Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

2 czerwca 2022

NR 30 (Czerwiec 2022)

Korzyści stosowania eplerenonu w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego

0 190

Benefits of using eplerenone in the treatment of cardiovascular diseases

Eplerenon, jeden z przedstawicieli antagonistów receptora mineralokortykoidowego (MRA), rekomendowany jest do leczenia m.in. przewlekłej niewydolności serca z upośledzoną funkcją skurczową lewej komory, nadciśnienia tętniczego, zespołu nerczycowego oraz pierwotnego hiperaldosteronizmu. Z uwagi na swoją unikalną selektywność względem receptorów profi l jego działania istotnie różni się od spironolaktonu, co bezpośrednio ma przełożenie na mniejszą częstość występowania interakcji z innymi lekami oraz wystąpienia działań niepożądanych. Efekty metaboliczne działania eplerenonu oraz jego siła działania przemawiają za tym, by lek ten stanowił pierwszy wybór wśród MRA w leczeniu wybranych chorób układu sercowo-naczyniowego

POLECAMY

Eplerenone, one of the mineralocorticoid receptor antagonists (MRA), is recommended for the treatment of chronic heart failure with reduced left ventricular systolic function, arterial hypertension, nephrotic syndrome and primary hyperaldosteronism. Due to its unique selectivity towards receptors, the profile of its action significantly differs from that of spironolactone, and directly results in lower frequency of interactions with other drugs and lower occurrence of side effects. The metabolic effects of eplerenone and its potency of action make this drug the first choice among MRAs in the treatment of selected cardiovascular diseases.
 

SŁOWA KLUCZOWE: Keywords:
  • eplerenon
  • farmakoterapia niewydolności serca
  • eplerenone
  • cardio-vascular treatment

 

Patomechanizm rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego jest złożony i zależny od wielu czynników, w tym m.in. od aktywności układu współczulnego, układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) czy stężenia peptydów natriuretycznych. W aspekcie rozwoju i progresji niewydolności serca oraz nadciśnienia tętniczego, jak również w kontekście rożnych form terapii pozwalających na poprawę funkcjonowania chorych kardiologicznych, główną osią zainteresowania od wielu lat jest aktywność układu RAA. Niekorzystny wpływ angiotensyny II (Ag II) oraz aldosteronu na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego został udokumentowany i potwierdzony w wielu badaniach i to właśnie wokół tych dwóch hormonów skoncentrowane jest obecnie postępowanie terapeutyczne przewlekłej niewydolności serca oraz nadciśnienia tętniczego.

Negatywny wpływ aldosteronu jest efektem nie tylko zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, przyczyniających się do zatrzymania nadmiaru wody w organizmie, wzrostu stężenia sodu i spadku stężenia potasu, ale również licznych pozanerkowych działań, m.in. na funkcjonowanie śródbłonka naczyniowego, nadmiernego gromadzenia kolagenu czy rozwoju insulinooporności. Niekorzystny efekt na poziomie śródbłonka naczyniowego skutkuje zmniejszoną syntezą tlenku azotu, nasileniem stresu oksydacyjnego oraz aktywacją czynników prozapalnych, co bezpośrednio przekłada się na zwiększoną aterogenezę. Ponadto zmniejszona degradacja kolagenu w kardiomiocytach wynikająca ze zwiększonej aktywności metaloproteinaz, będącej efektem nadmiernej ekspresji inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1, skutkuje nasileniem procesów włóknienia i niekorzystnym remodelingiem mięśnia sercowego. Nie bez znaczenia w kontekście chorych po zawale mięśnia sercowego jest również ryzyko wystąpienia nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu serca będących w głównej mierze efektem wahań elektrolitowych (głównie potasu i magnezu) oraz wysokie ryzyko rozwoju niewydolności serca w wyniku nadmiernej aktywności układu RAA.

Co więcej, aldosteron, przyczyniając się do progresji procesów prozapalnych naczyń oraz niekorzystnej przebudowy mięśnia sercowego, ma szczególnie znaczenie u chorych z zaburzeniami metabolicznymi. To właśnie ta grupa chorych może odnieść największe korzyści z terapii ukierunkowanej na redukcję stężenia aldosteronu, głównie w związku z jej pozytywnym wpływem na profil lipidowy oraz zaburzenia węglowodanowe (w tym zahamowanie rozwoju insulinooporności). 

Aktualnie w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego w Polsce zarejestrowane są dwa leki z grupy MRA: eplerenon i spironolakton. Chociaż mechanizm ich działania wydaje się identyczny, różnice w selektywności receptorowej oraz odmienna budowa skutkują różnym profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym, a to z kolei prowadzi do wystąpienia nieco odmiennych działań niepożądanych oraz potencjalnych interakcji lekowych. Wybór danego przedstawiciela MRA ma kluczowe znacznie dla strategii terapii w osiągnięciu określonych korzyści w poszczególnych grupach pacjentów.

Eplerenon vs. spironolakton

Spironolakton był pierwszym nieselektywnym MRA wprowadzonym do leczenia przewlekłej niewydolności serca oraz opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego. Z uwagi na swoją budowę (zsyntetyzowany z cząsteczki progesteronu) wykazuje on, poza działaniem antyaldosteronowym, również efekt antagonistyczny względem receptorów androgenowych oraz agonizm względem receptorów progesteronowych. W związku z tak nieselektywnym działaniem jego zastosowanie skutkuje wieloma efektami niepożądanymi, z których najbardziej uciążliwymi dla pacjentów są ginekomastia, impotencja, obniżenia libido, zaburzenia miesiączkowania oraz ryzyko wystąpienia łagodnych guzów piersi.

W odróżnieniu od spironolaktonu eplerenon to wysoce selektywny wobec receptorów mineralokortykoidowych lek cechujący się ponad stukrotnie mniejszym powinowactwem do receptorów progesteronowych i ponad tysiąckrotnie mniejszym powinowactwem do receptorów androgenowych. Ponadto nie wiąże się z receptorami dla glikokortykosteroidów, nawet gdy podawany jest w wysokich dawkach. Selektywny mechanizm działania eplerenonu bezpośrednio przekłada się na istotnie mniejszy odsetek wystąpienia niekorzystnych działań ubocznych w zakresie układu endokrynnego.

Abstrahując jednak od zaburzeń hormonalnych, w głównej mierze różnicujących działania spironolaktonu i eplerenonu, nie bez znaczenia jest również ryzyko wystąpienia agranulocytozy w trakcie terapii spironolaktonem oraz większe ryzyko podwyższonego stężenia potasu i kreatyniny.

Różne efekty działania obu leków w zakresie wystąpienia działań niepożądanych podyktowane są nie tylko różnicami w budowie i w selektywności wobec receptorów, ale również innym profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym. Zasadniczymi odmiennościami, którymi cechuje się eplerenon względem spironolaktonu, jest krótszy okres półtrwania, większa biodostępność (niezależna od obecności pokarmu), brak metabolizmu do aktywnych metabolitów, mniejszy stopień wiązania z białkami, brak indukcji enzymów mikrosomalnych (P-450) oraz brak wpływu na aktywność glikoproteiny P. 

Główne badania kliniczne z udziałem epelerenonu

Najważniejsze badania z udziałem eplerenonu, stanowiące uzasadnienie do jego stosowania w leczeniu niewydolności, to badanie EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) i EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study).

Badanie EMPHASIS-HF, przeprowadzone wśród 2737 pacjentów powyżej 55 roku życia z objawową (klasa NYHA II) niewydolnością serca z ciężką dysfunkcją skurczową lewej komory serca (EFLV ≤ 35%), wykazało istotną redukcję pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego pod postacią całkowitej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (18,3% vs. 25,9%; p < 0,001), istotną redukcję śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny (12,5% vs. 15,5%; p = 0,008), zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (10,8% vs. 13,5%; p = 0,01) oraz istotną redukcję odsetka hospitalizacji z powodu niewydolności serca (12% vs. 18,4%; p < 0,001). 

Subanaliza badania wykazała ponadto dodatkową korzyść z leczenia eplerenonem pod postacią istotnej redukcji wystąpienia nowych epizodów migotania przedsionków w tej grupie chorych (2,7 vs. 4,5%; p = 0,034). Prawdopodobnie mechanizm, w którym eplerenon przeciwdziała epizodom de novo migotania/trzepotania przedsionków u pacjentów z niewydolnością serca, wynika z zahamowaniem włóknienia i niekorzystnego remodelingu lewej komory serca. 

Wyniki badania EPHESUS, do którego włączono 6632 chorych po świeżym zawale mięśnia sercowego z objawową niewydolnością serca ze zredukowaną frakcją wyrzutową lewej komory (EF < 40%) wykazały, że dołączenie eplerenonu do typowego leczenia niewydolności serca w porównaniu do placebo pozwala na istotną redukcję zgonów z jakiejkolwiek przyczyny (14,4% vs. 16,7%; p = 0,008), zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (26,6% vs. 29,9%; p = 0,002), zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (12,2% vs. 14,5%; p = 0,005), nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (4,8% vs. 6,06%; p = 0,03) oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca (14,3% vs. 18,6%; p = 0,002).

Eplerenon w aktualnych zaleceniach leczenia niewydolności serca

Rekomendacje Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) z 2021 r. zalecają, by MRA zostały wprowadzone u każdego chorego z przewlekłą niewydolnością serca z zredukowaną frakcją wyrzutową lewej komory (EFLV ≤ 40%) już w chwili postawienia takiego rozpoznania (a więc równoczasowo z włączeniem pozostałych leków, tj. ACE-I/ARB/ARNI, β-blokery czy flozyny) celem redukcji ryzyka śmiertelności i hospitalizacji związanej z niewydolnością serca. Zastosowanie jednoczasowe, od początku terapii, ACE-I/ARB oraz MRA przeciwdziała obserwowanemu w trakcie stosowania jedynie ACE-I/ARB „efektowi ucieczki aldosteronu” polegającemu na wzroście osoczowego stężenia aldosteronu (nawet powyżej wyjściowego stężenia) pomimo jego początkowego obniżenia. 

Leki z grupy MRA (w tym eplerenon) pełnią więc zasadniczą rolę wśród chorych z przewlekłą niewydolnością serca w zmniejszeniu ryzyka zwłóknienia mięśnia sercowego, a co za tym idzie, w zahamowaniu jego niekorzystnej przebudowy i w zmniejszeniu ryzyka występowania na tym tle komorowych i nadkomorowych zaburzeń rytmu serca. 

Celem osiągnięcia zamierzonego efektu terapeutycznego konieczna jest stopniowa optymalizacja leczenia polegająca na zwiększeniu dawek leku (eplerenonu lub spironolaktonu) po 4–8 tygodniach od rozpocz...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy