpłytkowego na inny. Publikowane dane wskazują na bezpieczeństwo i skuteczność tikagreloru, szczególnie u pacjentów z zawałem serca. W tej grupie istotne jest również wyłonienie chorych najwyższego ryzyka – starszych, z cukrzycą, niewydolnością nerek, wśród których poprawa rokowania dzięki zastosowaniu tikagreloru – również jako składnika przedłużonej podwójnej terapii antyagregacyjnej – jest znacząca.

 

 

Dual antiplatelet therapy is a crucial element in the pharmacotherapy of patients with acute coronary syndrome or stable angina treated with percutaneous coronary intervention. Apart from acetylsalicylic acid, which is the keystone of the dual antiplatelet therapy, there are currently three other antiplatelet drugs. The article primarily concerns ticagrelor as a representative of a new generation of oral antiplatelet drugs, which is the only one that is not a prodrug. This paper focuses mainly on the importance of ticagrelor and its position in the current guidelines of the European Society of Cardiology, its use in various clinical scenarios and various time intervals. In addition, a number of practical aspects have been presented, including conversion from one antiplatelet drug to another. Published data indicate the safety and efficacy of ticagrelor, especially in patients with myocardial infarction. In this group, it is also important to select the highest risk patients - older, with diabetes, chronic kidney disease, among whom the improvement of prognosis due to the use of ticagrelor also as a component of prolonged dual antiplatelet therapy is significant. 

Kwas acetylosalicylowy jest nadal podstawowym lekiem antyagregacyjnym stosowanym w chorobie wieńcowej. Jest zalecany w monoterapii u chorych leczonych zachowawczo lub kardiochirurgicznie w stabilnej postaci dławicy piersiowej oraz jako składnik podwójnej terapii przeciwpłytkowej (dual antiplatelet therapy – DAPT) w ostrych zespołach wieńcowych (OZW), niezależnie od sposobu leczenia [1, 2]. Po PCI w stabilnej dławicy klopidogrel jest stosowany jako drugi składnik DAPT, jednak jego rola u chorych z OZW na przestrzeni ostatnich lat uległa zmniejszeniu. W wytycznych ESC opublikowanych w 2010 r. pojawiły się nowe inhibitory receptora P2Y12, które w kolejnych latach stały się preferowane w stosunku do klopidogrelu [1–4]. Artykuł dotyczy przede wszystkim tikagreloru jako przedstawiciela nowej generacji leków antyagregacyjnych. Warto zwrócić uwagę na korzyści z jego stosowania w różnych grupach chorych i ramach czasowych.


Tikagrelor w wytycznych ESC – stabilna choroba wieńcowa u chorych nieleczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi


Leczenie tikagrelorem można rozważyć u chorych wysokiego ryzyka powikłań zakrzepowych – poddawanych złożonym zabiegom przezskórnej rewaskularyzacji, np. w obrębie przewlekłych okluzji, pnia lewej tętnicy wieńcowej, bifurkacji, u pacjentów z zaawansowaną chorobą wieńcową określoną na podstawie skali SYNTAX, pacjentów z wywiadem zakrzepicy w stencie podczas leczenia klopidogrelem (klasa zaleceń IIb, poziom wiarygodności danych C) [1]. Nie określono jednak, jak długo powinna trwać optymalnie DAPT w oparciu o tikagrelor w wymienionych powyżej sytuacjach klinicznych. Wydaje się, że czas trwania leczenia tikagrelorem może być taki, jak w przypadku klopidogrelu, jednak bezpieczeństwo takiego postępowania nie jest znane. U chorych wysokiego ryzyka krwawienia (według skali PRECISE-DAPT co najmniej 25 punktów) należy rozważyć czas trwania DAPT do 3 miesięcy (klasa zaleceń IIa, poziom wiarygodności A), jednak nie krócej niż przez miesiąc (klasa zaleceń IIb, poziom wiarygodności C). W przypadku niewysokiego ryzyka krwawienia należy prowadzić leczenie przez 6 miesięcy (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności A), z możliwością wydłużenia do 30 miesięcy u chorych niewysokiego ryzyka krwawienia, którzy mają wysokie ryzyko zdarzeń aterotrombogennych, pod warunkiem niewystępowania powikłań krwotocznych w czasie trwającego wcześniej DAPT (klasa zaleceń IIb, poziom wiarygodności A) [1].


Tikagrelor w wytycznych ESC – OZW u chorych nieleczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi


Podwójna terapia antyagregacyjna jest kluczowa w OZW niezależnie od strategii leczenia, a czas jej trwania jest determinowany przez ryzyko krwawienia określone przy wypisie ze szpitala za pomocą skali PRECISE-DAPT [1, 2]. U chorych niewysokiego ryzyka (PRECISE-DAPT < 25) zaleca się, aby terapię podwójną kontynuować przez 12 miesięcy po PCI z implantacją stentu wieńcowego (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności A), po pomostowaniu aortalno-wieńcowym (coronary artery bypass grafting – CABG) (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności C) oraz u pacjentów leczonych zachowawczo (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności A) [1, 2]. W przypadku wysokiego ryzyka krwawienia należy rozważyć DAPT przez 6 miesięcy u chorych leczonych za pomocą PCI (klasa zaleceń IIa, poziom wiarygodności B) i CABG (klasa zaleceń IIa, poziom wiarygodności C) oraz do 3 miesięcy, ale nie krócej niż przez miesiąc, u chorych leczonych zachowawczo (klasa zaleceń IIa, poziom wiarygodności C) [1, 2]. 

Zasadniczo w OZW bez uniesienia odcinka ST (non-ST-segment elevation acute coronary syndromes – NSTE-ACS) zaleca się podanie inhibitora P2Y12 u pacjentów ze znaną anatomią naczyń wieńcowych i zakwalifikowanych do PCI (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności A). Należy jednak rozważyć podanie tikagreloru jeszcze przed wykonaniem koronarografii (klasa zaleceń IIa, poziom wiarygodności B).
Prasugrel zaleca się u chorych zakwalifikowanych do PCI, którzy nie otrzymali wcześniej inhibitora P2Y12 (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności B). Stanowi to pewne ograniczenie, ponieważ wielu chorych z NSTE-ACS otrzymuje klopidogrel jako drugi lek antyagregacyjny jeszcze przed wykonaniem koronarografii – w takiej sytuacji postępowanie zgodne z wytycznymi polega na jak najszybszym podaniu dawki nasycającej tikagreloru (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności B) [2]. Dotyczy to również chorych z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (ST-elevation myocardial infarction – STEMI) (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności B) [2]. 

W dobie coraz większej dostępności silniejszych inhibitorów receptora P2Y12 rola klopidogrelu ograniczyła się do sytuacji, w których nowe leki są przeciwwskazane. W wytycznych z zakresu rewaskularyzacji z 2014 r. w NSTE-ACS zalecane było wczesne podanie tikagreloru u chorych pośredniego i wysokiego ryzyka powikłań niedokrwiennych, niezależnie od początkowej strategii leczenia (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności B) [4–10]. Chorym ze STEMI zalecano podanie inhibitora receptora P2Y12 podczas pierwszego kontaktu medycznego [4, 11, 12]. 

Ograniczeniem i obawą, która wiąże się z podaniem inhibitora receptora P2Y12 przed koronarografią i wyborem strategii leczenia szczególnie w NSTE-ACS, jest przede wszystkim możliwość kwalifikacji do operacji kardiochirurgicznej. Rewaskularyzacja chirurgiczna (CABG) dotyczy ok. 5–6% chorych przyjmowanych do szpitala z rozpoznaniem NSTE-ACS [13]. W takim scenariuszu klinicznym lekiem bezpieczniejszym od klopidogrelu jest tikagrelor, ponieważ wiąże się z mniejszym ryzykiem poważnych krwawień związanych z CABG [14]. W przeciwieństwie do klopidogrelu zaprzestanie stosowania tikagreloru 3 dni przed, w porównaniu do 5 dni przed operacją, nie zwiększa ryzyka powikłań krwotocznych [14]. Stosowanie tikagreloru łącznie z lub bez kwasu acetylosalicylowego do dnia CABG, jak również zaprzestanie dzień przed zabiegiem zwiększa ryzyko poważnego krwawienia [15]. W tym miejscu trzeba podkreślić, że w grupie chorych z NSTE-ACS stosunek korzyści do ryzyka w związku z podaniem tikagreloru przed diagnostyką inwazyjną, w porównaniu do strategii polegającej na podaniu leku w momencie kwalifikacji do PCI, nie jest znany [1].

Jak najszybszy powrót do DAPT po CABG jest szczególnie istotny u chorych po implantacji stentu wieńcowego (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności C). Optymalny czas do ponownego włączenia inhibitora receptora P2Y12 u chorych bez wcześniejszego zabiegu PCI nie został określony. Należy również brać pod uwagę fakt zwiększonego ryzyka migotania przedsionków i konieczności stosowania antykoagulacji w ciągu kilku dni po operacji [1].

Jak wspomniano wcześniej, u chorych z OZW leczonych zachowawczo, z niewysokim ryzykiem krwawienia w skali PRECISE-DAPT, tikagrelor jest preferowany nad klopidogrelem jako element DAPT. Nie zaleca się prasugrelu w tej grupie pacjentów (klasa zaleceń III, poziom wiarygodności danych B) [1].


Tikagrelor w przedłużonej DAPT po OZW


Czas trwania podwójnej terapii przeciwpłytkowej po implantacji stentu wieńcowego jest przedmiotem debaty od wielu już lat. Coraz częściej podkreśla się ocenę ryzyka krwawienia jako główny czynnik determinujący czas trwania DAPT. Wyniki badania DAPT były dowodem na skuteczność przedłużonej do 30 miesięcy terapii podwójnej w redukcji ryzyka zakrzepicy w stencie i zawału serca przy nieistotnie większym ryzyku krwawień poważnych lub zakończonych zgonem, kosztem większego ryzyka zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe [5]. Zależność w odniesieniu do śmiertelności z przyczyn niekardiologicznych straciła istotność statystyczną po wykluczeniu z analizy chorych z wywiadem choroby nowotworowej [5]. W cytowanym badaniu populacja składała się w głównej mierze z chorych ze stabilną postacią dławicy piersiowej, a podstawowym drugim lekiem antyagregacyjnym był klopidogrel. Analizy poszczególnych grup chorych wskazują na istotną korzyść z przedłużonej DAPT po złożonych zabiegach PCI – na wielu naczyniach, z implantacją kilku stentów, po stentowaniu bifurkacji (z użyciem co najmniej dwóch stentów), po PCI w obrębie przewlekłych okluzji; po OZW, udarze mózgu; oraz nieistotną korzyść lub jej brak w podgrupach chorych z miażdżycą obwodową, po PCI w stabilnej dławicy, u chorych z licznymi czynnikami ryzyka aterotrombozy [7–9]. Wyraźną redukcję ryzyka w odniesieniu do tikagreloru obserwowano w zakresie złożonego punktu końcowego w postaci zgonu, zawału serca, udaru mózgu [8, 9]. W badaniu PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction) stosowanie kwasu acetylosalicylowego i tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy dziennie oraz 90 mg dwa razy dziennie w porównaniu do kwasu acetylosalicylowego i placebo wiązało się z wzrostem ryzyka krwawień dużych i małych, jednak bez istotnego wzrostu ryzyka krwawień wewnątrzczaszkowych lub zakończonych zgonem [9, 16]. Korzyści ze stosowania tikagreloru w tym badaniu były znaczne – istotna redukcja ryzyka złożonego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu, zawału serca – zarówno dla dawki 90 mg, jak i 60 mg dwa razy dziennie; redukcja ryzyka zawału serca dla obu dawek oraz redukcja ryzyka udaru dla dawki 60 mg [9, 16]. Kluczowa wydaje się selekcja populacji włączonej do tego badania [16]. Byli to chorzy w wieku ≥ 50 lat, po przebytym zawale serca (1–3 lat wcześniej) oraz z co najmniej jednym z czynników ryzyka zakrzepowego: wiek ≥ 65 lat, cukrzyca w trakcie farmakoterapii, stan po zawale serca, wielonaczyniowa choroba wieńcowa, szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate – eGFR) < 60 ml/min [16]. Dodatkowa analiza populacji badania PEGASUS-TIMI 54 uwzględniająca czas od ostatniej dawki inhibitora P2Y12, jaką otrzymał pacjent do momentu randomizacji (na tej podstawie wyodrębniono 3 podgrupy: do 30 dni, między 30 dni a rokiem i powyżej 1 roku), wykazała, że największą korzyść z wydłużonej podwójnej terapii przeciwpłytkowej, tj. małej dawki kwasu acetylosalicylowego z dawką tikagreloru 2 × 60 mg lub 2 × 90 mg, odnieśli pacjenci, u których ta forma leczenia skojarzonego była prowadzona w sposób ciągły lub z krótką przerwą w DAPT [17]. W odniesieniu do chorych, u których ta przerwa była dłuższa, zwłaszcza powyżej 1 roku, a ich przebieg kliniczny w tym czasie był stabilny, nie wykazano znamiennych statystycznie różnic w redukowaniu złożonego punktu końcowego dla żadnej z dawek tikagreloru w porównaniu do monoterapii kwasem acetylosalicylowym [17]. Wobec publikowanych danych, w aktualnych wytycznych z zakresu rewaskularyzacji pojawiło się odniesienie do przedłużonej DAPT po OZW. Mianowicie u chorych niewysokiego ryzyka krwawienia w skali PRECISE-DAPT, którzy przez 12 miesięcy leczenia nie doświadczyli powikłań krwotocznych, można rozważyć kontynuację DAPT nawet do 36 miesięcy (klasa zaleceń IIb, poziom wiarygodności A). Dodany do kwasu acetylosalicylowego tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie jest lekiem preferowanym u chorych z zawałem serca i pozostałymi, wymienionymi powyżej, czynnikami ryzyka – kryteriami włączenia do badania PEGASUS-TIMI 54 (klasa zaleceń IIb, poziom wiarygodności B) [1]. Taka strategia postępowania z użyciem tikagreloru dotyczy również chorych leczonych zachowawczo (klasa zaleceń IIb, poziom wiarygodności B). Należy zaznaczyć, że autorzy badania PEGASUS-TIMI 54 nie kierowali się skalą PRECISE-DAPT w ocenie ryzyka krwawień i ustalaniu kryteriów wykluczenia z badania. 
 

Tikagrelor u pacjentów leczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi


W aktualnych wytycznych z zakresu rewaskularyzacji oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego nie zaleca się nowych inhibitorów receptora P2Y12 jako składnika potrójnej terapii przeciwkrzepliwej (klasa zaleceń III, poziom wiarygodności C) [1, 2]. W rekomendacjach Europejskiej Asocjacji Rytmu Serca dotyczących stosowania doustnych antykoagulantów niebędących antagonistami witaminy K (non-vitamin K antagonist oral anticoagulant – NOAC) dopuszcza się schemat potrójnej terapii z użyciem NOAC, kwasu acetylosalicylowego i tikagreloru do wypisu ze szpitala, a następnie terapię podwójną z użyciem NOAC i kwasu acetylosalicylowego lub tikagreloru lub klopidogrelu. Nie zaleca się potrójnej terapii z użyciem tikagreloru po wypisie ze szpitala. Jednocześnie w cytowanym dokumencie podkreśla się, że nie jest znane bezpieczeństwo stosowania terapii z użyciem NOAC i silnych inhibitorów receptora P2Y12, z uwagi na małą grupę chorych leczonych w taki sposób w badaniach PIONEER AF-PCI (Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI) i RE-DUAL PCI (Evaluation of Dual Therapy with Dabigatran vs. Triple Therapy with Warfarin in Patients With AF That Undergo a PCI with Stenting) [18]. 


Aspekty praktyczne stosowania tikagreloru


Omówiono wiele wskazań do stosowania tikagreloru. Warto również zwrócić uwagę na przeciwwskazania oraz działania niepożądane. Czynne krwawienie oraz przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe są według wytycznych ESC jedynymi przeciwwskazaniami [1, 2]. Lista przeciwwskazań do stosowania prasugrelu, drugiego z przedstawicieli nowych inhibitorów receptora P2Y12, jest dłuższa, ponieważ oprócz tych wymienionych powyżej dodatkowo obejmuje ona: przebyty udar niedokrwienny lub przemijający napad niedokrwienny mózgu; nie zaleca się leczenia prasugrelem u chorych ≥ 75. roku życia oraz o masie ciała < 60 kg [2]. 

W badaniu PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) działania niepożądane były przyczyną odstawienia tikagreloru u 7,4% leczonych, klopidogrelu u 6% (p < 0,001) [10]. Leczenie tikagrelorem było związane z podobnym do klopidogrelu ryzykiem poważnych krwawień, w tym krwawień zakończonych zgonem, jednakże większym ryzykiem krwawień wewnątrzczaszkowych zakończonych zgonem. Obserwowano również większe ryzyko wystąpienia duszności, pauz komorowych, istotnie większy wzrost kreatyninemii i urykemii. Interpretacja faktu pogorszenia funkcji nerek powinna być ostrożna i nie prowa...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy