Migotanie przedsionków (atrial fibrillation – AF) jest najczęściej występującą arytmią na świecie, a jej częstość występowania rośnie z wiekiem i ściśle wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym głównie udaru niedokrwiennego mózgu, niewydolności serca oraz z wyższą śmiertelnością. Szczególnie zagrożeni wystąpieniem groźnych powikłań w przebiegu migotania przedsionków są pacjenci z cukrzycą.
Cukrzyca per se predysponuje do wystąpienia zaburzeń rytmu serca (w tym migotania i trzepotania przedsionków) oraz niewydolności serca, głównie poprzez niekorzystną przebudowę mięśnia sercowego na skutek zwiększonego stresu oksydacyjnego wtórnego do hiperglikemii. Zarówno stres oksydacyjny, jak i toczące się procesy zapalne przyczyniają się do przebudowy kardiomiocytów przedsionków, zwiększając ryzyko wystąpienia arytmii przedsionkowych.
Patomorfologiczna ocena serc zwierząt doświadczalnych z cukrzycą wykazała bardziej nasilone włóknienie przestrzeni międzykomórkowych, mniejszą ekspresję koneksyny
40 i obniżoną prędkość przewodzenia.
W kolejnych badaniach wykazano wzmożoną aktywność adrenergiczną i heterogeniczne unerwienie współczulne, co bezpośrednio przemawia za tym, że przebudowa neuronów może odgrywać kluczową rolę w zaburzeniach rytmu przedsionków związanych z cukrzycą.
POLECAMY
Rola flozyn w występowaniu arytmii przedsionkowych
Udowodniono, że flozyny, charakteryzujące się wybiórczym i odwracalnym blokowaniem obecnych w cewkach proksymalnych nerek transporterów sodowo-glukozowych typu 2 (sodium-glucose co-transporter type 2 – SGLT-2), przyczyniają się do wystąpienia istotnie niższego odsetka powikłań sercowo-naczyniowych, w tym śmiertelności sercowo-naczyniowej, wystąpienia niewydolności serca oraz migotania przedsionków.
Inhibitory SGLT-2 mają udokumentowane plejotropowe, niezależne od glukozy, działanie kardioprotekcyjne oraz bezpośredni ochronny wpływ na serce poprzez łagodzenie stanów zapalnych, stresu oksydacyjnego, dysfunkcji śródbłonka i dysfunkcji lewej komory, co bezpośrednio przyczynia się do regresji remodelingu przedsionków, a tym samym zmniejsza ryzyko wystąpienia AF.
Głównym mechanizmem ich kardioprotekcyjnego działania jest poprawa metabolizmu komórek serca i warunków obciążenia komór, zahamowanie wymiany Na+/H+ w komórkach mięśnia sercowego, zmiany w produkcji adipokin i cytokin oraz zmniejszenie martwicy komórek serca i zwłóknienia mięśnia sercowego. Wykazano również, że zmniejszają nadaktywność układu współczulnego, który odgrywa ważną rolę w rozwoju AF.
W badaniach na zwierzętach udokumentowano, że flozyny redukują stres oksydacyjny w kardiomiocytach, co przyczynia się do odwrócenia/zahamowania niekorzystnej, strukturalnej i elektrycznej przebudowy mięśnia sercowego.
Z kolei wyniki analizy post-hoc badania DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular events-thrombolysis in myocardial infarction 58) wykazały mniejszą częstość występowania AF w grupie chorych otrzymujących dapagliflozynę w porównaniu do chorych otrzymujących placebo, co potwierdzałoby jej korzystny, protekcyjny wypływ na wystąpienie arytmii przedsionkowych.
Metaanaliza randomizowanych badań z użyciem flozyn w kontekście ich protekcyjnego wpływu na wystąpienia AF
Do metaanalizy włączono badania randomizowane, kontrolowane placebo, porównujące inhibitory SGLT-2 z placebo m.in. w kontekście występowania migotania/trzepotania przedsionków. Metaanaliza obejmowała 33 badania spełniające kryteria włączenia do analizy. Łącznie poddano analizie 37 068 pacjentów przyjmujących flozynę, w tym ponad 15 tys. przyjmowało dapagliflozynę, ponad 10 tys. kanagliflozynę, ponad 6700 empagliflozynę, około 6200 ertugliflozynę i ponad 1200 sotagliflozynę oraz 29 617 otrzymujących placebo. Łącznie metaanalizie poddano 66 685 chorych.
Analizując poszczególne leki w kontekście chorych, u których rozpoznano AF, istotnie mniej przypadków AF stwierdzono jedynie wśród pacjentów przyjmujących dapagliflozynę w porównaniu do placebo (132 vs 182, p=0,003). Mniejszą częstość występowania AF stwierdzono również wśród chorych otrzymujących kanagliflozynę, jednak nie było to istotne statystycznie w porównaniu do placebo (p=0,19). Nie stwierdzono korzyści wśród chorych przyjmujących empagliflozynę, ertugliflozynę i sotagliflozynę w występowaniu AF w porównaniu do placebo.
Wyniki niniejszej analizy pokazują, że stosowanie inhibitorów SGLT-2 przyczynia się do ponad 19% redukcji epizodów AF w porównaniu do placebo. Wykazano ponad 30% redukcję częstości występowania AF, szczególnie wśród osób przyjmujących dapagliflozynę.
Wpływ flozyn na wystąpienie migotania przedsionków de novo
Retrospektywne badanie przeprowadzone przez Ling i wsp. miało na celu porównanie wpływu flozyn i inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4i) na wystąpienie migotania przedsionków de novo. Przeanalizowano 15 606 chorych przyjmujących inhibitory SGLT-2 oraz 12 383 pacjentów leczonych inhibitorami DPP4. Kryterium wykluczenia z metaanaliz było wcześniejsze rozpoznanie AF. Wśród chorych leczonych inhibitorami SGLT-2 55% otrzymywało empagliflozynę, a 45% dapagliflozynę. Z kolei spośród pacjentów otrzymujących DPP4i 51% leczonych było linagliptyną, 24% sitagliptyną, 13% saksagliptyną, 8% wildagliptyną i 5% alogliptyną. Wyjściowa charakterystyka obu grup wykazała gorsze wyrównanie glikemii (wyższe stężenie HbA1c) wśród chorych leczonych inhibitorami SGLT-2. Mediana czasu obserwacji chorych pod kątem wystąpienia AF de novo wynosiła 1,48 [0,81–2,1] roku oraz 1,05 [0,6–1,67] roku wśród pacjentów leczonych odpowiednio inhibitorami SGLT-2 i DPP4.
W grupie chorych otrzymujących inhibitory SGLT-2 stwierdzono 93 przypadki świeżo rozpoznanego AF, natomiast w grupie leczonej DPP4i 146 nowych przypadków AF. Różnica w częstości występowania AF de novo pomiędzy badanymi grupami była istotna statystycznie (p < 0,001). Co więcej, zastosowanie SGLT-2i było skorelowane z większą redukcją wystąpienia AF de novo w podgrupach bez współistniejącej wcześniej niewydolności serca i bez jednoczasowego stosowania inhibitorów układu renina–angiotensyna–aldosteron (p < 0,05). Istotność statystyczna w redukcji częstości AF de novo była niezależna od rodzaju (dapagliflozyna lub empagliflozyna) i dawki stosowanej flozyny (10–25 mg empagliflozyna; 5–10 mg dapagliflozyna).
Stąd też autorzy badania wnioskowali, że stosowanie inhibitorów SGLT-2 wiąże się z istotnie mniejszym ryzykiem wystąpienia AF w porównaniu do DPP4i u chorych z cukrzycą typu 2, niezależnie od współistniejących jednoczasowo innych chorób oraz niezależnie od rodzaju i dawki stosowanej flozyny.
Podsumowanie
Flozyny wykazują korzystny plejotropowy wpływ na układ sercowo-naczyniowy, przyczyniając się do redukcji śmiertelności, wystąpienia i zaostrzenia niewydolności serca oraz związanych z tym hospitalizacji, niezależnie od współistniejącej cukrzycy. Co więcej, dostępne badania randomizowane i metaanalizy wskazują na dodatkowe, korzystne działanie pod postacią protekcyjnego wpływu na wystąpienie arytmii przedsionkowych, w tym głównie migotania przedsionków. Szczególnie korzystny wpływ na układ sercowo-
-naczyniowych cechuje dapagliflozynę, której protekcyjny efekt działania potwierdzono nie tylko w metaanalizach, ale również w badaniach randomizowanych. Toczące się obecnie badanie DELIVER, ukierunkowane na ocenę efektów terapeutycznych dapagliflozyny u chorych z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory serca, powinno dostarczyć dalszych wyjaśnień odnośnie do wpływu leku na występowanie migotania/trzepotania przedsionków u chorych bez cukrzycy.
Piśmiennictwo
- Wytyczne ESC dotyczące diagnostyki i leczenia migotania przedsionków opracowane we współpracy z European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Kardiologia Polska 2020; 2/2021.
- Ingelfinger JR, Rosen CJ. Cardiovascular Risk and Sodium – Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Type 2 Diabetes. N Eng J Med 2015; 373: 2178–2179.
- Zalniker TA, Wiviott SD, Raz I i wsp. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393: 31–39.
- Li D, Liu Y, Hidru TH i wsp. Protective Effects of Sodium – Glucose Transporter 2 Inhibitors on Atrial Fibrillation and Atrial Flutter: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled Trials. Front. Endocrinol. 2021; doi: 10.3389/fendo.2021.619 586.
- Ling AWC, Chan CzC, Chen SW i wsp. The risk of new-onset atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sodium glucose cotransporter 2 inhibitors versus dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Cardiovascular Diabetol 2020; 19:188.
- Tentouris A, Vlachakis P, Tzeravini E i wsp. SGLT2 inhibitors; a review of their antidiabetic and cardioprotective effects. Int J Environ Res Public Health. 2019; 16:2965.
- Sato T, Aizawa Y, Yuasa S i wsp. The effect of dapagliflozin treatment on epicardial adipose tissue volume and P-wave indices: an ad-hoc analysis of the previous randomized clinical trial. J Atheroscler Thromb 2020.
- Shao Q, Meng L, Lee S i wsp. Empagliflozin, a sodium glucose co-transporter-2 inhibitor, alleviates atrial remodeling and improves mitochondrial function in high-fat diet streptozotocin – induced diabetic rats. Cardiovasc Diabetol. 2019; 18:165.
