Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

26 sierpnia 2022

NR 31 (Sierpień 2022)

Czy fenofibrat wpływa na ryzyko sercowo-naczyniowe? Wyniki badania ACCORDION

0 62

Hipertrójglicerydemia jest ważnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. W populacji pacjentów z cukrzycą bardzo często stwierdza się triadę objawów złożoną z wysokich wartości trójglicerydów, niskich wartości cholesterolu HDL i zwiększonej zwartości cholesterolu LDL, którą określa się terminem dyslipidemii aterogennej. Stosowanie fibratów pozostaje najefektywniejszą formą terapii w hipertrójglicerydemii, w tym skojarzonej z dyslipidemią aterogenną. W badaniu ACCORDION wykazano długoterminowy korzystny efekt stosowania fenofibratu u chorych z cukrzycą i dyslipidemią aterogenną w odniesieniu do śmiertelności z wszystkich przyczyn, śmiertelności z powodu schorzeń sercowo-naczyniowych i poważnych zdarzeń związanych z chorobą wieńcową. Według zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego należy rozważyć leczenie fibratami u chorych, u których w trakcie leczenia statynami uzyskano normalizację cholesterolu LDL, ale w dalszym ciągu utrzymuje się wysokie stężenie trójglicerydów (> 2,3 mmol/l), a w przypadku stężenia trójglicerydów > 5,6 mmol/l leczenie należy rozpocząć od fibratów.

Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące dyslipidemii oraz prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również wytyczne Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego z 2021 roku, dostarczają cennych algorytmów postępowania u chorych z zaburzeniami gospodarki lipidowej. Z jednej strony standaryzują one postępowanie terapeutyczne, z drugiej strony wskazują na złożoność problemu oraz konieczność indywidualizowania leczenia. Wyrazem tego są różne kategorie ryzyka sercowo-naczyniowego przypisywanego chorym, odmienne cele terapeutyczne, ale także wyszczególnienie określonych populacji chorych, wśród których specjalne miejsce zajmują pacjenci z cukrzycą.
Wyznaczenie różnych celów terapeutycznych, w tym w populacji chorych z cukrzycą, implikuje przede wszystkim przyjęcie innych wartości docelowych stężeń cholesterolu LDL (lipoprotein o małej gęstości). Niemniej osiągnięcie złożonych celów wyrównania parametrów gospodarki lipidowej obejmuje poza cholesterolem LDL również obniżenie stężenia trójglicerydów (TG) oraz wzrost stężenia cholesterolu HDL (lipoprotein o dużej gęstości), gdyż przyczyniają się one do dalszego zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Według wytycznych Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, którzy osiągnęli docelowy poziom LDL-C przy utrzymującym się stężeniu TG > 2,3 mmol/l (> 200 mg/dl), należy rozważyć zastosowanie fenofibratu w skojarzeniu ze statynami. Ponadto leczenie należy rozpocząć od fibratu, jeśli stężenie TG wynosi ≥ 5,6 mmol/l (500 mg/dl).

POLECAMY

Zaburzenia lipidowe w cukrzycy

W populacji pacjentów z cukrzycą bardzo często stwierdza się triadę objawów złożoną z wysokich wartości TG, niskich wartości HDL i zwiększonej zwartości LDL, którą określa się terminem dyslipidemii aterogennej. W jej rozwoju kluczowe znaczenie ma niedobór insuliny lub też oporność na insulinę. 
W warunkach prawidłowych insulina hamuje aktywność hormonozależnej lipazy lipoproteinowej oraz lipazy w tkance tłuszczowej, tym samym zmniejszając uwalnianie niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych, które są głównym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój dyslipidemii aterogennej. Niezestryfikowane kwasy tłuszczowe ulegają wychwytowi w wątrobie i wraz z pulą kwasów tłuszczowych pochodzących z remnantów lipoprotein, lipogenezy wątrobowej oraz lipolizy zachodzącej w wątrobie, są wydzielane przez hepatocyty pod postacią lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). W tkankach obwodowych lipaza lipoproteinowa powoduje uwalnianie z VLDL kwasów tłuszczowych, których pozostałością są remnanty VLDL określane również jako lipoproteiny o pośredniej gęstości (IDL). IDL wracają do wątroby, gdzie pod wpływem lipazy wątrobowej są przekształcane w LDL. 
Insulina nasila produkcję wolnych kwasów tłuszczowych i degradację lipoproteiny B 100 (ApoB-100), głównego składnika VLDL, IDL i LDL. Oporność na insulinę skutkuje zwiększonym stężeniem insuliny w osoczu, a zatem powoduje wzrost produkcji wolnych kwasów tłuszczowych. Ponadto insulina stymuluje aktywność lipazy lipoproteinowej. Niedobór lub oporność na insulinę zaburza metabolizm VLDL, których stężenie wzrasta. 
Hipertrójglicerydemia stymuluje również aktywność enzymatyczną białka CETP (cholesteryl ester transfer protein), które ułatwia przenoszenie TG z lipoprotein bogatych w TG do HDL i LDL w zamian za estry cholesterolu. Prowadzi to do zwiększenia zawartości TG w HDL i LDL. Cząsteczki HDL wzbogacone w TG podlegają nasilonemu katabolizmowi, w związku z czym mają krótki okres półtrwania w osoczu. Cząsteczki LDL wzbogacone w TG są następnie hydrolizowane przez lipazę lipoproteinową lub lipazę wątrobową, co powoduje zmniejszenie wielkości cząsteczek LDL, czyniąc je bardziej aterogennymi.

Ryzyko sercowo-naczyniowe w dyslipidemii aterogennej

Kluczowym elementem leczenia zmierzającego do redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego jest obniżenie wartości cholesterolu LDL. Niemniej nawet wśród chorych, u których osiąga się docelowe wartości cholesterolu LDL, dochodzi do ponownych incydentów wieńcowych. Istnieją dowody, że hipertrójglicerydemia jest istotnym czynnikiem ryzyka rezydualnego.
W badaniu Copenhagen City Heart Study, w którym wzięło udział 13 981 uczestników niestosujących terapii obniżającej poziom lipidów, wykazano, że rosnące stężenie TG w ciągu 27 lat u mężczyzn i kobiet wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zawału serca, choroby niedokrwiennej serca i zgonu. Stężenie TG > 5 mmol/l (440 mg/dl) na czczo było związane odpowiednio z 4,6-krotnym i 16,8-krotnym wzrostem ryzyka zawału u mężczyzn i kobiet, w porównaniu ze stężeniem TG < 1 mmol/l (88 mg/dl). Podobnie, zwiększone stężenie po posiłku TG wiązało się z 3,2-krotnym i 5,1-krotnym wzrostem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu odpowiednio u mężczyzn i kobiet. 
W kolejnym, większym badaniu, obejmującym około 100 000 uczestników Copenhagen City Heart Study i Copenhagen General Population Study, uzyskano podobne wyniki. Stwierdzono 5,1-krotny, 3,2-krotny, 3,2-krotny i 2,2-krotny wzrost ryzyka wystąpienia zawału serca, choroby niedokrwiennej serca, udaru niedokrwiennego mózgu i śmiertelności z wszystkich przyczyn u osób ze stężeniem TG > 6,6 mmol/l (580 mg/dl) w porównaniu z osobami ze stężeniem TG < 0,8 mmol/l (70 mg/dl).
Ponadto ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny wzrastało wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu całkowitego, a nie wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu LDL. W puli cholesterolu całkowitego, w grupie osób narażonych, istotną część stanowiły remnanty cholesterolu będące cząsteczkami bogatymi w trójglicerydy. W porównaniu z osobami ze stężeniem remnantów cholesterolu < 0,5 mmol/l (19 mg/dl) ryzyko śmiertelności z wszystkich przyczyn było 1,4-krotnie większe, jeśli stężenie remnantów cholesterolu wynosiło ≥ 1,5 mmol/l (58 mg/dl). 
W badaniu Women’s Health Study, prospektywnej kohorcie obserwacyjnej obejmującej 26 509 zdrowych kobiet amerykańskich, stężenie TG było związane z 1,98-krotnym wzrostem ryzyka zdarzeń serowo-naczyniowych, niezależnie od tradycyjnych czynników ryzyka, innych lipidów i markerów oporności na insulinę.

Fenofibrat

Fenofibrat jest agonistą receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów (PPAR), który jest czynnikiem transkrypcyjnym należącym do nadrodziny receptorów jądrowych. Grupa receptorów PPAR jest sensorem dla stężenia lipidów, które modulują metabolizm energetyczny całego organizmu. PPARα promuje odpowiedź adaptacyjną na głód poprzez kontrolę transportu kwasów tłuszczowych, utleniania kwasów tłuszczowych i ketogenezy. Z kolei PPARγ jest głównym regulatorem adipogenezy, który może zwiększać magazynowanie lipidów, wrażliwość na insulinę i metabolizm glukozy poprzez działanie polegające na wymianie lipidów. PPARδ zwiększa metabolizm zarówno lipidów, jak i glukozy oraz bierze udział w odpowiedzi na wysiłek fizyczny poprzez regulację przejścia z glikolitycznych do oksydacyjnych włókien mięśniowych.
PPARα ulega szerokiej ekspresji w tkankach o wysokim poziomie utleniania kwasów tłuszczowych, takich jak serce, wątroba i mięśnie szkieletowe i funkcjonuje jako główny regulator homeostazy wolnych kwasów tłuszczowych.
Syntetyczne ligandy PPARα obejmują fibraty, takie jak klofibrat, fenofibrat i bezafibrat. Działanie fibratów polega na zmniejszeniu stężenia lipoprotein bogatych w trójglicerydy w surowicy poprzez zwiększenie ekspresji genów zaangażowanych w utlenianie kwasów tłuszczowych i zmniejszenie ekspresji genów apolipoproteiny C-III (APOC).
Wiele badań wykazało, że fibraty obniżają stężenie trójglicerydów o ok. 30%, trójglicerydy związane z VLDL o ok. 40% i LDL o ok. 20%. Dodatkowym efektem działania fibratów jest korzystny wpływ na stężenie HDL (wzrost stężenia o ok 19%), podobnie jak na stężenie ApoA1 i ApoA2.

Badanie ACCORDION

Badanie ACCORDION to przedłużona obserwacja pacjentów z dyslipidemią, którzy brali udział w prospektywnym randomizowanym badaniu ACCORD-LIPID (badanie porównujące skojarzoną terapię symwastatyną z fenofibratem, w porównaniu do monoterapii symwastatyną). Celem badania ACCORDION było rozpoznanie wpływu dodatkowego leczenia fibratami na śmiertelność i główne wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z dyslipidemią (TG większe niż 204 mg/dl i lipoproteiny HDL mniejsze niż 34 mg/dl). Pierwotnie w badaniu ACCORD-LIPID brało udział 5518 uczestników, którzy oprócz spełnienia nadrzędnych kryteriów przystąpienia do badania ACCORD musieli spełnić wszystkie poniższe kryteria dodatkowe: 

  • 60 mg/dl < cholesterol LDL < 180 mg/dl (1,55 do 4,65 mmol/l), jeśli podczas badania przesiewowego nie stosowano leku obniżającego stężenie lipidów, lub jeśli stosowano lek obniżający stężenie lipidów, stężenie cholesterolu LDL musiało mieścić się między określonymi wcześniej punktami odcięcia zależnymi od leku/dawki, oraz 
  • cholesterol HDL mniej niż 55 mg/dl (1,42 mmol/l) w przypadku kobiet lub Afroamerykanów, lub cholesterol HDL mniejszy niż 50 mg/dl (1,29 mmol/l) w przypadku wszystkich innych grup płciowych i etnicznych, oraz 
  • TG < 750 mg/dl (8,47 mmol/l) przy braku leczenia lub < 400 mg/dl (4,52 mmol/l) przy leczeniu lekami obniżającymi stężenie lipidów.

W badaniu ACCORD nie wykazano korzystnego wpływu leczenia skojarzonego statyną i fibratem w porównaniu z samą statyną na wyniki sercowo-naczyniowe i śmiertelność u chorych na cukrzycę typu 2 po 5 latach aktywnego leczenia, jednak stwierdzono zmniejszenie liczby poważnych zdarzeń CVD we wstępnie określonej podgrupie uczestników z dyslipidemią. 
Po zakończeniu badania ACCORD wszyscy pozostali przy życiu uczestnicy z rozpoznaną dyslipidemią, z którymi można było nawiązać kontakt, zostali zaproszeni do udziału w obserwacyjnym badaniu kontrolnym (ACCORDION). W efekcie w badaniu ACCORDION obserwacji poddano 853 osoby z wyjściowych 940 osób z dyslipidemią uczestniczących w badaniu ACCORD. W związku z niewykazaniem korzyści w badaniu ACCORD większość chorych, która była zrandomizowana do terapii skojarzonej, nie otrzymywała fenofibratu w trakcie obserwacji w badaniu ACCORDION (7,2% vs. 7,4% odpowiednio w grupie uprzednio leczonej terapią skojarzoną i monoterapią statyną w trakcie jednej wizyty obserwacyjnej w badaniu ACCORDION). 

Wyniki badania ACCORDION

W badaniu ACCORDION stwierdzono, że częstość występowania zgonów z dowolnej przyczyny, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również częstość niezakończonego zgonem zawału serca, zastoinowej niewydolności serca i istotnej choroby wieńcowej była mniejsza w grupie otrzymującej terapię skojarzoną z fenofibratem w trakcie badania randomizowanego. Przydzielenie do ramienia leczenia skojarzonego fibratem i statyną w okresie badania ACCORD spowodowało statystycznie istotny korzystny wpływ na śmiertelność z wszystkich przyczyn stwierdzoną w okresie po zakończeniu badania obserwacyjnego ACCORDION (skorygowany HR = 0,65, 95% CI 0,45–0,94; p = 0,02). Długoterminowe korzystne efekty stwierdzono również po połączeniu okresu badania i okresu obserwacji (9,7 roku obserwacji od momentu randomizacj...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy