Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

2 czerwca 2022

NR 30 (Czerwiec 2022)

Miejsce fenofibratu w terapii hipolipemizującej u pacjentów z cukrzycą

0 61

The place of fenofibrate in lipid-lowering therapy in diabetic patients

Globalna epidemia nadwagi i otyłości prowadzi do licznych konsekwencji zdrowotnych. Na ich czele wymienić trzeba coraz częściej obserwowane zaburzenia gospodarki węglowodanowej oraz lipidowej. Zarówno hipercholesterolemia, jak i cukrzyca wymagają skutecznego leczenia, które zmniejszy ryzyko powikłań tych chorób w postaci makro-, jak i mikroangiopatii. Podstawową grupą leków hipolipemizujących są bez wątpienia statyny, które jednak w niektórych sytuacjach nie są wystarczające i wymagają dołączenia leków o innym mechanizmie działania. Jedną z dodatkowych grup leków są fibraty, w tym należący do nich tytułowy fenofibrat. Ten ostatni w wyselekcjonowanej grupie chorych przynosi profity poprzez korzystne działanie w dyslipidemii aterogennej, jak również w hiperurykemii oraz u osób z insulinoopornością wtórną do nadwagi i otyłości.

POLECAMY

The global epidemic of overweight and obesity leads to numerous health consequences. At the forefront of these are the increasingly observed disorders of carbohydrate and lipid metabolism. Both hypercholesterolemia and diabetes require eff ective treatment that reduces the risk of complications of these diseases in the form of macro- and microangiopathy. The basic group of hypolipemic drugs are obviously statins, which in some situations are not suffi cient and require the addition of drugs with a diff erent mechanism of action. One of the additional groups of drugs are fi brates, including the above-mentioned fenofi brate. In a selected group of patients, the fenofi brate is benefi cial for atherogenic dyslipidaemia, hyperuricaemia and insulin resistance secondary to overweight and obesit

SŁOWA KLUCZOWE: Keywords:
  • cukrzyca
  • hiperlipidemia
  • hipertriglicerydemia
  • leczenie hipolipemizujące
  • fibraty
  • fenofibrat
  • diabetes
  • hyperlipidemia
  • hypertriglyceridemia
  • lipid-lowering therapy
  • fibrates
  • fenofibrate


Wciągu ostatniego półwiecza odsetek osób z nadwagą i otyłością wzrósł trzykrotnie! Dane Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) podają, że w 2016 roku wskaźnik masy ciała (BMI, Body Mass Index) wynoszący > 25 kg/m2 będący punktem odcięcia dla rozpoznania nadwagi) osiągnęło już ponad 1,9 miliarda osób dorosłych, a 650 milionów spośród nich było otyłych (BMI > 30 kg/m2). Odsetkowo nadwaga dotyczyła więc aż 39%, a otyłość 13% osób dorosłych. Suma wyżej wymienionych wartości nie pozostawia złudzeń – osiągnęliśmy etap, w którym liczba osób dorosłych z nadmierną masa ciała przekroczyła łączną liczbę osób o prawidłowej masie ciała oraz osób z niedowagą. Podobny trend wzrostowy zaobserwować można w populacji dzieci i młodzieży. Z początkiem lat 20. XXI wieku liczba dzieci i młodzieży z nadwagą i otyłością zbliżyła się do 400 milionów, z czego aż 1/10 dotyczyła dzieci poniżej 5. roku życia!

Podstawową przyczyną rozwoju nadwagi i otyłości jest brak równowagi pomiędzy ilością energii pozyskiwanej z przyjmowanych pokarmów a jej wydatkowaniem. Zwiększona podaż kalorii spowodowana jest przede wszystkim brakiem edukacji żywieniowej, która prowadzi do spożywania „gęstych kalorycznie” (duża liczba kalorii w małej objętości pokarmu) i wysokoprzetworzonych produktów spożywczych. Ta zwiększona podaż kalorii przestała być równocześnie kompensowana poprzez codzienną aktywność fizyczną, która z roku na rok jest coraz mniejsza na skutek rozwoju i zwiększenia dostępności środków transportu, postępu urbanizacji oraz zmian charakteru pracy zawodowej w dużych aglomeracjach miejskich. Co ciekawe, to właśnie ograniczenie NEAT (Non-Exercise Activity Thermogenesis, termogeneza niezwiązana z treningiem), a nie brak intensywnych ćwiczeń fizycznych, w istotny sposób wpłynęło na zmniejszenie dobowego wydatku energetycznego w populacji. Do NEAT zaliczyć należy każdą aktywność, która nie jest „celowym treningiem”, czyli sprzątanie, chodzenie podczas rozmowy przez telefon, ale również spacer z pracy do domu czy wybór schodów zamiast windy [1]. 

Opisana powyżej populacyjna tendencja do rozwoju nadwagi i otyłości nie może pozostać bez konsekwencji. Wraz z przyrostem masy ciała zwiększa się liczba chorób od niej zależnych. Choć opisano już ponad 200 różnych powikłań otyłości, to na ich czele z pewnością plasują się zaburzenia metaboliczne, takie jak cukrzyca, dyslipidemia i hiperurykemia, a następnie ich konsekwencje w postaci chorób układu sercowo-naczyniowego, chorób nerek, jak również zaburzeń okulistycznych i neurologicznych o podłożu mikroangiopatii. Schemat rozwoju nadwagi i otyłości oraz ich konsekwencji zdrowotnych przedstawiono na rycinie 1.

Epidemiologia cukrzycy

Na cukrzycę (DM, diabetes mellitus) choruje już ponad 420 milionów ludzi na całym świecie, a przyrost zachorowań (z 180 milionów chorych w 1980 r. do 422 milionów w 2014 r.) jest ściśle związany z opisaną we wstępie epidemią nadwagi i otyłości. Cukrzyca jest również główną przyczyną utraty wzroku, niewydolności nerek oraz odgrywa ważą rolę w patogenezie miażdżycy prowadząc pośrednio do zawałów serca, udarów mózgu oraz amputacji kończyn dolnych. W 2019 roku cukrzyca była dziewiątą przyczyną zgonów na Świecie, których 1,5 miliona było spowodowane bezpośrednio DM.

Liczba chorych na cukrzycę w Polsce (obejmująca zarówno osoby z rozpoznaniem, jak i nieświadome hiperglikemii) wynosi prawie 3 miliony. Poza kosztami absencji chorobowej osób z cukrzycą, przedwczesnego ich opuszczania rynku pracy oraz częstszej niepełnosprawności uwagę zwracają koszty leczenia samej choroby. Wartość świadczeń medycznych udzielonych w związku z cukrzycą, refundacja doustnych leków hipoglikemizujących oraz insulin, pomp insulinowych, systemów do ciągłego monitorowania glikemii oraz pasków diagnostycznych do glukometrów wyniosła w Polsce prawie 2 miliardy złotych rocznie. 

Przyrost zachorowań w znacznej mierze dotyczy cukrzycy typu 2 (która odpowiada za 95% przypadków choroby), czyli zależnej od diety, aktywności fizycznej, a nie uwarunkowanej genetycznie czy spowodowanej innymi chorobami. W związku z tak przytłaczająca statystyką większość artykułu opisywać będzie właśnie postępowanie u osób z cukrzycą typu 2 [2, 3].




Ryc. 1. Przyczyny rozwoju nadwagi i otyłości oraz ich najczęstsze konsekwencje

Epidemiologia dyslipidemii

Częstość występowania dyslipidemii na pewno jest jeszcze bardziej niedoszacowana niż w przypadku cukrzycy. Wynika to z faktu, że rozpoznanie choroby wymaga wykonania oznaczenia laboratoryjnego (cukrzyca jest czasem wykrywana przypadkowo podczas pomiaru glukometrycznego i w dalszej kolejności potwierdzana laboratoryjnie) i intencjonalnego jej poszukiwania. Hipercholesterolemii również nie widać i nie można zbadać fizykalnie (z wyjątkiem osób z manifestacjami skórnymi hipercholesterolemii).

Polskie badanie NATPOL 2011 raportuje, że hipercholesterolemia (definiowana jako LDL ≥ 3,0 mmol/l [LDL-C ≥ 115 mg/dl]) dotyczy około 60% dorosłych Polaków. Podobne dane płyną z badania WOBASZ II. Tu hipercholesterolemię definiowano jako LDL ≥ 3,0 mmol/l [LDL ≥ 115 mg/dl] lub stężenie cholesterolu całkowitego ≥ 5,0 mmol/l [TC ≥ 190 mg/dl] lub przyjmowanie leków hipolipemizujących. Wynika z niego, że hipercholesterolemia dotyczy 70% mężczyzn i 64% kobiet ≥ 20. roku życia. W badaniu tym zaobserwowano również, że u 6% mężczyzn i 2% kobiet występuje hipertriglicerydemia > 1,7 mmol/l [TG > 150 mg/dl], bez hipercholesterolemii.

Dane europejskie, spójne w zakresie częstotliwości występowania choroby, podkreślają dodatkowo, że choroby układu sercowo-naczyniowego, u podłoża których leży miażdżyca, odpowiadają w Europie za 4 miliony zgonów rocznie [4, 5, 6].

Ponieważ zarówno dyslipidemia, jak i cukrzyca mają wspólne czynniki ryzyka na czele z nadmierną masą ciała o nieprawidłowym składzie (wyraźnie podwyższony odsetek tkanki tłuszczowej, zwłaszcza wisceralnej), ich współwystępowanie będzie znacznie częstsze niż wynikałoby to z prostego rachunku prawdopodobieństwa. W związku z powyższym konieczne jest wypracowanie schematu leczenia hipercholesterolemii u pacjentów z cukrzycą, który nie tylko będzie skuteczny, ale również dobrze tolerowany i dobrany „do potrzeb” danego pacjenta.

Przyczyny i rodzaje dyslipidemii u pacjentów z cukrzycą

Poza opisanymi powyżej podwyższonymi stężeniami lipidów oraz glikemii w surowicy wtórnymi do nieprawidłowego modelu żywieniowego i zwiększonego ich wchłaniania jelitowego konieczne jest również zwrócenie uwagi na modyfikację przemian tych składników zależnych od insuliny. Zarówno w cukrzycy typu 1 (DM1), jak i typu 2 (DM2) dochodzi do zaburzenia szlaków metabolicznych przemian węglowodanów oraz tłuszczów zależnych od insuliny, kluczowa jest natomiast różnica dotycząca przyczyn jej niedoboru. W typie 1 mamy do czynienia z bezwzględnym niedoborem insuliny wynikającym z uszkodzenia wysp β trzustki (tzw. wysp Langerhansa) i upośledzonej jej produkcji przez toczący się proces autoimmunologiczny. W DM2 insulina jest produkowana przez trzustkę, często nawet w z zwiększonej ilości, ale nie może zostać wykorzystana metabolicznie z uwagi na insulinooporność tkankową, która jest swoistym mechanizmem obronnym tkanki tłuszczowej przed „przeładowaniem” energetycznym (niżej).

Niedobór insuliny, bezwzględny lub względny, prowadzi do zmniejszenia wychwytu glukozy przez tkankę tłuszczową i mięśnie, co jest jednym z podstawowych mechanizmów powstawania hiperglikemii. Hiperlipidemia natomiast jest wtórna przede wszystkim do zmian aktywności:

  • lipazy lipoproteinowej zakotwiczonej w śródbłonku naczyniowym,
  • lipazy zależnej od hormonów (HSL, hormone-sensitive lipase) zlokalizowanej wewnątrzkomórkowo w adipocytach.

W warunkach fizjologicznych, w których insulina „działa” prawidłowo, hamuje ona działanie lipazy zależnej od hormonów, promując gromadzenie triglicerydów w adipocytach oraz hamując ich rozkład (lipolizę), co prowadzi do zmniejszenia stężenia TG oraz wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy. W następstwie powyższego dochodzi do wątrobowego hamowania produkcji z tych substratów lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL, very low density lipopritein). Jeśli te ostatnie jednak zostaną utworzone, zostają one za pośrednictwem lipazy lipoproteinowej pobudzanej przez insulinę wychwycone z krwi oraz przetworzone ponownie w wolne kwasy tłuszczowe, które w procesie lipogenezy zostaną wbudowane w adipocyty jako energetyczny materiał zapasowy.

Opisane powyżej mechanizmy, „odwrócone” w warunkach niedoboru insuliny, będą prowadziły zatem do dyslipidemii o profilu aterogennym obejmującym:

  • wzrost stężenia małych gęstych LDL (low density lipoprotein, lipoproteiny o niskiej gęstości),
  • wzrost stężenia triglicerydów (zarówno na czczo, jak i po posiłku),
  • redukcję stężenia HDL (high density lipoprotein, lipoproteiny o dużej gęstości).

Schemat zaburzeń lipidowych w cukrzycy zestawiono na rycinie 2.

Niedobór insuliny w adipocytach poprzez aktywację (a w zasadzie brak hamowania) HLS prowadzi do zwiększonego stężenia NEFA (proces 1.). Nadmiar NEFA jest uwalniany z komórek tkanki tłuszczowej do krwiobiegu (proces 2), by wraz z apolipoproteiną B zostać przetransportowanym do wątroby, gdzie w środowisku niedoboru insuliny jest estryfikowany do triglicerydów (proces 3). Triglicerydy wewnątrzwątrobowe w postaci VLDL uwalniane są następnie do krwi (proces 4), gdzie krążą w dużym stężeniu z uwagi na brak aktywacji (przez insulinę) śródbłonkowej lipazy lipoproteinowej wychwytującej VLDL i rozkładającej TG ponownie do NEFA w tkance tłuszczowej (proces 5).

W DM1 wyżej przedstawiona sytuacja jest „prosta” – to bezwzględny niedobór insuliny prowadzi do pobudzenia lipazy zależnej od hormonów oraz hamuje śródbłonkową lipazę lipoproteinową, prowadząc do wzrostu stężenia TG i VLDL w surowicy. Nieco bardziej skomplikowany jest natomiast mechanizm tych zaburzeń występujący w DM2, chociaż jego efekt końcowy jest podobny. Pomimo obecności insuliny we krwi dochodzi do zaburzenia transmisji sygnału komórkowego od niej zależnego, co prowadzi do tkankowej insulinooporności. Ta dysfunkcja przekaźnikowa może przebiegać na 3 poziomach: przedreceptorowym, receptorowym i pozareceptorowym. Mechanizm przedreceptorowy najczęściej wynika z genetycznie uwarunkowanej nieprawidłowej budowy cząsteczki insuliny, jej zwiększonego niszczenia poprzez przeciwciała przeciwinsulinowe lub nadmiaru hormonów o działaniu przeciwstawnym do insuliny, takich jak kortyzol, androgeny, glukagon, hormon wzrostu czy hormony tarczycy. Mechanizm receptorowy związany jest albo z genetycznie uwarunkowaną nieprawidłową budową lub funkcją receptora dla insuliny, albo zaburzeniem wbudowywania receptora w błonę komórkową, gdzie staje się aktywny. Za najczęściej występujący mechanizm insulinooporności związanej z nadwagą i otyłością uważa się natomiast zaburzenie pozareceptorowe opierające się na zaburzeniu transportu glukozy z krwi do wnętrza komórki mimo prawidłowej budowy zarówno cząsteczki insuliny, jak i receptora. Najczęściej spowodowane jest ono zaburzeniem czynnościowym procesów sygnalizujących przyłączenie insuliny do receptora oraz zaburzeniem struktury i funkcji transporterów umożliwiających wnikanie glukozy do wnętrza komórki. Ostatnim, ale nie mniej ważnym mechanizmem insulinooporności jest zmniejszone wbudowywanie się prawidłowych receptorów dla insuliny w błony komórkowe tkanek insulinowrażliwych w odpowiedzi na nadmiar „energii” zgromadzonej wewnątrzkomórkowo, tzw. downregulation [6, 7, 8, 9, 10].
 

Tab. 1. Ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą na podstawie typu, czasu trwania cukrzycy, jej powikłań i chorób współistniejących
Kategoria ryzyka sercowo-naczyniowego Kryteria kwalifikujące do grupy ryzyka
Ryzyko umiarkowane Młodzi chorzy, którzy chorują < 10 lat na DM
z DM1 w wieku < 35 lat lub 
z DM2 w wieku < 50 lat) 
i nie mają innych, wymienionych poniżej czynników ryzyka
Ryzyko duże Chorzy z DM trwającą ≥ 10 lat, bez uszkodzeń narządowych, 
ale z jakimkolwiek dodatkowym czynnikiem ryzyka (obejmującym wiek, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemię, palenie tytoniu, otyłość)
Ryzyko bardzo duże Chorzy z DM i:
  • rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innym uszkodzeniem narządowym (obejmującym przerost mięśnia lewej komory, retinopatię, białkomocz, zaburzenia czynności nerek z eGFR < 30 ml/min./1,73 m2) lub
  • ≥ 3 dużymi czynnikami ryzyka (obejmującymi wiek, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemię, palenie tytoniu, otyłość) lub
  • DM o wczesnym początku oraz długim czasie trwania definiowanym jako > 20 lat


Wskazania do leczenia oraz cele terapeutyczne leczenia dyslipidemii u pacjentów z cukrzycą

Powyższy opis wyraźnie pokazuje, że zaburzenia gospodarki lipidowej są nierozerwalnie związane z cukrzycą typu 2, a konstelacja hiperglikemii i hiperlipidemii znacznie zwiększa zarówno ryzyko sercowo-naczyniowe, jak i ryzyko uszkodzeń narządowych. Implikuje to więc konieczność wdrażania skutecznego i intensywnego leczenia każdej z tych nieprawidłowości w celu ograniczenia rozwoju ich powikłań.

Zarówno ocena wskazań do leczenia, jak i jego skuteczność powinny być rozpatrywane w odniesieniu do ryzyka sercowo-naczyniowego, jakim obciążony jest pacjent. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society od Cardiology) kwalifikują pacjentów z cukrzycą do grupy bardzo dużego, dużego lub umiarkowanego całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego w zależności od typu cukrzycy, czasu jej trwania oraz powikłań narządowych. W związku z tym nie ma konieczności stosowania w tych grupach pacjentów modeli szacowania ryzyka sercowo-naczyniowego opartych o skale SCORE2 lub SCORE2-OP.

Kryteria kwalifikujące chorych z cukrzycą do poszczególnych grup ryzyka zestawiono w tabeli 1.

Opierając się na powyższych kryteriach, widać wyraźnie, że fakt chorowania na cukrzycę oraz obecność dyslipidemii (co jest istotne w kontekście przedmiotu niniejszej pracy) automatycznie sprawia, że chory jest pacjentem już nie umiarkowanego, ale wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Co za tym idzie, konieczne jest wdrożenie u takiego chorego terapii hipolipemizującej.

Planując taką terapię, konieczne jest wyznaczenie celów terapeutycznych, które powinny zostać osiągnięte w zależności od przynależności do grupy ryzyka. I tak odpowiednio pacjenci:

  • z DM2 i umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym powinni osiągnąć docelowe stężenie LDL < 2,6 mmol/l [< 100 mg/dl] – IA,
  • z DM2 i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym powinni osiągnąć docelowe stężenie LDL < 1,8 mmol/l [< 70 mg/dl] i zredukować LDL o ≥ 50% – IA,
  • z DM i bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym powinni osiągnąć docelowe stężenie LDL < 1,4 mmol/l [< 55 mg/dl] i zredukować LDL o ≥ 50% – IB,
  • z DM dodatkowo powinni dążyć do docelowego stężenia:
    • nie-HDL < 2,2 mmol/l [< 85 mmol/l] przy bardzo dużym ryzyku sercowo naczyniowym – IB,
    • nie-HDL < 2,6 mmol/l [< 100 mmol/l] przy dużym ryzyku sercowo naczyniowym – IB.

Tak wyznaczony cel terapeutyczny pociąga za sobą rodzaj wdrażanego leczenia. Każda interwencja terapeutyczna powinna obejmować na pierwszym miejscu postępowanie niefarmakologiczne obejmujące zmianę nawyków żywieniowych (przede wszystkim ograniczenie spożycia cukrów prostych oraz tłuszczów nasyconych) oraz zwiększenie aktywności fizycznej. W następnej kolejności jako lek pierwszego rzutu u chorych, u których nie udało się uzyskać celu terapeutycznego samym postępowaniem niefarmakologicznym, powinna zostać wdrożona statyna (IA). Gdy leczenie statyną okaże się niewystarczające do osiągniecia założonego celu, kolejnym krokiem powinno być dołączenie do dotychczasowej terapii ezetymibu (IB). W następnej kolejności u chorych obciążonych bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym ze zbyt wysokim stężeniem LDL utrzymującym się pomimo leczenia maksymalną tolerowaną dawką statyny w skojarzeniu z ezetymibem lub u osób nietolerujących statyn, zaleca się zastosowanie inhibitora PCSK‑9 (IA). 

Jak można zauważyć, powyższe kryteria wyrównania gospodarki lipidowej wyraźnie skupiają się na stężeniu LDL oraz nie-HDL. W cukrzycy natomiast, zwłaszcza przy złym wyrównaniu glikemicznym, dominuje aterogenny profil dyslipidemii, charakteryzujący się dodatkowo hipertriglicerydemią, która niekiedy wymaga modyfikacji „standardowej” terapii [5, 11].

Miejsce fibratów w leczeniu zaburzeń lipidowych 

Zalecenia postępowania w dyslipidemii są transparentne w odniesieniu do docelowych wartości LDL i nie-HDL oraz sposobów ich osiągania. Jeśli wyżej wymienionym podwyższonym wartościom stężeń LDL towarzyszy hipertriglicerydemia, schemat postępowania na początku pozostaje niezmienny – należy wdrożyć statynę, w następnej kolejności ezetymib, a w niektórych grupach chorych inhibitor PCSK-9. Co jednak należy zrobić, gdy mimo osiągnięcia celu terapeutycznego w zakresie LDL utrzymuje się podwyższone stężenie triglicerydów? Jest to pierwsza z sytuacji, gdzie wciąż istotną rolę odgrywają fibraty. 

Fibraty, czyli pochodne kwasu fibrowego, są antagonistami receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów α (PPAR-α). Działają one poprzez czynniki transkrypcyjne regulujące różne etapy metabolizmu lipidów i lipoprotein. Do najważniejszych z tych procesów modulowanych przez PPAR-α zaliczyć należy zwiększenie produkcji lipazy lipoproteinowej (wychwytującej TG i bogate w TG VLDL z osocza i rozkładającej je do glicerolu oraz wolnych kwasów tłuszczowych) oraz redukcję syntezy apolipoproteiny CIII, która jest naturalnym inhibitorem lipazy lipoproteinowej. Kolejnym działaniem fibratów jest aktywacja procesu β-oksydacji w hepatocytach, co pozwala na mobilizację większej ilości wolnych kwasów tłuszczowych, a tym samym redukuje ryzyko stłuszczenia wątroby oraz poprawia insulinowrażliwość. Drugim z koronnych działań fibratów, poza redukcją stężenia TG, jest zwiększenie stężenia HDL. Jest ono spowodowane promocją wątrobowej produkcji apolipoproteiny AI, będącej podstawowym substratem do budowy cząsteczki HDL.

Lipoproteiny o dużej gęstości odpowiadają bowiem za transport zwrotny cholesterolu z tkanek obwodowych, w tym z komórek piankowatych zdeponowanych w ścianach tętnic. Efekt ten jest dodatkowo potęgowany poprzez zwiększoną przez fibraty liczbę kanałów ABCA1 zlokalizowanych właśnie w...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy