Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

4 czerwca 2019

NR 18 (Maj 2019)

Nowoczesne beta-adrenolityki – nebiwolol i karwedilol, który dla kogo?
Modern beta-adrenolytics – nebivolol and carvedilol, which one for whom?

0 6

Od ponad 50 lat obserwuje się coraz mocniejszą pozycję beta-adrenolityków w farmakoterapii większości chorób układu sercowo-naczyniowego. Wraz ze wzrostem ich zastosowania szuka się leku idealnego dla konkretnego pacjenta. W toku powyższych poszukiwań stworzono beta-blokery wazodylatacyjne – karwedilol i nebiwolol. Pierwszy z nich, poprzez działanie zarówno na receptory α, jak i β, znacznie poprawił rokowanie pacjentów z ciężką (NYHA III i IV) niewydolnością serca (badanie COPERNICUS) oraz okazał się lekiem znacznie bezpieczniejszym dla pacjentów ze współistniejącą cukrzycą i chorobami układu sercowo-naczyniowego. Nebiwolol natomiast, dzięki wybiórczości receptorowej oraz oddziaływaniu na syntezę tlenku azotu, pozytywnie wpłynął na skuteczność leczenia niewydolności serca w populacji geriatrycznej (badanie SENIORS). Ponadto poprzez swoją szczególną kardioselektywność (ma ponad trzykrotnie wyższe powinowactwo do receptorów β1 niż bisoprolol) pozwolił na stosowanie beta-adrenolityków nawet u pacjentów z chorobami obturacyjnymi układu oddechowego. Z uwagi na dodatkowe właściwości beta-blokerów konieczne jest dobieranie preparatu dla konkretnego chorego i odchodzenie od efektu klasy.

 

 

For over 50 years, an increasingly higher rank of beta-blocker has been observed in the pharmacotherapy of the majority of cardiovascular diseases. As their use grows, the „ideal medicine” for the particular patient is being sought. In the course of this research, vasodilating beta-blockers – carvedilol and nebivololol – were created. The first one, by acting on both α and β receptors, significantly improved the prognosis of patients with severe (NYHA III and IV) heart failure (COPERNICUS study) and turned out to be a much safer drug for patients with coexisting diabetes and cardiovascular diseases. Nebivololol, on the other hand, thanks to receptor selectivity and influence on nitric oxide synthesis, increased the effectiveness of heart failure treatment in geriatric population (SENIORS study). Moreover, due to its special cardioselectivity (it has more than three times higher affinity for β1 receptors than bisoprolol), it allowed the use of beta-adrenolitics even in patients with obstructive respiratory diseases. Due to the additional properties of beta-blockers, it is necessary to select a particular drug for a specific patient, straying from the class effect.

Leki beta-adrenolityczne (β-adrenolityczne, zamiennie nazywane po prostu beta-adrenolitykami lub krócej – beta-blokerami) istnieją w medycynie od połowy XX w.
W 1964 r. sir James W. Black wynalazł pierwszy lek z tej grupy – nieselektywny receptorowo propranolol. Odkrycie to uznane zostało za przełomowe, a sam odkrywca otrzymał za nie Nagrodę Nobla w 1988 r. Propranolol natomiast dał początek rozrastającej się do dziś dużej, heterogennej rodzinie beta-adrenolityków. 

Wprowadzenie do praktyki klinicznej zupełnie nowej substancji zapoczątkowało intensywne badania mające na celu wynalezienie cząsteczek podobnych co do głównej zasady działania, ale dostosowanych do potrzeb konkretnych pacjentów. Poszukiwano związków bardziej selektywnych receptorowo, mających (lub nie) wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną, o innych właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, metabolizowanych różnymi drogami, aż w końcu dążono do uzyskania właściwości dodatkowych poza działaniem na receptory β1 i β2. W ten sposób powstały nowoczesne beta-adrenolityki hybrydowe, nazywane również wazodylatacyjnymi – karwedilol i nebiwolol.


Właściwości receptorowe, farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne


Analizując parametry poszczególnych grup beta-blokerów, należy w pierwszej kolejności przyjrzeć się ich właściwościom receptorowym. Cała ta grupa leków działa przede wszystkim, blokując receptory β (występujące w trzech wariantach) odpowiedzialne za odbiór bodźców z części współczulnej układu autonomicznego. Sygnały te przekazywane są za pośrednictwem dwóch neurotransmiterów – adrenaliny oraz noradrenaliny. Zablokowanie receptorów β prowadzi w układzie krążenia 

 

Tab. 1. Działanie receptorowe i właściwości karwedilolu i nebiwololu

 

Tab. 2. Generacje i grupy beta-adrenolityków 

 

do zwolnienia czynności serca, wydłużenia fazy rozkurczu, zwolnienia przepływu impulsów w układzie bodźcoprzewodzącym, zmniejszenia siły skurczu mięśnia oraz zmniejszenia pobudliwości komórek mięśnia sercowego. Z uwagi na tematykę niniejszego opracowania nie można pominąć również receptorów α, które są dodatkowym punktem działania opisywanego karwedilolu. Aby lepiej zobrazować działanie receptorowe, ich właściwości zestawiono w tabeli 1 [1]. 

Na podstawie powinowactwa do poszczególnych receptorów (oraz obecności wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej) wyszczególniono generacje i grupy beta-adrenolityków (tab. 2) [2, 14].

Tytułowe nowoczesne beta-adrenolityki należą do opisanej wyżej grupy III i mają szczególne właściwości dodatkowe. 

Karwedilol [3, 4] jest niekardioselektywnym beta-blokerem, mającym dodatkową zdolność antagonizowania receptorów α1, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego. Nie wykazuje on aktywności sympatykomimetycznej, ma natomiast potencjał stabilizacji błon komórkowych. Ponadto wykazuje działanie przeciwutleniające, antyproliferacyjne oraz hamuje układ renina–angiotensyna–aldosteron. 

Chemicznie jest związkiem lipofilnym oraz mieszaniną racemiczną dwóch enencjomerów. Szybko wchłania się po podaniu doustnym, podlega mechanizmowi pierwszego przejścia, w osoczu transportowany jest z białkami. Metabolizowany jest głównie w wątrobie, a wydalany przede wszystkim z kałem. 

Nebiwolol [4, 5] natomiast jest beta-adrenolitykiem kardioselektywnym, z dodatkową zdolnością aktywacji syntazy tlenku azotu (NO). W tym mechanizmie, poprzez zwiększenie stężenia NO, prowadzi do wazodylatacji. 
Nie wykazuje on aktywności sympatykomimetycznej i nie ma zdolności stabilizacji błon komórkowych.

Jest związkiem lipofilnym i mieszaniną racemiczną dwóch enencjomerów. Szybko wchłania się po podaniu doustnym, natomiast – co ważne – metabolizm nebiwololu podlega genetycznemu polimorfizmowi procesów oksydacyjnych zależnych od CYP2D6 (biodostępność jest ośmiokrotnie niższa u osób z szybkim metabolizmem w stosunku do osób wolno metabolizujących). W osoczu transportowany jest z białkami, a wydalany w porównywalnym stopniu z moczem i z kałem. Opisane powyżej właściwości zestawiono w tabeli 3 [3–5].


Wskazania do stosowania karwedilolu i nebiwololu


Pisząc o wskazaniach (oraz ograniczeniach) do stosowania powyższych leków, nie sposób nie wspomnieć o sztandarowych dla nich badaniach. 

Pierwszym z nich jest badanie COPERNICUS [6], którego wyniki zostały opublikowane w 2001 r. Po badaniach MERIT-HF (z metoprololem) [7] oraz CIBIS II (z bispoprololem) [8] w badaniu COPERNICUS zdecydowano, aby włączyć do niego pacjentów z cięższą niewydolnością serca (NS) niż do wspomnianych wyżej badań (wówczas oceniani byli jedynie chorzy z łagodną do umiarkowanej NS). 
W protokole badania nie została ujęta klasa NYHA, natomiast post factum przypisano chorym klasy III i IV. Echokardiograficznie pacjenci musieli mieć niewydolność serca z upośledzoną funkcją skurczową i frakcją wyrzutową (EF) ≤ 25%. Wyłączano jedynie pacjentów z ciężkim zaawansowaniem objawów choroby, u których niemożliwa była kompensacja krążenia mimo stosowania optymalnego leczenia, w tym diuretycznego oraz inhibitorem konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme inhibitors – ACEI).

Badanie było podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo. Zostało zakończone przed czasem zaplanowanym w protokole, z uwagi na bardzo znamienną (o 35%) redukcję śmiertelności w grupie leku (HR: 0,65; 95%CI: 0,52–0,81) i ryzyka zgonu lub hospitalizacji z dowolnej przyczyny (24%) (HR: 0,76; 95%CI: 0,67–0,87). Ponadto w grupie karwedilolu wystąpił mniejszy odsetek odstawień leku niż w grupie placebo, co sugerowało jego dobrą tolerancję przez pacjentów.
 

Tab. 3. Wybrane właściwości karwedilolu i nebiwololu

Właściwość Nebiwolol Karwedilol
Lipofilność/
/hydrofilność, skład preparatu
  • lipofilny
  • mieszanina racemiczna dwóch enancjomerów
  • podstawowa substancja pomocnicza – laktoza jednowodna
  • lipofilny
  • mieszanina racemiczna dwóch enancjomerów
  • podstawowa substancja pomocnicza – laktoza jednowodna
Działanie receptorowe
  • kardioselektywny (wybiórczy) antagonista receptorów beta-adrenergicznych
  • pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej – pozbawiony działania stabilizującego błonę komórkową (za to działanie odpowiada d-enancjomer)
  • niekardioselektywny (niewybiórczy) antagonista receptorów beta-adrenergicznych oraz wybiórczy antagonista receptorów α1-adrenergicznych 
  • pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej 
  • ma zdolność stabilizowania błon komórkowych (za to działanie odpowiada d-enancjomer)
Działanie dodatkowe
  • działanie rozszerzające naczynia krwionośne wynika z oddziaływania na szlak przemian metabolicznych L-argininy/tlenku azotu (za to działanie odpowiada l-enancjomer)
  • działanie rozszerzające naczynia krwionośne wynika z blokowania receptorów α1-adrenergicznych (za to działanie odpowiada l-enancjomer)
  • hamowanie aktywności układu renina–angiotensyna–aldosteron wynika z blokowania receptorów β-adrenergicznych → zmniejszenie aktywności reninowej osocza
  • działanie przeciwutleniające – wynika ze zdolności usuwania wolnych rodników tlenowych 
  • dodatkowo wykazuje działanie antyproliferacyjne
Wchłanianie
  • oba enancjomery są szybko wchłaniane po podaniu doustnym
  • pokarm nie ma wpływu na wchłanianie – lek może być przyjmowany z posiłkami lub niezależnie od posiłku
  • oba enancjomery są szybko wchłaniane po podaniu doustnym
  • pokarm nie wpływa na wchłanianie, choć wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu
Metabolizm
  • jest w dużym stopniu metabolizowany, częściowo do czynnych metabolitów
  • metabolizm podlega genetycznemu polimorfizmowi procesów oksydacyjnych zależnych od CYP2D6
  • biodostępność po podaniu doustnym wynosi: ok. 12% u osób z szybkim metabolizmem – jest niemal całkowita u osób z wolnym metabolizmem
  • istnieje zależność liniowa pomiędzy dawką a stężeniem w osoczu w zakresie 1–30 mg
  • wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę leku
  • jest w dużym stopniu metabolizowany, częściowo do czynnych metabolitów
  • stwierdzono, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczon...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy