Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

5 marca 2019

NR 17 (Luty 2019)

Wybór leku z grupy nieantagonisty witaminy K u pacjentów ze świeżo rozpoznanym migotaniem przedsionków

0 60

Migotanie przedsionków (atrial fibrillation – AF) jest najczęstszą złożoną formą arytmii nadkomorowej i pozostaje jedną z głównych przyczyn chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, w tym udaru mózgu, niewydolności serca oraz nagłego zgonu. Arytmia znacznie zwiększa ryzyko zakrzepowo-zatorowe, w tym pięciokrotnie ryzyko udaru mózgu, a w populacji ogólnej co piąty udar można przypisać tej arytmii. Udary mózgu związane z AF mają zazwyczaj ciężki przebieg i są przyczyną dwukrotnie wyższej śmiertelności w stosunku do udarów niedokrwiennych o innej etiologii. Leczenie przeciwkrzepliwe jest najważniejszym elementem profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych i stanowi główny cel leczenia tych chorych. Prawdziwy przełom w leczeniu chorych z tym schorzeniem przyniosły doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants – NOAC): inhibitory czynnika IIa (dabigatran) oraz Xa (riwaroksaban, apiksaban, edoksaban). Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K okazały się bezpieczną, skuteczną i wygodną alternatywą dla doustnych antagonistów witaminy K (vitamin K antagonists – VKA), co udowodniły duże badania kliniczne z randomizacją. Dlatego też NOAC stały się lekami pierwszego wyboru u pacjentów z AF także ze względu na ich przewidywalny efekt działania, brak konieczności monitorowania parametrów krzepnięcia podczas terapii, brak interakcji z pokarmem oraz mniej nasilone interakcje z innymi lekami w porównaniu z VKA.

Migotanie przedsionków jest najczęstszą złożoną formą arytmii nadkomorowej i pozostaje jedną z głównych przyczyn chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, w tym udaru mózgu, niewydolności serca oraz nagłego zgonu [1]. W związku ze starzeniem się populacji liczba chorych z AF w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat uległa podwojeniu i przewiduje się, że nadal będzie systematycznie rosła [1]. Migotanie przedsionków występuje u ok. 3% populacji ogólnej i wzrasta do nawet 15% w populacji osób starszych powyżej 80. roku życia [1–3]. Co więcej, narastająca epidemia otyłości, zespołu metabolicznego, cukrzycy typu 2 oraz nadciśnienia tętniczego to dodatkowe czynniki sprzyjające zwiększeniu częstości występowania AF.
Migotanie przedsionków pozostaje jednym z najważniejszych problemów klinicznych związanych z leczeniem chorób sercowo-naczyniowych starzejącego się społeczeństwa. Arytmia znacznie zwiększa ryzyko zakrzepowo-zatorowe, w tym pięciokrotnie ryzyko udaru mózgu, a w populacji ogólnej co piąty udar można przypisać tej arytmii [1]. Udary mózgu związane z AF mają zazwyczaj ciężki przebieg i są przyczyną dwukrotnie wyższej śmiertelności w stosunku do udarów niedokrwiennych o innej etiologii [1]. Ponadto arytmia trzykrotnie zwiększa ryzyko przewlekłej niewydolności serca, a śmiertelność chorych z AF jest 2-krotnie wyższa niż w populacji ogólnej [4, 5]. Migotanie przedsionków jest przyczyną ok. 30% wszystkich przyjęć do szpitala z powodu zaburzeń rytmu serca [6].
Leczenie przeciwkrzepliwe jest najważniejszym elementem profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru niedokrwiennego mózgu, i stanowi główny cel leczenia tych chorych. Wybór właściwej terapii przeciwkrzepliwej powinien uwzględniać indywidualne ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz ryzyko krwawienia. W ostatnich latach profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów z AF uległa znacznym zmianom. Prawdziwy przełom w leczeniu chorych z tym schorzeniem przyniosły NOAC: inhibitory czynnika IIa (dabigatran) oraz Xa (riwaroksaban, apiksaban, edoksaban). 
Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K okazały się bezpieczną, skuteczną i wygodną alternatywą dla doustnych VKA, co udowodniły duże badania kliniczne z randomizacją. Dlatego też NOAC stały się lekami pierwszego wyboru u pacjentów z AF także ze względu na ich przewidywalny efekt działania, brak konieczności monitorowania parametrów krzepnięcia podczas terapii, brak interakcji z pokarmem oraz mniej nasilone interakcje z innymi lekami w porównaniu z VKA.

Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K

Wykorzystanie w praktyce klinicznej NOAC szybko się zwiększa, gdyż wszystkie leki z tej grupy okazały się zarówno skuteczne, jak i bezpieczne. Dotychczas nie przeprowadzono bezpośrednich badań porównujących NOAC między sobą. Dane na temat NOAC pochodzą wyłącznie z badań z randomizacją dotyczących porównania z warfaryną. Korzystne cechy NOAC dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności zostały w kolejnych latach potwierdzone w licznych rejestrach prowadzonych w wielu krajach. 

Dabigatran 

Eteksylen dabigatranu – odwracalny, bezpośredni inhibitor trombiny – jest nieaktywnym prolekiem, który w osoczu i wątrobie ulega przemianie do dabigatranu. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po ok. 1,5 godziny od podania. Lek w 80% jest eliminowany przez nerki, w 20% przez wątrobę [7, 8].
W prospektywnym badaniu z randomizacją RELY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY) [9], do którego włączono ponad 18 tys. chorych z niezastawkowym AF, dabigatran w dawce 2 × 150 mg okazał się dwukrotnie skuteczniejszy od warfaryny w zapobieganiu udarom niedokrwiennym mózgu (redukcja częstości występowania udarów niedokrwiennych o 24%). Natomiast w dawce 2 × 110 mg wykazał się podobną skutecznością jak warfaryna, przy 20-procentowej redukcji ryzyka poważnych krwawień. Co więcej, częstość udarów krwotocznych i krwawień wewnątrzczaszkowych była istotnie mniejsza przy zastosowaniu dabigatranu. Obserwowano jednak większy odsetek krwawień z przewodu pokarmowego w przypadku dawki wyższej. Terapia dabigatranem w dawce 2 × 150 mg wiązała się z istotnym zmniejszeniem śmiertelności naczyniowej (o 12%) i granicznym zmniejszeniem śmiertelności całkowitej w stosunku do warfaryny.
W badaniu RELY ABLE (Long Term Multi-center Extension of Dabigatran Treatment in Patient with Atrial Fibrillation) [10], obejmującym prawie 6 tys. pacjentów, którzy ukończyli badanie RE-LY, analizowano długoterminowe korzyści stosowania dabigatranu. W trakcie ponad dwuletniej obserwacji przy stosowaniu obu dawek dabigatranu wykazano niski odsetek udarów niedokrwiennych (1,15%/rok przy dawce 2 × 150 mg oraz 1,24% przy dawce 2 × 110 mg) i krwotocznych (0,13%/rok przy dawce 2 × 150 mg oraz 0,14%/rok przy dawce 2 × 110 mg). Duże krwawienia istotnie rzadziej obserwowano przy stosowa niu dawki 2 × 110 mg (3,74% przy dawce 2 × 150 mg oraz 2,99% przy dawce 2 × 110 mg). Wyniki obu tych badań są spójne, co potwierdza skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu podczas przewlekłego leczenia.

Riwaroksaban

Wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, dostępny biologicznie po podaniu doustnym – wchłania się z przewodu pokarmowego w ok. 80% i osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2–4 godzinach. Lek w ok. 35% jest eliminowany przez nerki w postaci metabolitów i w postaci niezmetabolizowanej [8, 11].
Konieczne jest przyjmowanie leku wraz z posiłkiem. 
W badaniu z randomizacją ROCKET-AF (Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [12], w którym analizie poddano ok. 14 tys. chorych z AF wysokiego ryzyka, riwaroksaban okazał się podobnie skuteczny jak warfaryna w zapobieganiu udarom mózgu oraz zatorom obwodowym i wiązał się z istotnie statystycznie mniejszym ryzykiem krwawienia śródczaszkowego lub krwawienia zakończonego zgonem. Co więcej, w grupie leczonej riwaroksabanem nastąpiło istotne zmniejszenie częstości występowania udarów krwotocznych i krwawień wewnątrzczaszkowych [1, 12]. Obserwowano jednak wzrost częstości krwawień z przewodu pokarmowego.

Apiksaban

Odwracalny, bezpośredni i wybiórczy inhibitor czynnika Xa – wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie po ok. 3–4 godzinach. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Lek w ok. 27% jest eliminowany przez nerki, pozostała część z kałem i żółcią [8].
Skuteczność i bezpieczeństwo apiksabanu zostało ocenione w dwóch dużych próbach klinicznych. W badaniu ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) [13], obejmującym ponad 18 tys. chorych z migotaniem przedsionków, apiksaban w dawce 2 × 5 mg skuteczniej niż warfaryna redukował występowanie udaru niedokrwiennego i krwotocznego mózgu oraz zatorowości obwodowej o 21%. Terapia apiksabanen w stosunku do warfaryny wiązała się także z istotną o 31% redukcją ryzyka udaru krwotocznego mózgu oraz krwawień wewnątrzczaszkowych. Co więcej, w badaniu ARISTOTLE odnotowano znamienną redukcję śmiertelności całkowitej o 11% [13]. Apiksaban porównano z kwasem acetylosalicylowym (acetylsalicylic acid – ASA) u pacjentów z AF w badaniu AVERROES (Apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment) [14], które objęło ponad 5 tys. pacjentów z AF, którzy nie mogli przyjmować doustnych antykoagulantów. Wykazano, że apiksaban zmniejszał ryzyko udaru lub zatorowości obwodowej o 55%, bez istotnego wzrostu częstości poważnego krwawienia lub krwotoku śródczaszkowego.

Edoksaban

Jest wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, charakteryzującym się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1–2 godzin. Lek eliminowany jest w 50% przez nerki [8]. W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (The Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) [15], które objęło grupę ponad 21 tys. pacjentów z AF, wykazano, że edoksaban w obydwu dawkach (30 mg i 60 mg 1 × dziennie) jest równie skuteczny jak dobrze prowadzone leczenie warfaryną w zapobieganiu udarowi i zatorowości systemowej. Częstość udarów niedokrwiennych mózgu była podobna w grupach leczonych warfaryną i edoksabanem 1 × 60 mg, natomiast ryzyko udaru krwotocznego było niższe niezależnie od dawki edoksabanu. Stosowanie edoksabanu wiązało się z mniejszym ryzykiem wystąpienia krwawień i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do warfaryny. Do stosowania w profilaktyce udaru mózgu w AF zarejestrowano tylko większą dawkę leku [1].

Rozpoczęcie terapii i kontrola pacjentów stosujących NOAC

Włączenie leczenia przeciwkrzepliwego u chorego ze świeżo rozpoznanym AF musi być poprzedzone szczegółową analizą korzyści oraz ryzyka związanego z tym leczeniem. Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne preferuje stosowanie NOAC w stosunku do VKA u większości chorych z AF [1]. U każdego chorego należy ocenić ryzyko zakrzepowo-zatorowe przy użyciu skali CHA2-DS2-VASc oraz ryzyko krwawienia, wykorzystując np. skalę HAS-BLED [1, 16]. Przed rozpoczęciem terapii niezwykle ważna jest ocena funkcji nerek oraz jej regularna kontrola w trakcie leczenia. Należ...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy