ARNI zamiast ACE-I – terapia pierwszego wyboru z β-blokerem oraz MRA

W krajach rozwiniętych zapadalność na niewydolność serca (HF, heart failure) ulega wzrostowi z powodu starzenia się populacji. Częstość występowania HF u osób dorosłych szacuje się na około 1–2% i rośnie wraz z wiekiem [1]. Dzięki postępom w diagnostyce i leczeniu HF rokowanie pacjentów uległo znaczącej poprawie, jednak w dalszym ciągu pozostaje niekorzystne. 
Terapia chorych z HF obejmuje poprawę ich stanu klinicznego, jakości życia i wydolności wysiłkowej oraz zapobieganie hospitalizacjom oraz redukcję śmiertelności całkowitej [2, 3]. 
W patofizjologii HF z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction) ważną rolę odgrywają szlaki neurohormonalne, głównie aktywacja układu współczulnego i układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) oraz układ peptydów natriuretycznych.
Stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora mineralokortykoidowego oraz leków β-adrenolitycznych poprawia rokowanie pacjentów z HFrEF [4, 5].

Sakubitryl/walsartan

Sakubitryl/walsartan należy do leków z grupy antagonistów receptora dla angiotensyny II i inhibitora neprylizyny. Neprylizyna to enzym proteolityczny z grupy metaloproteaz, który rozkłada i unieczynnia między innymi peptydy natiuretyczne, adrenomodulinę i bradykininę. Poprzez hamowanie neprylizyny dochodzi do zwiększenia dostępności peptydów natriuretycznych, które zwiększają natriurezę i diurezę, działają naczyniorozszerzająco, a także hamują niekorzystny remodeling mięśnia sercowego. Warto także dodać, że N-końcowy propeptyd natriuretyczny typu B (NT-proBNP, N-terminal of the pro B-type natriuretic peptide) nie jest substratem dla neprylizyny, lecz BNP.
 Z kolei działanie antagonistów receptora dla angiotensyny II hamuje skurcz naczyń, wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost stężenia aldosteronu, zwiększenie napięcia układu współczulnego, nasilenie włóknienia oraz przerost mięśnia sercowego. 

Badanie PARAMOUNT

PARAMOUNT jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym drugiej fazy przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby [6]. Porównuje ono sakubitril/walsartan w dawce 200 mg dwa razy na dobę do walsartanu w dawce 160 mg dwa razy na dobę przez 36 tygodni u pacjentów z przewlekłą, objawową HF z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory. Do badania włączonych zostało 301 pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF, left ventricular ejection fraction) ≥ 45%, w klasie czynnościowej II–III według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA, New York Heart Association) i stężeniem NT-proBNP wynoszącym 400 pg/ml lub więcej. 
Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło obniżenie stężenia NT-proBNP w ciągu 12 tygodni terapii. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany wielkości lewej komory, LVEF, lewego przedsionka, wskaźników funkcji rozkurczowej, ciśnienia tętniczego, klasy według NYHA oraz jakości życia. Wyniki badania wskazywały na większą redukcję NT-proBNP w grupie przyjmującej sakubitryl/walsartan niż u pacjentów stosujących jedynie walsartan. Obserwowano brak istotnej różnicy w zakresie wielkości lewej komory i LVEF, wskaźników funkcji rozkurczowej i jakości życia. Z kolei wykazano zmniejszenie wymiarów LA, klasy według NYHA, większą redukcję wartości skurczowej i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w grupie chorych stosujących sakubitryl/walsartan niż w grupie leczonej jedynie walsartanem. 
Nie odnotowano istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie działań niepożądanych. Obrzęk naczynioruchowy niewymagający hospitalizacji wystąpił u jednego pacjenta leczonego sakubitrylem/walsartanem. 

Badanie PARADIGM-HF

PARADIGM-HF jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym trzeciej fazy przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby [7]. Oceniało ono długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo leczenia sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z enalaprylem u chorych z przewlekłą objawową HFrEF poddanych pełnemu, dobrze tolerowanemu, optymalnemu z aktualnymi wytycznymi leczeniu HF. 
Do badania włączono 8442 pacjentów z objawową HF w klasie czynnościowej NYHA II–IV, powyżej 18. roku życia, z LVEF ≤ 40% (podczas badania zmieniono wartość LVEF na ≤ 35%), ze stężeniem BNP w osoczu ≥ 100 pg/ml (lub stężeniem NT-proBNP ≥ 400 pg/ml) i z hospitalizacją spowodowaną HF w trakcie ostatnich 12 miesięcy. Powyżej opisani pacjenci byli leczeni inhibitorem konwertazy angiotensyny lub antagonistą receptora dla angiotensyny II w stabilnych dawkach równoważnych dawce 10 mg/dobę enalaprylu oraz β-adrenolityku przez 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej sakubitryl/walsartan w dawce 200 mg 2 razy na dobę lub enalapryl w dawce 10 mg 2 razy na dobę.
Pierwszorzędowy punkt końcowy określono jako punkt złożony, obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu HF. Drugorzędowy punkt końcowy stanowiły z kolei czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, poprawa wyniku punktowego objawów HF i ograniczenia aktywności fizycznej według kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (KCCQ, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) w trakcie 8 miesięcy, czas do pierwszego epizodu migotania przedsionków, czas do pierwszego epizodu pogorszenia funkcji nerek [schyłkowa niewydolność nerek, obniżenie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR, estimated glomerular filtration rate) o > 50% lub o > 30 ml/min/1,73 m2 w odniesieniu do wartości z randomizacji z jednoczesnym spadkiem eGFR < 60 ml/min/1,73 m2].
Z uwagi na istotną statystycznie korzyść wynikającą z leczenia sakubitrylem/walsartanem w porównaniu do enalaprylu badanie zostało zakończone przedwcześnie. 
Pierwszorzędowy punkt końcowy miał miejsce istotnie statystycznie rzadziej w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem niż w grupie leczonej enalaprylem (p < 0,001). Stosowanie sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z leczeniem enalaprylem wiązało się z redukcją ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 20% (p < 0,001) oraz zmniejszeniem ryzyka hospitalizacji z powodu HF o 21% (p < 0,001). 
W zakresie drugorzędowych punktów końcowych również istotną przewagę zyskało leczenie sakubitrylem/walsartanem powodujące obniżenie o 16% ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (p < 0,001) oraz poprawę objawów i ograniczenia aktywności fizycznej określanych za pomocą KCCQ. Natomiast nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pod względem wystąpienia pierwszego napadu migotania przedsionków oraz zdefiniowanego według protokołu pogorszenia funkcji nerek.
Analiza bezpieczeństwa stosowanej terapii wykazała, że chorzy leczeni sakubitrylem/walsartanem rzadziej przerywali przyjmowanie leku z uwagi na działania niepożądane (p = 0,03), natomiast istotnie statystycznie częściej występowała u nich objawowa hipotensja (p < 0,001), jednak rzadko wiązała się ona z przerwaniem terapii. Ponadto w grupie stosującej sakubitryl/walsartan w porównaniu z leczonymi enalaprylem rzadziej obserwowano kaszel (p < 0,001), hiperkaliemię ≥ 6,0 mmol/l (p < 0,007) oraz stężenie kreatyniny wynoszące > 221 µmol/l (p < 0,007). Obrzęk naczynioruchowy miał miejsce u 19 pacjentów przyjmujących sakubitryl/walsartan oraz u 10 pacjentów z grupy leczonej enalaprylem, jednak nie był to związek istotny statystycznie (p = 0,13).
W tabeli 1 przedstawiono podstawowe właściwości farmakologiczne enalaprylu oraz sakubitrylu/walsartanu. 
Według aktualnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących HF zaleca się stosowanie sakubitrylu/walsartanu zamiast ACE-I lub ARB u ambulatoryjnych pacjentów z HFrEF, którzy pozostają objawowi pomimo optymalnej terapii HF. W przypadku chorych uprzednio leczonych ACE-I...