Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

26 sierpnia 2022

NR 31 (Sierpień 2022)

Ezetymib – wartościowe narzędzie w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipidemią. Najnowsze zalecenia polskie i międzynarodowe

0 76

Zaburzenia gospodarki lipidowej stanowią istotny problem w codziennej praktyce klinicznej. Chociaż możliwości terapeutyczne tej grupy chorych są aktualnie bardzo szerokie, niestety nadal większość pacjentów nie osiąga celów terapeutycznych. Standardem postępowania w leczeniu dyslipidemii pozostają nadal statyny, jednak w przypadku braku ich skuteczności lub nietolerancji zaleca się dołączenie do takiej terapii ezetymibu. Co więcej, dopuszcza się terapię kombinowaną (statyna + ezetymib) od początku leczenia zaburzeń lipidowych u tych chorych, u których szacowana poprawa parametrów lipidowych po zastosowaniu jedynie satyny nie pozwoli na osiągnięcie docelowych wartości cholesterolu LDL.

Zaburzenia gospodarki lipidowej są w chwili obecnej najważniejszym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD; cardiovascular diseases). Interwencja na poziomie populacyjnym w zakresie redukcji częstości poszczególnych czynników ryzyka, w tym m.in. hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego, nikotynizmu czy otyłości, może przyczynić się do istotnego (ponad 65%) zmniejszenia ryzyka wystąpienia całkowitej liczby przypadków choroby wieńcowej, co bezpośrednio przełożyłoby się na lepsze rokowanie i dłuższe życie pacjentów. Osiągnięcie korzystnych zmian w zakresie stężeń poszczególnych frakcji cholesterolu pozwala na największą (32%) redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego, z kolei poprawa w zakresie parametrów ciśnienia tętniczego, palenia tytoniu czy aktywności fizycznej redukuje ryzyko rozwoju CVD odpowiednio o 14%, 13% i 9%. 
Zasadniczo najważniejszym czynnikiem rozwoju i progresji miażdżycy jest stężenie lipoprotein zawierających apoB. Cholesterol LDL (LDL-Ch) jest najliczniej reprezentowaną frakcją lipoprotein o dużej zawartości apoB, stąd też redukcja stężenia LDL-Ch pozwala w największym stopniu na poprawę rokowania sercowo-naczyniowego i stanowi główny cel terapeutyczny zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej CVD. Udowodniono, że zmniejszenie stężenia LDL-Ch o 38,6 mg/dl pozwala na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego aż o 20%. Niestety, pomimo dostępu do różnych form leczenia oraz propagowania zdrowego stylu życia wskaźnik śmiertelności z powodu CVD nadal jest wysoki. Co więcej, u pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka, którzy doświadczyli w przeszłości zawału mięśnia sercowego, ponowne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe, tj. zawał serca, udar mózgu czy zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, są częstsze, a wskaźnik nawrotu tych zdarzeń jest najwyższy w pierwszym roku od incydentu.

POLECAMY

Cele terapeutyczne

Obowiązujące wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC; European Society of Cardiology) zalecają, aby w grupie chorych bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego LDL-Ch obniżać do wartości mniejszej niż 55 mg/dl (1,4 mmol/l) i o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. W grupie wysokiego ryzyka docelową wartością LDL-Ch jest stężenie mniejsze niż 70 mg/dl (1,8 mmol/l) i również jego redukcja o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Szczególną grupę chorych stanowią pacjenci, którzy w ciągu 2 lat od pierwszego epizodu doświadczyli kolejnego ostrego incydentu sercowo-naczyniowego pomimo stosowania maksymalnie tolerowanej dawki statyny, u których to można rozważyć docelową wartość LDL-Ch < 40 mg/dl (1 mmol/l). 
Zasadniczym pytaniem jest, jak osiągnąć tak niskie wartości LDL-Ch, mając na uwadze, że stosowanie maksymalnej dawki silnej statyny (rozuwastatyna, atorwastatyna) pozwala na redukcję LDL-Ch o maksymalnie 50%.

Aktualne rekomendacje w farmakoterapii zaburzeń lipidowych

Celem osiągnięcia rekomendowanych przez ESC stężeń LDL-Ch w poszczególnych grupach chorych zalecane jest, zarówno w prewencji pierwotnej jak i wtórnej, w pierwszej kolejności zastosowanie statyny w maksymalnie tolerowanej dawce. W sytuacji, gdy monoterapia statyną nie przynosi oczekiwanych efektów w dążeniu do celów terapeutycznych, zaleca się dołączenie ezetymibu. Z kolei jeśli oba te leki (statyny i ezetymib) po 4–6 tygodniach od rozpoczęcia terapii nie przynoszą oczekiwanych korzyści, wówczas w grupie chorych bardzo wysokiego ryzyka w ramach prewencji wtórnej oraz u chorych z hipercholesterolemią rodzinną (FH) w grupie wysokiego ryzyka w ramach prewencji pierwotnej zaleca się dołączenie do leczenia inhibitora PCSK-9. Podczas włączania leczenia hipolipemizującego należy również mieć na uwadze wyjściowe stężenie cholesterolu LDL, gdyż mając wiedzę na temat skuteczności statyn (około 50% redukcja wyjściowego stężenia LDL-Ch podczas stosowania maksymalnej dawki rosuwastatyny lub atorwastatyny) u chorych, u których wyjściowo wiemy, że zastosowanie monoterapii statyną nie pozwoli na osiągnięcie celów terapeutycznych, warto od samego początku włączyć leczenie kombinowane: statyna i ezetymib, aby zwiększyć szanse chorego na zbliżenie się do wyznaczonych mu celów terapii.

Ezetymib

Ezetymib, inhibitor wchłaniania cholesterolu na poziomie rąbka szczoteczkowego jelit, poprzez wiązanie się z białkiem typu 1 podobnym do białka Niemanna i Picka C1, zmniejsza stężenie cholesterolu LDL w wyniku zahamowania jego absorbcji z pożywienia i żółci. Zmniejszona dystrybucja cholesterolu skutkuje zwiększoną ilością receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, w wyniku czego zwiększa się wychwyt krążącego we krwi LDL-Ch. Niestety skuteczność monoterapii ezetymibem w dawce 10 mg dziennie w redukcji stężenia LDL-Ch jest niewielka i wynosi średnio 20%. Poza redukcją stężenia LDL-Ch zastosowanie ezetymibu pozwala na redukcję stężenia trójglicerydów (TG) o 8% i cholesterolu całkowitego o 13%. Dodanie ezetymibu do terapii statyną zwiększa możliwość redukcji stężenia LDL-Ch dodatkowo o średnio 24%. Co więcej, włączenie ezetymibu do terapii od początku leczenia (statyna + ezetymib) zwiększa możliwość redukcji LDL-Ch o 15% więcej, niż jakby to miało miejsce przy stosowaniu tych leków jedynie w sekwencji dodawania ezetymibu do niezadowalającej terapii statyną. 

Badania z udziałem ezetymibu

Najważniejszymi badaniami klinicznymi z udziałem ezetymibu są: SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis), SHARP (Study of Heart and Renal Protection) oraz IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). 
W badaniu SEAS, do którego włączono 1873 chorych z łagodną i umiarkowaną, bezobjawową stenozą zastawki aortalnej celem była ocena częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pod postacią poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (tj. zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, wymiana zastawki aortalnej, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, niewydolność serca, konieczność wykonania pomostowania aortalno-wieńcowego lub przezskórnej interwencji wieńcowej oraz wystąpienie niedokrwiennego udaru mózgu). Wyniki badania wykazały zmniejszenie częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie chorych przyjmujących symwastatynę i ezetymib w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, jednak nie stwierdzono istotnej redukcji w zakresie złożonego punktu końcowego, w tym niekorzystnych zdarzeń związanych z wadą zastawki aortalnej.
Kolejne badanie, SHARP, zostało ukierunkowane głównie na pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,7 mg/dl u mężczyzn i ≥ 1,5 mg/dl u kobiet), bez dotychczasowego wywiadu wieńcowego. Do badania zrandomizowano 9438 chorych z przewlekłą chorobą nerek, z czego 32,4% było dializowanych (n = 3056), a 20% wszystkich chorych stanowili pacjenci z cukrzycą. Celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w połączeniu z symwastatyną. Udowodniono, że dołączenie ezetymibu do terapii statyną jest skuteczne w tej grupie chorych i nie wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi (tj. miopatia, toksyczne uszkodzenie wątroby czy powikłania żółciowe).
Z kolei w badaniu IMPROVE-IT udział wzięło 18 144 pacjentów po zawale mięśnia sercowego, których zrandomizowano do grupy otrzymującej symwastatynę oraz symwastatynę z ezetymibem. W grupie chorych otrzymujących leczenie złożone z symwastatyny i ezetymibu obserwowano istotnie statystycznie mniej niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy), tj. zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonych zgonem udarów mózgu oraz poważnych zdarzeń wieńcowych (34,7% vs. 32,7%; p = 0,016), istotną statystycznie redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego oraz udarów mózgu (22,2% vs. 20,4%; p = 0,003), jak również zmniejszenie częstości występowania udarów niedokrwiennych mózgu o 21% (p = 0,008). Ponadto udowodniono, że dalsze zmniejszanie stężenie LDL-Ch jest korzystne i nie wiąże się z poważnymi konsekwencjami.

Odrębności zaburzeń lipidowych u chorych z cukrzycą

Zaburzenia gospodarki lipidowej u chorych z cukrzycą mają charakter złożony. Aktualnie szacuje się, że aż 50% pacjentów z cukrzycą typu 2 ma dyslipidemię, która jest niezależnym, istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju angiopatii. Charakterystyczne cechy zaburzeń lipidowych u chorych z cukrzycą, określanych nazwą dyslipidemii aterogennej, to zazwyczaj podwyższone stężenie trójglicerydów w surowicy, obniżone stężenie HDL cholesterolu oraz najczęściej nieznacznie podwyższone stężenie LDL-Ch.
Ponadto u chorych z cukrzycą stwierdza się wzrost stężenia apolipoproteiny B i obniżone stężenie apolipoproteiny A1. Warty zaznaczenia jest fakt, że cząsteczki LDL u chorych z cukrzycą nie są typowymi cząsteczkami LDL, gdyż zazwyczaj są one mniejsze i bardziej „naładowane” apoB (stąd są bardziej aterogenne), a ponadto są bardziej wrażliwe na glikację i oksydację, co zaburza proces ich rozpoznawania przez hepatocyty i tym samym skutkuje ich większym stężeniem w surowicy krwi. Cechą typową dla pacjentów z cukrzycą jest nadprodukcja w wątrobie bardzo małych lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) zbudowanych głównie z apolipoproteiny B100, co jest kluczowym czynnikiem nadprodukcji trójglicerydów. 
Wysokie stężenie trójglicerydów w surowicy krwi chorych z cukrzycą wynika w głównej mierze z niedostatecznej kontroli cukrzycy i z insulinooporności. W stanie insulinooporności poza zaburzeniem wychwytu wolnych kwasów tłuszczowych przez mięśnie poprzecznie prążkowane i nasileniem lipolizy z tkanki tłuszczowej (co bezpośrednio przekłada się na wzrost produkcji VLDL) dochodzi do nadprodukcji chylomikronów i ich remnantów, a więc cząstek bogatych w apolipoproteinę B48 pochodzących z jelita. Obie frakcje apolipoprotein: B48 i B100 usuwane są z krążenia wspólnymi szlakami, o które ze sobą współzawodniczą. Ważnym elementem zaburzeń lipidowych u chorych z cukrzycą jest również zaburzenie aktywności lipazy lipoproteinowej odpowiedzialnej za metabolizm lipoprotein bogatych w trójglicerydy. Z kolei duże stężenie lipoprotein bogatych w trójglicerydy w obecności białka transportującego estry cholesterolu skutkuje przeniesieniem trójglicerydów z VLDL na LDL i HDL, wobec czego dochodzi do powstawania małych, aterogennych LDL i małych, gęstych HDL o obniżonej aktywności antyaterogennej.

Cukrzyca w aktualnych wytycznych polskich i międzynarodowych

Zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami Polskiego i Europejskiego Towarzystwa Kardi...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy