Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2019 r., u większości pacjentów w wieku poniżej 65 lat wskazane jest włączenie leczenia kombinowanego z uwzględnieniem jednego z podstawowych leków hipotensyjnych, tj. inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE-I) lub antagonisty receptora dla angiotensyny (sartanu) w kombinacji z dihydropirydynowym antagonistą kanałów wapniowych (CCB) lub diuretykiem tiazydowym lub tiazydopodobnym. W sytuacji gdy pierwszy etap postępowania nie przynosi efektu, wskazane jest zwiększenie dawki stosowanych leków lub dołączenie do leczenia innego, trzeciego leku hipotensyjnego.
Zarówno wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC – European Society of Cardiology), jak i Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH – European Society of Hypertension) nie wskazują jednoznacznie, która grupa leków hipotensyjnych blokujących układ renina–angiotensyna–aldosteron (ACE-I czy sartany) powinna być preferowana podczas rozpoczęcia terapii nadciśnienia tętniczego. Niemniej jednak, dostępne metaanalizy dotyczące chorych z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (w tym pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym oraz chorzy z cukrzycą) wskazują na szczególną pozycję ACE-I w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego i współistniejących powikłań. Stąd też wydaje się, że ACE-I mogą być preferowane względem sartanów u chorych z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącym wysokim ryzyku sercowo-naczyniowym, przy zachowaniu wskazań do telmisartanu.
Wyniki wielu metaanaliz wykazały, że ACE-I z uwagi na swój wielokierunkowy mechanizm działania (tj. m.in. inhibicja konwertazy angiotensyny oraz zahamowanie rozkładu bradykininy) pozwalają na istotną, 15-procentową redukcję ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca, udaru mózgu) i pozwalają na 8-procentową redukcję ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn.
Perindopryl, tkankowy ACE-I, wyróżnia się szczególnie protekcyjnym działaniem u chorych z nadciśnieniem tętniczym, gdyż pozwala dodatkowo na redukcję częstości występowania niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, tj. zawał mięśnia sercowego i niewydolności serca. Co więcej, na podstawie wyników badań ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation) i HYVET (Hypertension In the Very Elderly Trial) perindopryl został zidentyfikowany jako lek mający zasadnicze znaczenie dla redukcji śmiertelności całkowitej u chorych z nadciśnieniem tętniczym.
Jakość i czas działania poszczególnych leków określa wskaźnik trough/peak (T/P), który stanowi stopień redukcji ciśnienia tętniczego na końcu przerwy między poszczególnymi dawkami leku w stosunku do stopnia redukcji ciśnienia tętniczego na szczycie jego maksymalnego działania. Wskaźnik ten w grupie ACE-I jest najwyższy dla perindoprylu i wynosi 87–100%. Dla porównania, wskaźnik T/P dla trandolaprilu wynosi 50–100%, dla ramiprylu 50–60%, a dla kaptoprilu jedynie 10–30%. Wysoki wskaźnik T/P świadczy o dłuższym czasie działania leku, co przekłada się bezpośrednio na efektywność leczenia hipotensyjnego, a tym samym na możliwość stosowania leku raz dziennie. W leczeniu nadciśnienia tętniczego preparatem złożonym, które jest preferowanym schematem postępowania, obie składowe leku powinny cechować się wysokim wskaźnikiem T/P, aby zapewnić długotrwały efekt leczenia.
Hipotensyjny efekt leków z grupy ACE-I jest wynikiem nie tylko zahamowania funkcji konwertazy angiotensyny I, ale również inaktywacji rozkładu bradykininy. Najwyższy stopień selektywnego wiązania bradykinina/angiotensyna I wykazuje perindopryl (1,44), w mniejszym stopniu ramipryl (1,16), a w najmniejszym enalapril (1,0). To właśnie różnica w zdolności wiązania bradykininy decyduje o wpływie poszczególnych przedstawicieli tej grupy na układ sercowo-naczyniowy, w tym głównie na śródbłonek oraz agregację płytek krwi. Zgodnie z danymi publikowanymi, im dłuższe stosowanie perindoprylu, tym większe zahamowanie agregacji płytek zależnej od adrenaliny. Co więcej, wykazano, że zastosowanie perindoprylu istotnie zmniejsza stężenie fibrynogenu, co koreluje ze zmniejszeniem insulinooporności u otyłych pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym.
Stąd też obecnie perindopryl jest jednym z najbardziej preferowanych przedstawicieli grupy ACE-I w leczeniu nadciśnienia tętniczego. W odniesieniu do obecnej sytuacji epidemiologicznej tj. pandemii wywołanej wirusem SARS-CoV-2, na chwilę obecną brak jest danych wskazujących jednoznacznie jakoby nadciśnienie tętnicze wiązało się z większym prawdopodobieństwem zachorowania na COVID-19. Aktualne analizy nie potwierdzają potencjalnego związku pomiędzy stosowaniem leków hipotensyjnych tj. ACE-I, sartany, beta-adrenolityki lub diuretyki, a zwiększonym ryzykiem zachorowania na COVID-19 czy też cięższym przebiegiem ww. infekcji.
POLECAMY
Połączenie perindoprylu z amlodypiną
Amlodypina, dihydropirydynowy antagonista kanałów wapniowych (dhCCB), to lek hipotensyjny szeroko przebadany w leczeniu nadciśnienia tętniczego, o udokumentowanym korzystnym profilu bezpieczeństwa i wysokiej skuteczności. Zasadniczo leki z grupy dhCCB są zalecane zwłaszcza u osób w wieku podeszłym, jak również u chorych z miażdżycą tętnic obwodowych oraz u chorych ze współistniejącą astmą oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Autorzy wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2019 r. podkreślają tzw. neutralność metaboliczną tych leków, w związku z czym są one szczególnie preferowane w połączeniu z ACE-I u chorych ze współistniejącą cukrzycą lub zaburzeniami gospodarki lipidowej.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania połączenia perindoprylu z amlodypiną zostały potwierdzone w wielu badaniach klinicznych u chorych z nadciśnieniem tętniczym. W badaniu EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery) wykazano istotną całkowitą redukcję śmiertelności o 46% u chorych leczonych terapią złożoną, a wyniki badania ASCOT-BPLA wykazały redukcję śmiertelności z dowolnej przyczyny o 11%, a z przyczyn sercowo-naczyniowych o 24%. Ponadto w badaniu ASCOT-BPLA wykazano 23-procentową redukcję wystąpienia udarów mózgu, 13-procentową redukcję łącznych niekorzystnych zdarzeń wieńcowych oraz 31-procentową redukcję nowych przypadków cukrzycy. Skojarzenie perindoprylu z amlodypiną pozwoliło nie tylko na redukcję wszystkich istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności całkowitej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, ale również na redukcję zaburzeń funkcji nerek o 15%.
Bezpieczeństwo i tolerancję leczenia złożonego pod postacią perindoprylu i amlodypiny potwierdziło badanie STRONG (Strength Training Ongoing Study), w którym po ośmiu tygodniach stosowania ww. terapii kombinowanej uzyskano redukcję ciśnienia tętniczego do wartości zalecanych u 66% chorych. Co więcej, wyniki badania PEARL (PErindopril/Amlodipine Reduction of blood pressure Level) dowodzą, że zastosowanie złożonego leku (perindopryl/amlodypina) u chorych z nieuregulowanym nadciśnieniem tętniczym leczonych ambulatoryjnie pozwala na skuteczne i bezpieczne (całodobowe) obniżenie ciśnienia tętniczego. Ponadto terapia ta pozwala na efekt hipotensyjny nawet w grupie chorych, u których wcześniejsze leczenie hipotensyjne nie przyniosło efektów terapeutycznych, a istotną redukcję ciśnienia tętniczego można zaobserwować już po czterech miesiącach stosowania preparatu złożonego u ponad połowy chorych.
Ze względu na to, że skojarzenie perindoprylu z amlodypiną pozwala na bardzo korzystny efekt terapeutyczny, wysoką skuteczność leczenia oraz większą redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego niż w przypadku skojarzonego leczenia ACE-I z diuretykiem tiazydowym (badanie ACCOMPLISH – The Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), przy stosunkowo niskim ryzyku wystąpienia działań niepożądanych, stało się ono obecnie terapią preferowaną w momencie rozpoczęcia leczenia hipotensyjnego.
Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, idealny lek hipotensyjny powinien cechować się m.in. długim (24-godzinnym) czasem działania oraz powinien redukować ryzyko sercowo-naczyniowe w grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym. Na chwilę obecną wydaje się, że połączenie perindopryl/amlodypina wpisuje się w charakterystykę idealnego leku hipotensyjnego, stąd mogłoby być stosowane u wysokiego odsetka chorych.
Połączenie perindoprylu z bisoprololem
Bisoprolol, długodziałający kardioselektywny ß-adrenolityk, nie tylko powoduje redukcję ciśnienia tętniczego, ale również istotnie obniża ryzyko hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca oraz ryzyko zgonu z powodu niewydolności serca. Ponadto lek ten zmniejsza śmiertelność całkowitą średnio o 30% wśród chorych z upośledzoną funkcją skurczową lewej komory serca. Co więcej, jako kardioselektywny ß-adrenolityk bisoprolol zmniejsza również śmiertelność u chorych po zawale mięśnia sercowego dodatkowo obciążonych przewlekłą obturacyjną chorobą płuc lub cukrzycą. Z kolei u pacjentów z miażdżycą naczyń obwodowych pozwala na redukcję śmiertelności całkowitej. Dodatkowo bisoprolol cechuje się wysoką skutecznością w kontroli częstości rytmu serca, stąd też dołączenie go do terapii ACE-I, zwłaszcza w grupie chorych ze wzmożoną aktywnością układu współczulnego, wydaje się szczególnie ważne.
Kombinowane leczenie z użyciem ACE-I oraz ß-adrenolityku wydaje się szczególnie istotne w grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącym przewlekłym zespołem wieńcowym, po zawale mięśnia sercowego lub/oraz z niewydolnością serca z upośledzoną funkcją skurczową lewej komory, jak również w grupie chorych młodych z towarzyszącą tachyarytmią wynikającą z nadmiernej aktywacji układu współczulnego.
Z uwagi na duże rozpowszechnienie chorób układu sercowo-naczyniowego na świecie połączenie to zostało uznane za jedno z preferowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego u chorych obciążonych ww. chorobami współistniejącymi. Zastosowanie zarówno ACE-I, jak i ß-adrenolityku pozwala na jeszcze większą redukcję śmiertelności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych, zwłaszcza w grupie pacjentów z niewydolnością serca lub po zawale mięśnia sercowego.
Analiza post-hoc danych badania EUROPA wykazała, że leczenie kombinowane perindoprylem i beta-adrenolitykiem (62% badanej grupy chorych) pozwala na redukcję ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego pod postacią zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego oraz skutecznie zresuscytowanego nagłego zatrzymania krążenia, nawet o 24% w porównaniu do placebo połączonego z beta-adrenolitykiem. Co więcej, terapia ta pozwalała zmniejszyć ilość zawałów mięśnia sercowego zarówno zakończonych, jak i niezakończonych zgonem o 28%, a liczbę hospitalizacji z powodu niewydolności serca aż o 45%. Zastosowanie zarówno ACE-I jak i beta-adrenolityku pozwala na jeszcze większą redukcję śmiertelności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych, zwłaszcza w grupie pacjentów z niewydolnością serca lub po zawale mięśnia sercowego. Bez wątpienia istotną zaletą kombinowanej terapii (poly-pill) poza wielokierunkowym profilem działania, brakiem konieczności stosowania maksymalnej dawki leków oraz wynikającym z tego niskim odsetkiem działań niepożądanych jest uproszczenie schematu terapii, a tym samym zwiększenie prawdopodobieństwa przestrzegania przez pacjenta zaleceń i efektywności leczenia.
Przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, niezależnie czy jest to chory po przebytym, ostrym incydencie sercowo-naczyniowym, czy też osoba z nadciśnieniem tętniczym, nie jest idealne. Jak pokazują statystki, po 6 miesiącach od wypisu ze szpitala zaledwie 70% pacjentów po przebytym ostrym incydencie wieńcowym przestrzega zaleconej farmakoterapii, a po średnio 2 latach – około połowa chorych nie kontynuuje leczenia. Stąd też, leczenie skojarzone pod postacią polypill pozwala na zwiększenie prawdopodobieństwa przyjmowania leków i tym samym na poprawę rokowania chorych.
Podsumowanie
Obecnie perindopryl jest jednym z najbardziej zalecanych przedstawicieli grupy ACE-I w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Zwłaszcza cenne jest jego połączenie z amlodypiną już w chwili rozpoczęcia terapii, a dodanie do perindoprylu bisoprololu może znaleźć zastosowanie szczególnie u osób ze współistniejącym przewlekłym zespołem wieńcowym, niewydolnością serca oraz tachyarytmią.
Niezależnie zaletą preparatu łączonego jest redukcja liczby przyjmowanych tabletek i tym samym uproszczenie schematu leczenia, co zapewnia większą skuteczność stosowanej terapii.
Piśmiennictwo dostępne w redakcji.
