Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

1 czerwca 2021

NR 26 (Maj 2021)

Miejsce eplerenonu w terapii przewlekłej niewydolności serca

0 127

Układ renina–angiotensyna–aldosteron leży u patofizjologicznego podłoża niewydolności serca, a jego blokada okazała się korzystna w zakresie redukcji śmiertelności oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami towarzystw naukowych antagoniści receptora aldosteronowego powinni być włączani do terapii u pacjentów objawowych pomimo stosowania optymalnych dawek inhibitorów konwertazy angiotensyny/antagonistów receptora dla angiotensyny II oraz beta-adrenolityków. Na rynku są dostępni dwaj przedstawiciele tej grupy leków: starszy spironolakton i nowszy eplerenon. Za sprawą mniej selektywnego działania spironolakton powoduje więcej działań niepożądanych, podczas gdy eplerenon cechuje lepszy profil bezpieczeństwa. W poniższym opracowaniu podsumowano najważniejsze doniesienia w zakresie miejsca eplerenonu w niewydolności serca oraz jego miejsce w odniesieniu do metod leczenia niewydolności serca z zakresu elektroterapii.

Niewydolność serca stanowi zespół objawów związany z zaburzeniami w funkcji i/lub budowie serca. Postęp w medycynie powoduje, że pacjenci żyją dłużej i zmagają się z licznymi schorzeniami. Obecnie bardzo dużym wyzwaniem dla systemów opieki zdrowotnej jest niewydolność serca poprzez coraz częstsze występowanie oraz rozbudowane schematy leczenia. W grupie osób powyżej 75. r.ż. rozpoznanie niewydolności serca jest stawiane nawet u 10% ogólnej populacji, a odsetek ten rośnie z wiekiem [1]. Praktykujący lekarze spotykają się zatem z tą jednostką chorobową na co dzień. Badania wskazują, że nawet co szósta osoba po 65. r.ż. zgłaszająca się z dusznością wysiłkową ma nierozpoznaną niewydolność serca [2]. Schematy terapii są rozbudowane i dopasowywane indywidualnie do pacjentów. Dostępne są liczne leki, a także leczenie zabiegowe z zakresu elektroterapii. Część pacjentów z niewydolnością serca ma wskazania do implantacji kardiowertera-defibrylatora (ICD), który zabezpiecza ich przed groźnymi dla życia zaburzeniami rytmu serca. Bardzo ważna jest kwestia odpowiedniej kwalifikacji do wszczepienia ICD. Niemniej jednak kompleksowa, wielospecjalistyczna opieka nad pacjentem z niewydolnością serca stanowi wyzwanie z punktu widzenia merytorycznego i organizacyjnego. 

POLECAMY

Rola układu renina–angiotensyna–aldosteron w niewydolności serca


Układ renina–angiotensyna–aldosteron RAA odgrywa kluczową rolę w patofizjologii niewydolności serca. Wyjściowo rolą tego układu jest adaptacja układu sercowo-naczyniowego do funkcjonowania w niewydolności serca. Początkowo powoduje wzrost częstości akcji serca i kompensuje spadek rzutu serca. Aktywność układu renina–angiotensyna–aldosteron jest nasilana przez współczulny układ nerwowy. Z drugiej strony, peptydy natriuretyczne (ANP i BNP) antagonizują jego działanie poprzez efekt wazodylatacyjny oraz natriuretyczny, który stanowi naturalny mechanizm obronny organizmu. Niemniej jednak przewaga układu RAA powoduje, że niekorzystna przebudowa w sercu postępuje, przyczyniając się do rozwoju dalszych nieprawidłowości. Bazując na patofizjologii niewydolności serca, korzyści stosowania leków blokujących układ RAA wydają się naturalne i niepodważalne. 


Schemat farmakoterapii niewydolności serca


Jeden z podziałów niewydolności serca opiera się na ocenie frakcji wyrzutowej lewej komory i uwzględnia niewydolność serca ze zredukowaną (<40%), pośrednią (40–49%) i zachowaną (>50%) frakcją wyrzucania. Podział ten ma bezpośrednie odzwierciedlenie w schematach leczenia. Najbardziej przebadaną populacją są pacjenci ze zredukowaną frakcją wyrzucania. Dzięki temu dla tej grupy pacjentów istnieją najbardziej szczegółowe schematy leczenia opisane przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne. Dla pozostałych grup chorych zalecenia są bardziej ogólne i skupiają się na leczeniu współistniejących chorób układu sercowo-naczyniowego.
W przypadku pacjentów ze zredukowaną frakcją podstawą są β-adrenolityki oraz inhibitory konwertazy angiotensyny lub antagoniści receptora dla angiotensyny. W wytycznych zostały wymienione konkretne molekuły, które w badaniach dowiodły swojej skuteczności i mogą być zalecane dla omawianej grupy chorych. Są to leki poprawiające rokowanie, dobrze tolerowane przez pacjentów i chętnie przepisywane przez lekarzy. Równolegle do tego są zwykle stosowane diuretyki pętlowe, które w świetle dowodów mają efekt głównie objawowy. Stosowanie diuretyków zależy od nasilenia zastoju w organizmie. Niemniej jednak niejednokrotnie taki schemat leczenia jest niewystarczający, pacjent dalej ma objawy niewydolności serca i wymaga dalszej intensyfikacji procesu leczniczego. Kolejnym krokiem w ramach działań mających poprawić rokowanie pacjentów z EF ≤35% jest zastosowanie antagonistów dla receptora mineralokortykoidowego. Dostępni są dwaj doustni przedstawiciele tej grupy leków: starszy spironolakton i nowszy eplerenon. Oba wykazały redukcję śmiertelności i częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badanach klinicznych [3–4]. Przy stosowaniu zarówno spironolaktonu, jak i eplerenonu trzeba zachować ostrożność u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek oraz z hiperkaliemią. Parametry te powinny być regularnie sprawdzane podczas terapii MRA. Ze względu na mniej selektywne działanie spironolaktonu w porównaniu z eplerenonem można się spodziewać bardziej nasilonych działań niepożądanych związanych z działaniem progesteronowym oraz antyandrogenowym [5]. Wykazano, że eplerenon powoduje mniej działań niepożądanych związanych z zaburzeniami hormonalnymi (ginekomastia, bolesność piersi, impotencja, zaburzenia miesiączkowania), co jest czasami pomijanym, a bardzo ważnym, aspektem podczas dostosowywania leczenia. 
Wykazano, że terapie gorzej tolerowane są częściej przerywane, dlatego tak ważny jest profil bezpieczeństwa leków. Istnieją również różnice względem metabolizmu obu molekuł. Spironolakton jest metabolizowany do trzech aktywnych cząsteczek z czasem półtrwania ok. 13,8–16,5 h [7], podczas gdy czas półtrwania metabolitów eplerenonu wynosi pomiędzy 4 a 6 h [8]. 
Co niezwykle istotne, leki te dowiodły swojej skuteczności klinicznej, przekładając się na poprawę rokowania pacjentów. W badaniu EPHESUS zastosowanie eplerenonu wią-
zało się z 15% redukcją śmiertelności z dowolnej przyczyny oraz 17% redukcji ryzyka zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo. Badana populacja obejmowała 6632 pacjentów z pozawałową niewydolnością serca [9]. Oba omawiane leki mogą być łączone z pozostałymi molekułami wymienionymi w schemacie leczenia niewydolności serca. 
U części chorych wskazane jest wszczepienie ICD, który ma za zadanie zabezpieczyć pacjentów z EF ≤ 35% przed groźnymi dla życia zaburzeniami rytmu serca. Ten z pozoru prosty warunek musi być wnikliwie rozważony podczas kwalifikacji chorych do tej terapii. W wytycznych wyraźnie zaznaczono, że implantacje ICD należy rozważyć po przynajmniej trzech miesiącach optymalnej farmakoterapii. Autorzy wytycznych podkreślili, że u każdego pacjenta taka terapia może wyglądać inaczej w zależności od tolerancji i przeciwwskazań do poszczególnych leków. Niemniej jednak należy dążyć do leczenia wszystkimi grupami terapeutycznymi wymienionymi w wytycznych w zalecanych dawkach. Niejednokrotnie po optymalizacji leczenia, w tym korekcie stosowanych leków i ich dawek, pacjenci po trzech miesiącach leczenia nie spełniają już kryterium EF ≤ 35% jako wskazania do implantacji ICD. 


Dalsze opcje terapeutyczne leczenia niewydolności serca


Biorąc pod uwagę fakt, że pacjentów z niewydolnością serca stale przybywa, nie dziwi to, że na całym świecie toczą się badania nad nowymi terapiami mającymi za zadanie poprawić rokowanie i jakość życia tych pacjentów. Wśród kolejnych metod leczenia należy wymienić połączenie walsartanu z sakubitrylem, (ARNI) czyli inhibitorem neprylizyny, iwabradynę oraz terapię resynchronizującą. Wszystkie te rozwiązania są dostępne w codziennej praktyce klinicznej u pacjentów z utrzymującymi się objawami pomimo optymalnego leczenia opisanymi wyżej molekułami. Niemniej jednak warto zdawać sobie sprawę z ograniczeń każdej z tych metod. ARNI wiąże się z nasilonym efektem hipotensyjnym, a biorąc pod uwagę fakt, że pacjenci i tak są leczeni innymi lekami obniżającymi ciśnienie, osiągniecie docelowych dawek tego leku stanowi wyzwanie dla lekarza i pacjenta. Iwabradyna z kolei może zostać zastosowana jedynie u pacjentów z rytmem zatokowym. Częstość występowania migotania przedsionków w populacji z niewydolnością serca waha się pomiędzy 10% a 40%, co uniemożliwia leczenie tym lekiem [10]. Ostatecznie do terapii resynchronizującej również są określone wskazania i nie wszyscy pacjenci się do niej kwalifikują. Co więcej, wszczepienie układu stymulującego serce wiąże się z ryzykiem zdarzeń niepożądanych. Zdecydowana większość jest łagodna i nie stanowi zagrożenia dla życia, ale każda procedura inwazyjna niesie za sobą ryzyko również tych groźnych powikłań, przede wszystkim infekcji. 
Warto na tym etapie wspomnieć, że według wytycznych ESC, aby rozważać wymienione powyżej możliwości leczenia, pacjent powinien być leczony β-adrenolitykiem, ACEi/ARB i MRA w określonych dawkach. Leczenie farmaceutykami z tych grup rozpoczyna się od mniejszych dawek, tak aby pacjent miał czas się do niego zaadoptować oraz żeby zwrócić uwagę na potencjalne działania niepożądane. Dawki leków w terapii niewydolności serca powinny być stopniowo zwiększane przy założeniu dobrej tolerancji i braku tendencji do hipotensji i bradykardii. Korekta dawek powinna odbywać się w warunkach ambulatoryjnych co 2, 3 tygodnie. Niestety, w polskiej opiece zdrowotnej ten krok jest często pomijany lub niemożliwy do wykonania za sprawą ograniczonego dostępu do opieki podstawowej lub specjalistycznej, a pacjenci podczas kolejnych hospitalizacji są kwalifikowani już do dalszych metod leczenia. Wydaje się, że czasami pomijanym aspektem optymalizacji leczenia jest niestosowanie lub stosowanie w zbyt małych dawkach MRA. Optymalny schemat leczenia przekłada się na wzrost frakcji wyrzucania, poprawę rokowania i poprawę jakości życia pacjentów, bez potrzeby rozszerzania terapii. U każdego pacjenta należy indywidualnie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z kolejnymi możliwościami terapeutycznymi. 


Perspektywy leczenia pacjentów z niewydolnością serca


Omawiając temat farmakoterapii niewydolności serca, nie sposób pominąć inhibitorów SGLT-2 wchodzących do praktyki kardiologicznej. Flozyny, bo o nich mowa, są inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2) i pierwotnie były stosowane jako leki stricte diabetologiczne. Dopiero ostatnio przedstawione dowody na poprawę rokowania pacjentów przyjmujących empagliflozynę i dapagliflozynę u pacjentów z niewydolnością serca spowodowały liczne dyskusje dotyczące ich miejsca w praktyce klinicznej. Co ważne, korzyści ze stosowania leków wykazano pierwotnie dla pacjentów chorujących również na cukrzycę, ale następnie taki sam efekt wykazano wśród pacjentów bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Obecnie nadal obowiązującym dokumentem omawiającym leczenie pacjentów z niewydolnością serca w Polsce są wytyczne ESC z 2016 roku, w których nie zalecano inhibitorów SGLT-2 u pacjentów bez cukrzycy. W 2021 roku spodziewamy się odświeżonej wersji tego dokumentu i zapewne pozycja tej grupy leków zostanie wzmocniona. Trudno jednak oszacować moment stosowania flozyny u pacjentów z niewydolnością serca leczonych wieloma lekami, w tym MRA. 


Podsumowanie 


Praktykujący lekarze dysponują szeregiem metod leczniczych u pacjentów z niewydolnością serca. Ważne jest stosowanie się do schematów przebadanych w dużych badaniach klinicznych i zalecanych w wytycznych. Często pomijanym aspektem jest brak optymalizacji dawkowania leków, które pacjenci dobrze tolerują. Jednym z przykładów jest niewystarczające stosowanie eplerenonu w docelowym schemacie dawkowania, który może potencjalnie zaważyć na kwalifikacji do implantacji ICD. Podążanie za zaleceniami ESC ma w założeniu przełożyć się na poprawę rokowania i jakości życia pacjentów, dlatego tak ważne jest wdrażanie ich do codziennej praktyki.

 

PIŚMIENNICTWO:

  1. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart, 2007; 93: 1137–1146.
  2. Van Riet EES, Hoes AW, Limburg A et al. Prevalence of unrecognized heart failure in older persons with shortness of breath on exertion. Eur J Heart Fail, 2014; 16: 772–777.
  3. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med, 1999; 341: 709–717. 
  4. Zannad F, McMurray JJV, Krum H et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med, 2011; 364: 11–21.
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6652937/pdf/CLC-31-153.pdf
  6. Garthwaite SM, McMahon EG: The evolution of aldosterone antagonists. Mol Cell Endocrinol 2004;217:27–31.
  7. Gardiner P, Schrode K, Quinlan D, Martin BK, Boreham DR, et al.: Spironolactone metabolism: steady-state serum levels of the sulfur-containing metabolites. J Clin Pharmacol 1989;29:342–347.
  8. Inspra [Product Information]. Chicago, IL: GD Searle; 2003.
  9. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, etal.: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfun-ction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309–1321.
  10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12 670 636/

Przypisy