Trudności w prowadzeniu leczenia przeciwkrzepliwego u chorych z migotaniem przedsionków stosujących NOAC – jak je rozwiązywać

U kogo NOAC jest wskazany, a u kogo przeciwwskazany

Zgodnie z wytycznymi ESC 2016, poświęconymi AF, zaleca się antykoagulację u chorych z migotaniem i  punktacją CHA2DS2-VASc ≥ 2 u mężczyzn i ≥ 3 u kobiet (w tym 1 punkt za płeć), o ile nie stwierdza się przeciwwskazań (klasa zaleceń I, poziom dowodów A) [2]. Oczywiście powinno się ocenić ryzyko wystąpienia krwawień i skorygować modyfikowalne czynniki ryzyka krwawienia. U chorych z punktacją 1 u mężczyzn i 2 u kobiet decyzje są trudniejsze, jednak  należy  rozważyć takie wskazanie (klasa zaleceń IIa, poziom dowodów B), posługując się dodatkowo czynnikami ryzyka nieobjętymi skalą CHA2DS2-VASc [2, 7–9]. 
Lek z grupy NOAC zaleca się przede wszystkim u chorych z AF rozpoczynających leczenie przeciwkrzepliwe (preferencja wobec VKA).  U chorych leczonych dotąd VKA można rozważyć zmianę na NOAC, gdy:

• czas INR w przedziale terapeutycznym (time in therapeutic range – TTR) nie jest zadawalający (< 65–70) mimo zdyscyplinowania pacjenta 

lub 

• taka jest preferencja pacjenta, któremu przedstawiono zalety i wady ewentualnej zmiany leku przeciwkrzepliwego [2]. 

Leki z grupy NOAC, zgodnie z bieżącą wiedzą, nie mogą jednak być stosowane w niektórych kategoriach pacjentów ze wskazaniami do przewlekłej doustnej antykoagulacji. 

NOAC i wada zastawkowa

Chyba najwięcej wątpliwości budzą wady zastawkowe serca. W dokumencie ekspertów EHRA z 2017 roku zaproponowano nową klasyfikację AF związanego z wadą zastawkową serca (valvular heart disease – VHD), zwaną także EHRA (Evaluated Heartvalves Rheumatic or Artificial) [10]. Do typu EHRA 1 zaliczono pacjentów z  VHD, wymagających stosowania wyłącznie  VKA. Dotyczy to stenozy mitralnej (umiarkowanej lub ciężkiej poreumatycznej) lub mechanicznej protezy zastawkowej.  Do typu EHRA 2 zaliczono pacjentów z VHD wymagających stosowania VKA lub NOAC, u których w ocenie ryzyka zakrzepowo-zatorowego należy uwzględnić nie tylko rodzaj VHD, ale także czynniki ryzyka zawarte w skali CHA2DS2-VASc.  W tabeli 1 przedstawiono wskazania i przeciwwskazania do stosowania NOAC u chorych z VHD zgodnie z przewodnikiem EHRA 2018 [6]. Lista przeciwwskazań się skróciła. Najwięcej kontrowersji istnieje wokół zastosowania NOAC u chorych z przezskórnie wszczepioną zastawką aortalną (transcatheter aortic valve implantation – TAVI). Aktualnie przerwano przedwcześnie badanie GALILEO, w którym u chorych z TAVI, lecz bez AF, stwierdzono gorsze efekty stosowania  rywaroksabanu w dawce 10 mg/dobę [przez pierwsze 90 dni z kwasem acetylosalicylowym (acetylic acid – ASA)] niż ASA (przez pierwsze 90 dni z klopidogrelem). 

NOAC i funkcja nerek

Każdy z czterech NOAC jest w jakimś stopniu eliminowany przez nerki w stanie niezmienionym – w największym dabigatran (w 80%), a edoksaban, rywaroksaban i apiksaban w odpowiednio mniejszym (50%, 35% i 27%). Z tego powodu funkcja nerek wymaga okresowej kontroli – im gorsza, tym częściej [1, 2, 6]. Zalecanym przez twórców przewodnika równaniem dla tej oceny jest wzór Cockcrofta-Gaulta, uwzględniający oprócz poziomu kreatyniny także płeć, masę ciała i wiek. Wyliczenia są nieskomplikowane, jeśli użyje się odpowiedniej aplikacji. 
U chorych z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą chorobą nerek (CrCl 30–49 ml/min) potwierdzono skuteczność i bezpieczeństwo NOAC w porównaniu z warfaryną. Rejestracja europejska zezwala na stosowanie rywaroksabanu, apiksabanu i edoksabanu u pacjentów z CrCl  15–29 ml/min, z preferencją apiksabanu [6]. Nie należy stosować NOAC u chorych z CrCl < 15 ml/min, a także u chorych leczonych nerkozastępczo. 

NOAC i funkcja wątroby

Zaawansowana choroba wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania NOAC. Twórcy przewodnika po NOAC zalecają, aby dla oceny stopnia zaawansowania choroby wątroby posługiwać się skalą Childa-Pugha uwzględniającą: obecność  wodobrzusza, encefalopatii,  poziom albuminy, bilirubiny i wartość INR. Kategoria C w tej skali jest przeciwwskazaniem do stosowania NOAC, w kategorii B nie powinno się  stosować rywaroksabanu, a pozostałe NOAC ze szczególną ostrożnością.

NOAC a wiek chorego

Ryzyko wystąpienia AF, a także udaru mózgu jako powikłania AF, znacznie wzrasta wraz z wiekiem. Jednak w codziennej praktyce właśnie tacy chorzy często nie są kwalifikowani do przewlekłej antykoagulacji ze względu na obawy lekarza związane z ryzykiem wystąpienia krwawień. Dysponujemy licznymi dowodami z badań klinicznych i rejestrów na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania NOAC u osób starszych, u których bezwzględna redukcja ryzyka udaru jest nawet większa. Lekarze obawiają się towarzyszących tej populacji: wielochorobowości, zespołu kruchości ze skłonnością do upadków, zaburzeń funkcji poznawczych  utrudniających z kolei przyjmowanie leków zgodnie z zaleceniami [6, 11]. Warto dodać, że w bieżącym badaniu szwedzkim wykazano, że stosowanie antykoagulacji u chorych z AF aż o 60% redukuje ryzyko wystąpienia zaburzeń poznawczych [12].
Należy zatem pamiętać, że starszy wiek ani zespół kruchości per se nie powinny stanowić przeciwwskazania do leczenia przeciwkrzepliwego, szczególnie z użyciem NOAC.

NOAC i choroba nowotworowa

Informacje na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania NOAC w chorobie nowotworowej i AF są  ograniczone, dlatego też u chorych tych częściej stosuje się VKA lub heparynę drobnocząsteczkową.
W takich przypadkach decyzje muszą być bardzo indywidualizowane.  Powinno się  uwzględnić  czynniki ryzyka zależne od AF (punktacja w skali CHA2DS2-VASc i ryzyko krwawienia), od choroby nowotworowej (rodzaj nowotworu, przerzuty, ich lokalizacja, zaburzenia funkcji nerek, wątroby, zaburzenia krzepnięcia i inne) i od stosowanego leczenia (operacja, radioterapia, trombocytopenia i inne) [4–6]. W celu zwiększenia bezpieczeństwa leczenia przeciwkrzepliwego zaleca się stosowanie  inhibitorów pompy protonowej, uwzględnienie interakcji lekowych oraz redukcję dawki lub odstawienie antykoagulacji, gdy pojawia się dysfunkcja nerek, krwawienie lub istotna trombocytopenia (< 50 000).

Dawkowanie NOAC

Jeśli nie ma istotnych ograniczeń, należy stosować standardową dawkę NOAC (tabela 2). Podstawą decyzji o zalecanym dawkowaniu NOAC powinny być kryteria przyjęte w badaniach III fazy nad każdym z NOAC [13–16]. Należy  uwzględnić wiek pacjenta, masę ciała, funkcję nerek, możliwość niekorzystnych  interakcji z innymi lekami.
Zaleca się nie podejmować nieracjonalnych decyzji o zmniejszeniu dawkowania. Badania wykazały, że w takich przypadkach skuteczność leku w profilaktyce udaru mózgu  istotnie malała. A przecież to jest celem leczenia. Dotyczyło to szczególnie apiksabanu, gdy dawkę redukowano do 2 razy po 2,5 mg, kierując się nadmierną ostrożnością [17]. 

Dawkowanie NOAC a funkcja nerek

U chorych z  CrCl w przedziale 30–49 ml/ml należy:

• dawkę dabigatranu  zredukować do 2 razy po 110 mg, gdy stwierdza się zwiększone ryzyko krwawienia,
• dawkę rywaroksabanu  zredukować do 1 razu 15 mg,
• dawkę apiksabanu  zredukować do 2 razy po 2,5 mg, gdy dodatkowo wiek chorego wynosi ≥ 80 lat lub masa ciała ≤ 60 kg – jeśli CrCl wynosi 15–29 ml/min, dawkę trzeba zmniejszyć do 2 razy po 2,5 mg niezależnie od innych kryteriów,
• dawkę edoksabanu  zredukować do 1 razu 30 mg [6].

Dawkowanie NOAC w znacznej otyłości lub niedowadze

Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K są podobnie skuteczne i bezpieczne  u osób z umiarkowaną otyłością (< 120 kg) i  umiarkowaną niedowagą (> 50 kg). Jednak  informacje na temat stosowania i dawkowania NOAC u chorych z  masą ciała > 120 kg lub < 50 kg są ograniczone i dlatego należy  rozważyć zastos...