Wprowadzenie
Cukrzyca typu 2 jest wiodącą przyczyną schyłkowej choroby nerek, która nieuchronnie prowadzi do konieczności rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Na chwilę obecną szacuje się, że w Polsce średnio u co piątej osoby z rozpoznaną cukrzycą typu 2 występuje konieczność leczenia nerkozastępczego, co nie tylko wiąże się z gorszym rokowaniem tych chorych, ale również w znamienny sposób wpływa na komfort życia.
Wyniki dotychczasowych badań mających na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania inhibitorów kotransportera sodowo glukozowego (SGLT2) wskazują, że poza korzystnym wpływem na układ sercowo-naczyniowy, mogą one również protekcyjnie wpływać na nerki. Dotychczasowe badania z udziałem flozyn, tj. badanie CANVAS, EMPAREG-OUTCOME, DECLERE-TIMI, nie były jednak ukierunkowane na chorych z upośledzoną funkcją nerek ani też ocena funkcji nerek nie stanowiła pierwszorzędowego punktu końcowego w tych badaniach, stąd też kanagliflozyna, empagliflozyna czy dapagliflozyna nie były jak dotąd zalecane u chory z GFR <60 m/min.
POLECAMY
Kanagliflozyna
Jednym z przedstawicieli inhibitorów SGLT2 jest kanagliflozyna, która, podobnie jak inne leki z grupy flozyn, w tym empagliflozyna i dapagliflozyna, ma potwierdzoną w badaniach randomizowanych udowodnioną skuteczność w poprawie kontroli glikemii u chorych z cukrzycą typu 2, zarówno w monoterapii, jak i w terapii kombinowanej z metforminą lub insuliną. Co więcej, pozwala na obniżenie glikemii na czczo oraz przyczynia się do redukcji masy ciała. Niestety, z uwagi na mechanizm działania, jej stosowanie wiąże się z istotnie większą częstością zakażeń dróg moczowych oraz dróg rodnych u kobiet.
Wyniki badania CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) wskazują, że lek ten u chorych z cukrzycą typu 2 zmniejsza ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego pod postacią zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem, jednak nie wpływa na redukcję wystąpienia poszczególnych punktów końcowych. Niemniej jednak zastosowanie kanagliflozyny u chorych z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym pozwala dodatkowo na obniżenie ryzyka hospitalizacji o 6%, zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca o ponad 30%, zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej o ponad 20%.
Subanaliza badania CANVAS, ukierunkowana głównie na ocenę ryzyka nerkowego u chorych z cukrzycą typu 2, wykazała ponadto korzyści w zakresie funkcji nerek pod postacią m.in. redukcji albuminurii, obniżenia konieczności zastosowania terapii nerkozastępczej oraz redukcji zgonów z przyczyn nerkowych nawet o 40% w grupie leczonej kanagliflozyną w porównaniu do placebo.
Badanie CREDENCE
Celem badania CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i rozpoznaną chorobą nerek w porównaniu z placebo w zapobieganiu klinicznie istotnym chorobom nerek oraz chorobom układu sercowo-naczyniowego. Jest to pierwsze badanie z udziałem flozyn ukierunkowane na ocenę funkcji nerek jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie było randomizowane, podwójnie ślepe, sterowane zdarzeniami i kontrolowane placebo w 34 krajach i obejmowało 4401 dorosłych z cukrzycą typu 2. Średni czas obserwacji wynosił 2,62 roku.
Do badania włączano osoby w wieku co najmniej 30 lat z cukrzycą typu 2, u których stężenie HbA1c mieściło się w przedziale 6,5–12%, ze zdefiniowaną chorobą nerek (tj. szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego od ≥ 30 do < 90 ml/min/1,73 m2 i albuminuria – stosunek albuminy do kreatyniny w moczu od > 300 do ≤ 5000mg/g). Co więcej, wszyscy pacjenci włączeni do badania stosowali leki z grupy blokujących układ układ renina–angiotensyna–aldosteron (RAA), tj. inhibitor enzymu konwertującego (ACEI) lub sartan, czyli na chwilę obecną jedyną terapię mającą działanie nefroprotekcyjne.
Korzyści sercowo-naczyniowe
Kanagliflozyna w porównaniu z placebo zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu bez zgonu (9,9% vs. 12,2%; p = 0,01), oraz zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (5,0% vs. 6,4%), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (3,2% vs. 4,0%) i udaru mózgu niezakończonego zgonem (2,4% vs. 3,0%).
Co więcej, zastosowanie kanagliflozyny w porównaniu do placebo (12,4% vs 16,4%) powodowało również obniżenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy.
Ponadto, leczenie kanagliflozyną pozwalało na istotną redukcję ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego pod postacią zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (8,1% vs. 11,5%; p < 0,001) i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (4,0% vs. 6,4%; p < 0,001) w całej populacji.
Prewencja pierwotna i wtórna zdarzeń sercowo-naczyniowych
Spośród wszystkich pacjentów włączonych do badania 49,6%, tj. 2181 chorych, nie miało wcześniejszego wywiadu w kierunku chorób układu sercowo-naczyniowego, stąd byli rozpatrywani pod kątem prewencji pierwotnej wystąpienia niekorzystnego zdarzenia sercowo-naczyniowego. Chorzy ci byli młodsi (61,4 vs. 64,6 roku), z krótszym czasem trwania cukrzycy (15,2 vs. 16,4 roku), ale z podobną funkcją nerek (eGFR 56,8 vs. 55,5 ml/min/1,73 m2, albuminuria 943 vs. 903 mg/g).
Zarówno zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak i hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowały częściej w grupie chorych prewencji wtórnej otrzymującej placebo niż w grupie prewencji pierwotnej (15,1% vs. 7,9%), podobnie poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, tj. zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar niezakończony zgonem
(16,1% vs. 8,3%).
Podanie kanagliflozyny pozwoliło na redukcję liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz na redukcję poważnych incydentów sercowo-naczyniowych (tj. zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru niezakończonego zgonem) zarówno w grupie chorych z wcześniej stwierdzoną chorobą układu sercowo naczyniowego, jak i bez.
Wyniki parametrów nerkowych według prewencji pierwotnej i wtórnej
Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (tj. schyłkowej choroby nerek, podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lub zgonu nerkowego lub sercowo-naczyniowego) u chorych otrzymujących placebo było porównywalne zarówno w grupie prewencji wtórnej, jak i pierwotnej (16,4% vs. 14,5%). Podanie kanagliflozyny, niezależnie od przynależności chorych do grupy prewencji pierwotnej czy wtórnej, pozwalało na poprawę parametrów nerkowych, jednak nie było to istotne statystycznie.
Tabela 1. Wyniki leczenia kanagliflozyną chorych z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek będących w grupie prewencji wtórnej i pierwotnej wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych
Podsumowanie
Zasadnicze mechanizmy przyczyniające się do poprawy funkcji nerek można podzielić na te związane z samą nerką (m.in. ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe, równowaga kłębuszkowo-cewkowa) oraz na mechanizmy pozanerkowe (tj. wolemia, ciśnienie tętnicze, insulinooporność, masa ciała). Niezależnie od tego wydaje się jednak, że efekt nefroprotekcyjny inhibitorów SGLT2 jest efektem klasy. Badanie CREDENCE jest pierwszym potwierdzającym potencjalne działanie nefroprotekcyjne w grupie prewencji pierwotnej i wtórnej, gdy funkcja nerek była pierwszorzędowym punktem podlegającym ocenie. Wyniki badania CREDENCE w pierwszej kolejności pozwalają na bezpieczne rozpoczęcie leczenia chorych z cukrzycą typu 2 obciążonych przewlekłą chorobą nerek, niezależnie od współistniejących schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Po drugie, zastosowanie kanagliflozyny u chorych z cukrzycą typu 2 i współistniejącą chorobą nerek oraz z towarzyszącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego pozwala na prewencję wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie chorych najwyższego ryzyka.
U pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek kanagliflozyna wpływa na redukcję liczby poważnych incydentów sercowo-naczyniowych oraz na poprawę parametrów nerkowych w szerokim spektrum podgrup, w tym wśród chorych bez rozpoznanych wcześniej chorób układu krążenia.
- Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:644–657.
- Jardine MJ, Mahaffey KW, Neal B i wsp. The Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) Study Rationale, Design, and Baseline Characteristics. Am J Nephrol. 2018; 46(6): 462–472.
- Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S i wsp. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups. Circulation 2019; 140(9):739–750.
- Fernandez-Fernandez B, Fernandez-Prado R, Górriz JL i wsp. Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation and Study of Diabetic Nephropathy with Atrasentan: what was learned about the treatment of diabetic kidney disease with canagliflozin and atrasentan? Clin Kidney J. 2019; 12(3): 313–321.
