KANDESARTAN – lek hipotensyjny chroniący serce i mózg

Kandesartan to długo działający, wybiórczy antagonista receptora AT1 angiotensyny II, który wykazuje ponad 10 tys. razy większe powinowactwo do receptora AT1 niż AT2, dzięki czemu nie blokuje korzystnych dla układu sercowo-naczyniowego efektów stymulacji drugiego z nich [1]. Jest przedstawicielem grupy sartanów, który znalazł powszechne zastosowanie zarówno w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz młodzieży i dzieci po 6. r.ż., jak i niewydolności serca u chorych z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory (EF ≤ 40%), zwłaszcza kiedy inhibitory ACE nie są tolerowane lub jako terapia dodana do inhibitora ACE u pacjentów z utrzymującymi się objawami niewydolności serca, pomimo optymalnego leczenia, kiedy leki z grupy antagonistów receptora mineralokortykoidowego nie są tolerowane.
Ze względu na słabe wchłanianie kandesartanu z przewodu pokarmowego stosowany jest jego prolek, cyleksetyl kandesartanu, który zostaje przekształcony w organizmie do aktywnego kandesartanu, pokarm zaś nie wpływa na jego dostępność biologiczną [2]. Lek jest wiązany z białkami osocza w ponad 99%, jego wydalanie następuje w 34% z moczem, a w 66% z kałem, głównie w postaci niezmienionej. Nie kumuluje się po wielokrotnym podaniu dawek. Na jego farmakodynamikę w pewnym stopniu wpływają podeszły wiek, niewydolność nerek i wątroby, powodując wzrost maksymalnego obserwowanego stężenia w surowicy. W badaniach z udziałem dzieci 1.–6. r.ż. i o mc. < 25 kg nie zaobserwowano żadnej korelacji pomiędzy stężeniem maksymalnym i dostępnością biologiczną w zależności od wieku lub masy ciała; u dzieci 6.–17. r.ż. wystąpiła zaś istotna korelacja w zależności od masy ciała.
Wiązanie z receptorem AT1 jest silne, a kandesartan dysocjuje z niego powoli, co sprawia, że jego działanie utrzymuje się znacznie dłużej, niż mogłoby to wynikać z biologicznego okresu półtrwania, który w fazie eliminacji wynosi ok. 9 h. Kandesartan należy zatem do leków długo działających, co pozwala na jego przyjmowanie raz na dobę i umożliwia uzyskanie odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego również w godzinach nocnych oraz zabezpiecza przed porannym wzrostem ciśnienia tętniczego, który wiąże się ze wzrostem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Duża siła działania na receptor angiotensynowy oraz długi czas działania leku zapewniają skuteczną blokadę receptora AT1 nawet po pominięciu dawki. Działanie agonistyczne na receptor AT1 wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu. Dzięki blokadzie na poziomie receptorów nie dochodzi do przełamania efektu hipotensyjnego leku podczas długotrwałej farmakoterapii związanego ze wzrostem stężeń reniny i angiotensyny II (zwiększone stężenie angiotensyny II po podaniu kandesartanu nie powoduje wypierania go z połączenia z receptorem). Nie zmniejsza on aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu wytwarzającego angiotensynę II i rozkładającego bradykininę, nie nasila działania substancji P ani bradykininy. Kandesartan w nadciśnieniu tętniczym można stosować w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Stosowany doustnie raz na dobę w dawkach 4–16 mg skutecznie i długotrwale obniża (zależnie od dawki) zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem, niezależnie od wieku i płci. Wysoka wartość T/P (trough-to-peak) rzędu 80% wiąże się również z łagodniejszym początkiem działania (niższe ryzyko hipotonii), mniejszym wzrostem ciśnienia tętniczego w przypadku ominięcia dawki leku i ze skuteczniejszym działaniem narządowym. W odniesieniu do kandesartanu nie stwierdzono występowania „efektu pierwszej dawki” (nie dochodzi do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego) ani „efektu z odbicia” przy nagłym odstawieniu leku [3]. Po podaniu pojedynczej dawki działanie hipotensyjne występuje zazwyczaj w ciągu 2 h. Maksymalne stężenie w surowicy lek osiąga już po 3–4 h od podania. W przypadku długotrwałego stosowania kandesartanu większość siły działania hipotensyjnego jest widoczna po 2 tygodniach, a pełen efekt – po 4–6 tygodniach regularnej farmakoterapii; działanie leku utrzymuje się jedynie podczas długotrwałego stosowania [4].

Nadciśnienie tętnicze

Za obniżenie ciśnienia tętniczego odpowiada zablokowanie receptora AT1, co ogranicza obkurczenie naczyń tętniczych, a w późniejszym etapie – również żylnych. Częściowo za efekt wazodylatacji odpowiada także redukcja ilości wolnych rodników neutralizujących tlenek azotu, które powstałyby podczas stymulacji receptora AT1. Drugi mechanizm działania hipotensyjnego leku to nasilenie diurezy i natriurezy, w dużej mierze związanych z obniżeniem stężenia aldosteronu, a trzeci to wpływ sartanu na układ współczulny poprzez zablokowanie presynaptycznych receptorów AT1 odpowiedzialnych za uwalnianie noradrenaliny [5, 6]. 
Kandesartan to przykład leku, którego działanie hipotensyjne potwierdzono w badaniach klinicznych służących ocenie...