Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

5 marca 2019

NR 17 (Luty 2019)

Wybór leku z grupy nieantagonisty witaminy K u pacjentów ze świeżo rozpoznanym migotaniem przedsionków

0 154

Migotanie przedsionków (atrial fibrillation – AF) jest najczęstszą złożoną formą arytmii nadkomorowej i pozostaje jedną z głównych przyczyn chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, w tym udaru mózgu, niewydolności serca oraz nagłego zgonu. Arytmia znacznie zwiększa ryzyko zakrzepowo-zatorowe, w tym pięciokrotnie ryzyko udaru mózgu, a w populacji ogólnej co piąty udar można przypisać tej arytmii. Udary mózgu związane z AF mają zazwyczaj ciężki przebieg i są przyczyną dwukrotnie wyższej śmiertelności w stosunku do udarów niedokrwiennych o innej etiologii. Leczenie przeciwkrzepliwe jest najważniejszym elementem profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych i stanowi główny cel leczenia tych chorych. Prawdziwy przełom w leczeniu chorych z tym schorzeniem przyniosły doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants – NOAC): inhibitory czynnika IIa (dabigatran) oraz Xa (riwaroksaban, apiksaban, edoksaban). Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K okazały się bezpieczną, skuteczną i wygodną alternatywą dla doustnych antagonistów witaminy K (vitamin K antagonists – VKA), co udowodniły duże badania kliniczne z randomizacją. Dlatego też NOAC stały się lekami pierwszego wyboru u pacjentów z AF także ze względu na ich przewidywalny efekt działania, brak konieczności monitorowania parametrów krzepnięcia podczas terapii, brak interakcji z pokarmem oraz mniej nasilone interakcje z innymi lekami w porównaniu z VKA.

Migotanie przedsionków jest najczęstszą złożoną formą arytmii nadkomorowej i pozostaje jedną z głównych przyczyn chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, w tym udaru mózgu, niewydolności serca oraz nagłego zgonu [1]. W związku ze starzeniem się populacji liczba chorych z AF w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat uległa podwojeniu i przewiduje się, że nadal będzie systematycznie rosła [1]. Migotanie przedsionków występuje u ok. 3% populacji ogólnej i wzrasta do nawet 15% w populacji osób starszych powyżej 80. roku życia [1–3]. Co więcej, narastająca epidemia otyłości, zespołu metabolicznego, cukrzycy typu 2 oraz nadciśnienia tętniczego to dodatkowe czynniki sprzyjające zwiększeniu częstości występowania AF.
Migotanie przedsionków pozostaje jednym z najważniejszych problemów klinicznych związanych z leczeniem chorób sercowo-naczyniowych starzejącego się społeczeństwa. Arytmia znacznie zwiększa ryzyko zakrzepowo-zatorowe, w tym pięciokrotnie ryzyko udaru mózgu, a w populacji ogólnej co piąty udar można przypisać tej arytmii [1]. Udary mózgu związane z AF mają zazwyczaj ciężki przebieg i są przyczyną dwukrotnie wyższej śmiertelności w stosunku do udarów niedokrwiennych o innej etiologii [1]. Ponadto arytmia trzykrotnie zwiększa ryzyko przewlekłej niewydolności serca, a śmiertelność chorych z AF jest 2-krotnie wyższa niż w populacji ogólnej [4, 5]. Migotanie przedsionków jest przyczyną ok. 30% wszystkich przyjęć do szpitala z powodu zaburzeń rytmu serca [6].
Leczenie przeciwkrzepliwe jest najważniejszym elementem profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru niedokrwiennego mózgu, i stanowi główny cel leczenia tych chorych. Wybór właściwej terapii przeciwkrzepliwej powinien uwzględniać indywidualne ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz ryzyko krwawienia. W ostatnich latach profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów z AF uległa znacznym zmianom. Prawdziwy przełom w leczeniu chorych z tym schorzeniem przyniosły NOAC: inhibitory czynnika IIa (dabigatran) oraz Xa (riwaroksaban, apiksaban, edoksaban). 
Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K okazały się bezpieczną, skuteczną i wygodną alternatywą dla doustnych VKA, co udowodniły duże badania kliniczne z randomizacją. Dlatego też NOAC stały się lekami pierwszego wyboru u pacjentów z AF także ze względu na ich przewidywalny efekt działania, brak konieczności monitorowania parametrów krzepnięcia podczas terapii, brak interakcji z pokarmem oraz mniej nasilone interakcje z innymi lekami w porównaniu z VKA.

Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K

Wykorzystanie w praktyce klinicznej NOAC szybko się zwiększa, gdyż wszystkie leki z tej grupy okazały się zarówno skuteczne, jak i bezpieczne. Dotychczas nie przeprowadzono bezpośrednich badań porównujących NOAC między sobą. Dane na temat NOAC pochodzą wyłącznie z badań z randomizacją dotyczących porównania z warfaryną. Korzystne cechy NOAC dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności zostały w kolejnych latach potwierdzone w licznych rejestrach prowadzonych w wielu krajach. 

Dabigatran 

Eteksylen dabigatranu – odwracalny, bezpośredni inhibitor trombiny – jest nieaktywnym prolekiem, który w osoczu i wątrobie ulega przemianie do dabigatranu. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po ok. 1,5 godziny od podania. Lek w 80% jest eliminowany przez nerki, w 20% przez wątrobę [7, 8].
W prospektywnym badaniu z randomizacją RELY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY) [9], do którego włączono ponad 18 tys. chorych z niezastawkowym AF, dabigatran w dawce 2 × 150 mg okazał się dwukrotnie skuteczniejszy od warfaryny w zapobieganiu udarom niedokrwiennym mózgu (redukcja częstości występowania udarów niedokrwiennych o 24%). Natomiast w dawce 2 × 110 mg wykazał się podobną skutecznością jak warfaryna, przy 20-procentowej redukcji ryzyka poważnych krwawień. Co więcej, częstość udarów krwotocznych i krwawień wewnątrzczaszkowych była istotnie mniejsza przy zastosowaniu dabigatranu. Obserwowano jednak większy odsetek krwawień z przewodu pokarmowego w przypadku dawki wyższej. Terapia dabigatranem w dawce 2 × 150 mg wiązała się z istotnym zmniejszeniem śmiertelności naczyniowej (o 12%) i granicznym zmniejszeniem śmiertelności całkowitej w stosunku do warfaryny.
W badaniu RELY ABLE (Long Term Multi-center Extension of Dabigatran Treatment in Patient with Atrial Fibrillation) [10], obejmującym prawie 6 tys. pacjentów, którzy ukończyli badanie RE-LY, analizowano długoterminowe korzyści stosowania dabigatranu. W trakcie ponad dwuletniej obserwacji przy stosowaniu obu dawek dabigatranu wykazano niski odsetek udarów niedokrwiennych (1,15%/rok przy dawce 2 × 150 mg oraz 1,24% przy dawce 2 × 110 mg) i krwotocznych (0,13%/rok przy dawce 2 × 150 mg oraz 0,14%/rok przy dawce 2 × 110 mg). Duże krwawienia istotnie rzadziej obserwowano przy stosowa niu dawki 2 × 110 mg (3,74% przy dawce 2 × 150 mg oraz 2,99% przy dawce 2 × 110 mg). Wyniki obu tych badań są spójne, co potwierdza skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu podczas przewlekłego leczenia.

Riwaroksaban

Wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, dostępny biologicznie po podaniu doustnym – wchłania się z przewodu pokarmowego w ok. 80% i osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2–4 godzinach. Lek w ok. 35% jest eliminowany przez nerki w postaci metabolitów i w postaci niezmetabolizowanej [8, 11].
Konieczne jest przyjmowanie leku wraz z posiłkiem. 
W badaniu z randomizacją ROCKET-AF (Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [12], w którym analizie poddano ok. 14 tys. chorych z AF wysokiego ryzyka, riwaroksaban okazał się podobnie skuteczny jak warfaryna w zapobieganiu udarom mózgu oraz zatorom obwodowym i wiązał się z istotnie statystycznie mniejszym ryzykiem krwawienia śródczaszkowego lub krwawienia zakończonego zgonem. Co więcej, w grupie leczonej riwaroksabanem nastąpiło istotne zmniejszenie częstości występowania udarów krwotocznych i krwawień wewnątrzczaszkowych [1, 12]. Obserwowano jednak wzrost częstości krwawień z przewodu pokarmowego.

Apiksaban

Odwracalny, bezpośredni i wybiórczy inhibitor czynnika Xa – wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie po ok. 3–4 godzinach. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Lek w ok. 27% jest eliminowany przez nerki, pozostała część z kałem i żółcią [8].
Skuteczność i bezpieczeństwo apiksabanu zostało ocenione w dwóch dużych próbach klinicznych. W badaniu ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) [13], obejmującym ponad 18 tys. chorych z migotaniem przedsionków, apiksaban w dawce 2 × 5 mg skuteczniej niż warfaryna redukował występowanie udaru niedokrwiennego i krwotocznego mózgu oraz zatorowości obwodowej o 21%. Terapia apiksabanen w stosunku do warfaryny wiązała się także z istotną o 31% redukcją ryzyka udaru krwotocznego mózgu oraz krwawień wewnątrzczaszkowych. Co więcej, w badaniu ARISTOTLE odnotowano znamienną redukcję śmiertelności całkowitej o 11% [13]. Apiksaban porównano z kwasem acetylosalicylowym (acetylsalicylic acid – ASA) u pacjentów z AF w badaniu AVERROES (Apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment) [14], które objęło ponad 5 tys. pacjentów z AF, którzy nie mogli przyjmować doustnych antykoagulantów. Wykazano, że apiksaban zmniejszał ryzyko udaru lub zatorowości obwodowej o 55%, bez istotnego wzrostu częstości poważnego krwawienia lub krwotoku śródczaszkowego.

Edoksaban

Jest wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, charakteryzującym się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1–2 godzin. Lek eliminowany jest w 50% przez nerki [8]. W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (The Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) [15], które objęło grupę ponad 21 tys. pacjentów z AF, wykazano, że edoksaban w obydwu dawkach (30 mg i 60 mg 1 × dziennie) jest równie skuteczny jak dobrze prowadzone leczenie warfaryną w zapobieganiu udarowi i zatorowości systemowej. Częstość udarów niedokrwiennych mózgu była podobna w grupach leczonych warfaryną i edoksabanem 1 × 60 mg, natomiast ryzyko udaru krwotocznego było niższe niezależnie od dawki edoksabanu. Stosowanie edoksabanu wiązało się z mniejszym ryzykiem wystąpienia krwawień i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do warfaryny. Do stosowania w profilaktyce udaru mózgu w AF zarejestrowano tylko większą dawkę leku [1].

Rozpoczęcie terapii i kontrola pacjentów stosujących NOAC

Włączenie leczenia przeciwkrzepliwego u chorego ze świeżo rozpoznanym AF musi być poprzedzone szczegółową analizą korzyści oraz ryzyka związanego z tym leczeniem. Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne preferuje stosowanie NOAC w stosunku do VKA u większości chorych z AF [1]. U każdego chorego należy ocenić ryzyko zakrzepowo-zatorowe przy użyciu skali CHA2-DS2-VASc oraz ryzyko krwawienia, wykorzystując np. skalę HAS-BLED [1, 16]. Przed rozpoczęciem terapii niezwykle ważna jest ocena funkcji nerek oraz jej regularna kontrola w trakcie leczenia. Należy pamiętać, że wzorem stosowanym do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w ml/min) jest formuła Cockcrofta–Gaulta. Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/l: 1,23 × (140 – wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet)/stężenie kreatyniny w osoczu [μmol/L]. Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dl: (140 – wiek [lata]) 
× masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet)/72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dl] [1].
Przed ostatecznym wyborem danego leku z grupy NOAC należy wziąć pod uwagę pełną charakterystykę produktu leczniczego, całościową ocenę kliniczną oraz preferencje pacjenta. Eksperci European Heart Rhythm Association (EHRA) podkreślają, że NOAC należy stosować w dawkach standardowych, czyli takich, jakie oceniano w dużych badaniach klinicznych z randomizacją [17, 18]. Istotne znaczenie w realizacji zaleceń ma edukacja chorych z AF stosujących NOAC, którą należy przeprowadzać podczas każdej wizyty kontrolnej. Co ważne, pacjenci powinni mieć kartę leczenia przeciwkrzepliwego, zawierającą informację na temat wskazań do stosowania NOAC, nazwę leku, schemat dawkowania, datę włączenia oraz ewentualnych przerw w terapii, daty planowanych wizyt oraz wyniki badań laboratoryjnych, takich jak stężenie hemoglobiny, kreatyniny oraz aktywność aminotransferaz. Weryfikacja leczenia powinna być przeprowadzona w ciągu miesiąca od włączenia NOAC, a następnie co 1–6 miesięcy w zależności od profilu i stanu klinicznego pacjenta.
Podczas każdej wizyty należy sprawdzać przestrzeganie zaleceń, oceniać powikłania zakrzepowo-zatorowe oraz krwawienia, a także inne działanie niepożądane. Każdy chory raz w roku powinien mieć wykonaną morfologię krwi obwodowej w celu oceny stężenia hemoglobiny, ocenę funkcji nerek i wątroby. W przypadku pacjentów starszych, czyli > 75. roku życia, ocena powinna być wykonywana przynajmniej co 6 miesięcy. U chorych z niewydolnością nerek z filtracją kłębuszkową < 60 ml/min, kontrolę eGFR (estimated glomerular filtration rate) przeprowadza się co kilka miesięcy, w zależności od wyniku eGFR (kontrola za n miesięcy; n = eGFR/10, np. w przypadku eGFR 35 ml/min, kontrola za ok. 3–4 miesiące) [17, 18].
Inhibitory pompy protonowej są zalecane u chorych przyjmujących leczenie przeciwkrzepliwe z udokumentowaną chorobą wrzodową, przebytym krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz u osób stosujących jednocześnie leki przeciwpłytkowe [18].

Wybrane grupy pacjentów

Pacjenci z chorobą wieńcową
Częstość występowania choroby wieńcowej u pacjentów z AF wynosi 17–47% [19–23]. W dużych badaniach z randomizacją dotyczących NOAC choroba wieńcowa występowała u ok. 30% pacjentów. Szacuje się, że ok. 5–15% pacjentów z AF w pewnym momencie życia będzie wymagało stosowania leków przeciwkrzepliwych i terapii przeciwpłytkowej, czy to w przebiegu ostrego zawału serca, czy planowej przezskórnej interwencji wieńcowej (percutaneous coronary interventions – PCI) [24]. 
Należy pamiętać, że jednoczesne stosowania OAC i leków przeciwpłytkowych znacznie zwiększa ryzyko krwawienia [25, 26]. W kilku zarówno retrospektywnych, jak i prospektywnych badaniach wykazano 50-procenotwy wzrost ryzyka krwawienia przy stosowaniu terapii potrójnej (OAC + podwójna terapia przeciwpłytkowa) w porównaniu do terapii podwójnej (OAC i jeden lek przeciwpłytkowy) [27].
Ostatnio pojawiły się dane z kilku dużych badań klinicznych z randomizacją dotyczących stosowania NOAC u chorych poddawanych PCI. W badaniu PIONEER AF-PCI (A Study Exploring Two Strategies of Rivaroxaban and One of Oral Vitamin K Antagonist in Patients With Atrial Fibrillation Who Undergo Percutaneous Coronary Intervention), które dotyczyło ponad 2 tys. chorych, porównano riwaroksaban i jeden lek przeciwpłytkowy z VKA w połączeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową, stosowanymi przez 12 miesięcy [28]. Wykazano większe bezpieczeństwo terapii opartej na riwaroksabanie, tzn. odnotowano mniej dużych krwawień [28]. 
W badaniu RE-DUAL PCI (Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation), obejmu jącym 2725 pacjentów z AF poddanych PCI z implantacją stentu (planowej lub z powodu ostrego zespołu wieńcowego), porównywano stosowanie dabigatranu w połączeniu z klopidogrelem lub tikagrelorem (terapia podwójna) ze standardową terapią potrójną (VKA, ASA, klopidogrel lub tikagrelor) [29]. U chorych stosujących terapię podwójną dla obu dawek dabigatranu wykazano mniejszą liczbę powikłań krwotocznych w porównaniu z terapią potrójną. Jednocześnie terapia podwójna okazała się równie korzystna dla dawki dabigatranu 2 × 110 mg oraz korzystniejsza dla dawki 2 × 150 mg w porównaniu z VKA w zapobieganiu incydentom niedokrwiennym mózgu [29].

Pacjenci z wadą zastawkową
Migotanie przedsionków często występuje z wadą zastawkową serca. Opublikowany w 2017 r. konsensus dotyczący leczenia przeciwkrzepliwego u chorych z AF i wadą zastawkową serca proponuje unikać stosowania pojęcia „zastawkowe AF” i zastąpienie go podziałem pacjentów na dwie klasy czynnościowe EHRA [30]. Klasa EHRA typu 1 obejmuje chorych z umiarkowaną i istotną stenozą mitralną oraz chorych z mechanicznymi protezami zastawkowymi, którzy są kwalifikowani do terapii za pomocą VKA. Do klasy czynnościowej EHRA typu 2 zalicza się chorych z pozostałymi wadami zastawkowymi, a także pacjentów po zabiegach naprawczych zastawek, po implantacji protezy biologicznej (z wyjątkiem chorych, u których wskazaniem do implantacji była reumatyczna stenoza mitralna), po przezcewnikowym wszczepieniu zastawki aortalnej (transcatheter aortic valve implantation – TAVI). W tej grupie pacjentów można stosować zarówno VKA, jak i NOAC. Mimo niewielkiej liczby danych na temat stosowania NOAC u pacjentów z kardiomiopatią przerostową eksperci EHRA uważają, że ta grupa pacjentów może odnieść korzyść z terapii NOAC [17].

Pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby
Zaawansowana choroba wątroby jest związana z podwyższonym ryzykiem krwawienia w wyniku zaburzeń krzepnięcia, ale również wiąże się z podwyższonym ryzykiem zakrzepowym [31]. Należy pamiętać, że uszkodzenie wątroby wpływa na działanie enzymów wątrobowych oraz znacznie zmienia metabolizm leków.
Pacjenci z istotną aktywną chorobą wątroby, w tym z marskością wątroby oraz z przewle...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy