Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

1 marca 2021

NR 25 (Luty 2021)

Badanie DAPA-HF – ocena bezpieczeństwa i skuteczności dapagliflozyny

32

Pomimo istotnej ewolucji, jaka dokonała się w ostatnich latach w leczeniu niewydolności serca (HF), oraz pomimo stosowania optymalnej farmakoterapii, śmiertelność w grupie chorych z HF nadal jest wysoka i w perspektywie pięcioletniej obserwacji wynosi nawet 50%. Flozyny, w tym m.in. dapagliflozyna, to leki zarejestrowane przede wszystkim do stosowania u chorych z cukrzycą typu 2, jednak ich bezwzględnie korzystny wpływ na przeżycie oraz redukcję niekorzystnych zdarzeń sercowo- -naczyniowych u chorych z HF sprawił, że są one rozważane na równi z lekami kardiologicznymi w leczeniu HF, niezależnie od współistniejącej cukrzycy.

Wprowadzenie

Skala wyzwań związanych z niewydolnością serca (heart failure – HF) – medycznych, epidemiologicznych oraz ekonomicznych – powoduje, że pojawienie się na rynku farmaceutycznym nowych leków, które pozwoliłyby na poprawę rokowania w tej jednostce chorobowej, ma ogromne znaczenie. Ostatnie lata przyniosły szereg dowodów na to, że tego rodzaju właściwościami cechują się leki pierwotnie przewidziane do leczenia cukrzycy typu 2 – inhibitory SGLT-2, zwane flozynami. 
Mechanizm działania tych leków polega na wybiórczym i odwracalnym blokowaniu obecnych w cewkach proksymalnych nerek transporterów sodowo-glukozowych typu 2 (sodium-glucose co-transporter type 2 – SGLT-2), co hamuje reabsorpcję glukozy, a to z kolei powoduje nasiloną glukozurię. Co więcej, glukozuria wtórnie nasila diurezę, a to w konsekwencji skutkuje efektem hipotensyjnym. Rezultatem tego jest, jak wykazały badania rejestracyjne III fazy w cukrzycy typu 2, obok obniżenia glikemii, także redukcja masy ciała i spadek ciśnienia tętniczego. Stąd też dwukierunkowo, zarówno poprzez efekt hipotensyjny, jak i poprawę gospodarki węglowodanowej, leki te przyczyniają się do redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego (cardio-vascular, CV). Działanie flozyn utrzymuje się przez średnio 24 godziny i jest zależne od stężenia glukozy we krwi oraz filtracji kłębuszkowej.
W ciągu ostatnich 6 lat opublikowano wyniki trzech badań CVOT (Cardiovascular Outcome Study) z użyciem flozyn, których celem była ocena, czy u pacjentów z niewłaściwie wyrównaną cukrzycą typu 2 zastosowanie tych leków w porównaniu do terapii standardowej zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe. Badaniami tymi były kolejno EMPAREG-OUTCOME z zastosowaniem empagliflozyny, CANVAS z użyciem kanagliflozyny oraz DECLARE-TIMI, w którym badano dapagliflozynę. 
Badania te przeprowadzono w populacjach o różnym ryzyku CV, jednak wszystkie wykazały jego zmniejszenie, różniąc się stopniem korzyści w odniesieniu do poszczególnych punktów końcowych. Wspólną cechą tych badań, wyczerpującą definicję efektu klasy, była redukcja ryzyka hospitalizacji w powodu HF. Analizy stratyfikacyjne przeprowadzone następnie w populacji badania DECLARE-TIMI wykazały, że ten efekt dotyczący HF odnosi się nie tylko do populacji wtórnej prewencji CV, ale także do prewencji pierwotnej. Po publikacji wyników badań CVOT cząsteczki te stały się rekomendowane w zalecaniach diabetologicznych jako leki z wyboru w terapii skojarzonej po metforminie u pacjentów z HF. 
Wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów z cukrzycą typu 2 doprowadziły do zaprojektowania badania DAPA-HF z dapagliflozyną w populacji obejmującej zarówno osoby bez, jak i pacjentów z postawionym rozpoznaniem cukrzycy typu 2. 

POLECAMY

Niewydolność serca

Niewydolność serca to ciężka choroba o charakterze progresywnym, w przebiegu której dochodzi do częstych hospitalizacji z powodu zaostrzeń objawów, niejednokrotnie pomimo optymalnej farmakoterapii. Szacuje się, że na świecie na HF choruje około 64 mln osób, a w samej Unii Europejskiej 15 mln. Z kolei w Polsce choroba ta dotyka około 1,4 mln, z których rocznie umiera 142 tys. chorych. 
Choć w minionych latach dokonała się znaczna ewolucja w leczeniu HF i na chwilę obecną dysponujemy wieloma klasami leków pozwalających na modyfikację przebiegu choroby, to nadal, pomimo optymalnego postępowania terapeutycznego, ryzyko zgonu w przebiegu HF jest wysokie i wynosi 50% w trakcie pięcioletniej obserwacji. Poza bezwzględnie wysoką liczbą pacjentów z HF wymagających częstych hospitalizacji, rośnie również liczba chorych wymagających z tego powodu rehabilitacji. Stąd też problem wydaje się szczególnie ważny nie tylko w kontekście medycznym, ale również społecznym i ekonomicznym. Szczególnie istotne jest wprowadzanie nowych leków pozwalających na modyfikację przebiegu choroby, redukcję wystąpienia niekorzystnych zdarzeń CV oraz śmiertelności w tej grupie chorych.

Potencjalny mechanizm kardioprotekcyjnego działania flozyn

Wśród możliwych mechanizmów odpowiedzialnych za kardioprotekcyjne działanie flozyn wyróżnia się ich bezpośredni korzystny wpływ na komórki mięśnia sercowego, hamowanie włóknienia i niekorzystnego remodelingu lewej komory serca, poprawę funkcjonowania i wydolność pracy miokardium poprzez zwiększoną ketogenezę, tworzenie warunków głodu komórkowego, zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego oraz szeregu innych procesów na poziomie nerek. Niezależnie od wspomnianych powyżej procesów molekularnych i biochemicznych, które przyczyniają do zmniejszenia ryzyka wystąpienia niekorzystnych zdarzeń CV, w tym wystąpienia HF, niewykluczone jest, że pośrednio działają one także przez zmniejszenie liczby epizodów zaburzeń rytmu serca pogarszających przebieg choroby. 

Dapagliflozyna

Zasadniczo dapagliflozyna jako przedstawiciel inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 pierwotnie zarejestrowana jest do stosowania u chorych z cukrzycą typu 1 w skojarzeniu z insuliną oraz w cukrzycy typu 2 zarówno w terapii kombinowanej, jak i w monoterapii. Efekty działania dapagliflozyny polegają jednak nie tylko na poprawie kontroli glikemii, ale również na redukcji masy ciała oraz na efekcie 
hipotensyjnym. Co więcej, jak pokazują wyniki badania DAPA-HF, jej ochronne działanie na układ sercowo-naczyniowy, zwłaszcza u chorych z niewydolnością serca, pozwoliło na rozszerzenie wskazań do zastosowania również o chorych z HF niezależnie od współistniejącej cukrzycy. Dapagliflozyna podawana jest doustnie raz dziennie w dawce 5–10 mg. Najczęstsze zgłaszane przez pacjentów działania niepożądane to wielomocz, dysuria, zakażenia narządów płciowych i układu moczowego. Nie istnieje konieczność modyfikacji dawkowania u chorych z chorobą nerek.

Badanie DAPA-HF

Badanie DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) ukierunkowane było na ocenę efektów stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg dodanej do standardowej farmakoterapii niewydolności serca w porównaniu do placebo. Do badania włączono 4744 chorych, którzy byli oceniani pod kątem chorobowości oraz rokowania w aspekcie przewlekłej niewydolności serca z upośledzoną funkcją skurczową lewej komory (EFLV ≤40%), bez względu na współwystępowanie cukrzycy. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 18,2 miesiąca. Badanie DAPA-HF jest częścią kompleksowego programu badań klinicznych DapaCare, mającego na celu ocenę możliwych korzyści płynących z zastosowania dapagliflozyny na incydenty sercowo-naczyniowe i nerkowe.
Wśród b...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy