Badania nad β-aderenolitykami oraz ewolucja wskazań do ich stosowania trwają od kilkudziesięciu lat. Pierwszy preparat o takim działaniu, dichloroisoproterenol, zsyntetyzowano w 1958 r. Wykazano wtedy korzyści wynikające ze zmniejszenia wpływu endogennej adrenaliny na organizm człowieka. We wczesnych latach 60. XX wieku, badając wpływ adrenaliny na układ krążenia, przyjęto hipotezę, że zmniejszenie wpływu układu adrenergicznego może, poprzez zmniejszenie zużycia tlenu przez serce, mieć korzystny wpływ na przebieg choroby wieńcowej, zaburzenia rytmu serca i nadciśnienie tętnicze. Zsyntetyzowany wtedy propranolol stał się prototypem β-adrenolityku możliwym do zastosowania w tych wskazaniach. W kolejnych latach, do czasów współczesnych, powstało wiele nowych leków z tej grupy, które znalazły zastosowanie w nowoczesnej medycynie, głównie w kardiologii.
Jedną z dziedzin, w której β-adrenolityki znajdowały i nadal znajdują szerokie zastosowanie, są nadkomorowe zaburzenia rytmu serca. W 2019 r., po 16 latach, wydano kolejne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące diagnostyki i leczenia chorych z częstoskurczem nadkomorowym. W dokumencie tym ponownie zdefiniowano rolę tej grupy leków w kontekście zastosowania w arytmiach o tym pochodzeniu.
POLECAMY
Epidemiologia
W populacji ogólnej częstoskurcze nadkomorowe obserwuje się z częstością 2,25 na 1000 osób. Dwukrotnie częściej występują u kobiet niż mężczyzn, a częstość ich występowania wzrasta z wiekiem – po 65. roku życia występują pięciokrotnie częściej.
Klasyfikacja częstoskurczów nadkomorowych
Częstoskurczem nadkomorowym (SVT) określa się tachyarytmię, której mechanizm obejmuje tkankę pęczka Hisa lub znajduje się powyżej niego, a częstość rytmu przedsionków wynosi powyżej 100/min w spoczynku.
Migotanie przedsionków jest sklasyfikowane jako odrębna arytmia (nie wchodzi w skład częstoskurczów nadkomorowych SVT).
Wskazania do leczenia β-adrenolitykami
Od wielu lat leki z tej grupy miały szerokie zastosowanie w leczeniu nadkomorowych zaburzeń rytmu serca zarówno ze wskazań doraźnych, jak i do przewlekłego stosowania. W aktualnych wytycznych po raz kolejny zdefiniowano ich miejsce w terapii kardiologicznej.
Nie dysponujemy dużą ilością danych z badań klinicznych, które potwierdzałyby skuteczność tej grupy leków doraźnym przerywaniu częstoskurczów nadkomorowych. Mają one raczej znaczenie w zwalnianiu częstości serca w arytmii. Ich zastosowanie jest bezpieczne u stabilnych hemodynamicznie pacjentów. Wśród wielu dostępnych preparatów w doraźnych przypadkach znalazły zastosowanie tylko dwa podawane dożylnie: esmolol i metoprolol. Należy jednak bezwzględnie pamiętać, że są one przeciwwskazane w niewyrównanej niewydolności serca i mogą wywołać lub nasilić hipotensję i bradykardię.
W przypadku niestabilności hemodynamicznej konieczne jest wykonanie kardiowersji elektrycznej (IB).
Wskazania do leczenia β-adrenolitykami w częstoskurczach przedsionkowych
Nieadekwatna tachykardia zatokowa
Arytmia charakteryzującą się spoczynkową lub po minimalnym wysiłku fizycznym przyspieszoną czynnością rytmu zatokowego (ponad 100/min) przy wykluczeniu przyczyn emocjonalnych, innych schorzeń lub działania substancji chemicznych w tym leków. Problem ten ma tendencję do utrzymywania się długotrwale, występuje częściej u młodych kobiet. Mechanizm odpowiedzialny za ten częstoskurcz nie jest jeszcze poznany. Bierze się pod uwagę zaburzenia regulacji autonomicznej, mutację genu kanału sodowo-potasowego oraz przyczyny immunologiczne. Arytmia ta nie prowadzi do kardiomiopatii tachyarytmicznej.
Leki z grupy β-adrenolityków są stosowane od dawna, ale aby uzyskać spodziewany efekt, należy przyjmować wysokie dawki, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań ubocznych, takich jak hipotonia lub uczucie przewlekłego zmęczenia. Interesującym rozwiązaniem jest równoczesne zastosowanie β-adrenolityku i iwabradyny. Kombinacja ta jest skuteczniejsza niż każdy z tych preparatów zastosowany pojedynczo. Należy zawsze rozważyć spodziewane korzyści oraz ryzyko terapii, zwłaszcza w przypadku dobrze rokującej arytmii, jaką jest nieadekwatna tachykardia zatokowa.
Zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej
Jeżeli po pionizacji występuje przyspieszenie rytmu podstawowego (zatokowego) o co najmniej 30/min lub o ponad 40/min u osób w wieku 12–19 lat bez towarzyszącej hipotensji (spadek ciśnienia o ponad 20 mm Hg), mamy do czynienia z zespołem posturalnej tachykardii ortostatycznej (POTS).
Zaburzenie to stanowi główną przyczynę nietolerancji ortostatycznej wśród młodych ludzi (15.–25. roku życia), głównie u kobiet. Mechanizmy odpowiedzialne za te zaburzenia regulacji nie są jednoznacznie poznane. Rokowanie wydaje się dobre, a w większości przypadków zaburzenie ustępuje samoistnie. Największe znaczenie w postępowaniu ma szereg interwencji niefarmakologicznych, a w przypadku ich nieskuteczności można podjąć próbę farmakoterapii. Ograniczone znaczenie mają tu nieselektywne β-adrenolityki, głównie propranolol w małej dawce.
Ogniskowy częstoskurcz przedsionkowy
Jest to uporządkowany rytm przedsionkowy o częstości powyżej 100/min, który powstaje ogniskowo i rozprzestrzenia się do obu przedsionków. Częstość rytmu komór jest zależna od przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Arytmia ta może mieć postać napadową lub utrzymywać się stale. Objawy kliniczne są podobne jak w innych tachyarytmiach, tj. kołatania serca, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie duszności. Stany przedomdleniowe lub omdlenia występują sporadycznie.
W postępowaniu doraźnym u stabilnych hemodynamicznie pacjentów można zastosować leki blokujące receptory β-adrenergiczne, ale ich skuteczność jest niepewna. Nie ma także stosownych badań w tym zakresie. W leczeniu przewlekłym podobnie jak doraźnie można podjąć próbę terapii tymi preparatami w monoterapii lub w skojarzeniu z iwabradyną, ale nie ma przekonujących danych naukowych.
Wieloogniskowy częstoskurcz przedsionkowy
Pacjenci leczeni z powodu nadciśnienia płucnego, przewlekłej choroby układu oddechowego, wad zastawkowych lub choroby wieńcowej dość często cierpią z powodu wieloogniskowego częstoskurczu przedsionkowego. Jest to szybki, niemiarowy rytm przedsionków. Częstość rytmu komór zależy od przewodnictwa węzłowego.
W związku z wtórnym charakterem arytmii związanym z chorobą podstawową leczenie jest głównie przyczynowe. Pewną rolę odgrywa tu także terapia β-adrenolitykami, o ile nie występują przeciwwskazania. Metoprolol okazał się skuteczniejszy od werapamilu, który znajduje tu także zastosowanie.
Częstoskurcze przedsionkowe w mechanizmie macro-reentry zależne od cieśni żylno-trójdzielnej
Trzepotanie przedsionków typowe i typowe odwrócone
Najczęściej występuje typowe trzepotanie przedsionków zależne od cieśni żylno-trójdzielnej i z kierunkiem ruchu aktywacji elektrycznej przeciwnie do ruchu wskazówek zegara. W typowym przypadku krążące pobudzenie wywołuje regularną czynność przedsionka z częstością 259–330/min. Częstość rytmu komór zależy od przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.
Objawy kliniczne są podobne jak w innych arytmiach przedsionkowych.
Celem postępowania doraźnego w początkowym okresie leczenia jest poprawa kontroli rytmu komór. Zwykle terapia samym β-adrenolitykiem jest nieskuteczna, czasem można zastosować leczenie skojarzone z digoksyną. Do rozważenia są także blokery kanałów wapniowych. W leczeniu przewlekłym w celu kontroli częstości komór także można zastosować te leki.
Zwraca uwagę, że β-adrenolityki znalazły miejsce w terapii wspomagającej w większości postaci częstoskurczów przedsionkowych z najwyższą klasą zaleceń IIA i poziomem dowodów B.
Wskazania do leczenia β-adrenolitykami w częstoskurczach z łącza przedsionkowo-komorowego
Częstoskurcz nawrotny węzłowy
Częstoskurcz tego typu powstaje w węźle przedsionkowo-komorowych w mechanizmie reentry, przy czym dokładny przebieg pętli pobudzenia nie jest możliwy do określenia. Zwykle przebiega w postaci napadowego kołatania serca z różnie nasilonymi objawami towarzyszącymi. Arytmia ta może występować w młodym wieku, ale pierwsze epizody dość często pojawiają się też w 4. lub 5. dekadzie życia.
W farmakologicznym postępowaniu doraźnym można zastosować β-adrenolityk (propranolol w dawce 80 mg) łącznie z blokerem kanałów wapniowych (diltiazem w dawce 120 mg). Skuteczność tej terapii jest wysoka, ale obarczona ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Najczęściej obserwuje się hipotensję, blok przedsionkowo-komorowy, stany przedomdleniowe lub omdlenie (342, 343).
Analogicznie jak w innych przypadkach należy przed zastosowaniem terapii przeanalizować stan kliniczny oraz przeciwwskazania do planowanego leczenia.
Przewlekła farmakoterapia antyarytmiczna nie ma istotnego zastosowania w tych przypadkach.
Częstoskurcze z łącza przedsionkowo-komorowego niezwiązane z mechanizmem reentry
Ogniskowy częstoskurcz węzłowy jest związany z patologicznym automatyzmem zlokalizowanym w łączu przedsionkowo-komorowym lub proksymalnej części pęczka Hisa. W populacji pediatrycznej występuje jako arytmia wrodzona lub po zabiegach kardiochirurgicznych. U osób dorosłych arytmia ta występuje dość rzadko, zwykle nie jest związana z uszkodzeniem mięśnia sercowego.
Nie dysponujemy przekonującymi danymi dotyczącymi skuteczności farmakoterapii stosowanymi doraźnie. Wśród leków potencjalnie użytecznych wymienia się propranolol dożylnie w monoterapii lub z prokainamidem, werapamil, flekainid.
W postępowaniu przewlekłym stosuje się propranolol, do rozważenia jest flekainid i propafenon.
Wskazania do leczenia β-adrenolitykami w częstoskurczach przedsionkowo-komorowych (arytmie związane z drogą dodatkową)
Częstoskurcze tego typu wykorzystują substrat anatomiczny związany z obecnością drogi dodatkowej oraz prawidłowego układu przewodzącego. Pobudzenie dodatkowe przedsionkowe lub komorowe może, w sprzyjających warunkach, spowodować powstanie fali reentry i zawiązanie się arytmii. Częstoskurcze te mogą być odczuwane jako napadowe kołatania serca z różnymi objawami towarzyszącymi, ale mogą także przebiegać bardzo dramatycznie.
W postępowaniu doraźnym β-adrenolityki (esmolol lub metoprolol dożylnie) znalazły zastosowanie jedynie w częstoskurczu ortodromowym, jeżeli nieskuteczne były manewry pobudzające nerw błędny i adenozyna. Przewlekle można rozważyć ich zastosowanie, jeżeli w badaniu elektrokardiograficznym spoczynkowym nie ma jawnych cech preekscytacji, a wykonanie ablacji nie jest możliwe.
Wskazania do leczenia β-adrenolitykami w częstoskurczach nadkomorowych u dorosłych z wrodzonymi wadami serca
W związku ze stale poprawiającymi się wynikami leczenia operacyjnego wrodzonych wad serca u dzieci obserwuje się zwiększającą się populację pacjentów dorosłych po udanych operacjach. Zaburzenia rytmu serca są powszechnie występującym ich późnym powikłaniem. Mogą one przybierać różne formy – od bradyarytmii po częstoskurcze nadkomorowe, komorowe do migotania komór włącznie. Leczenie zaburzeń rytmu jest w tej grupie wyjątkowo trudne w związku z nietypowymi formami arytmii oraz zmienioną wewnątrzsercową anatomią. Zastosowanie tej grupy leków ma uzasadnienie u pacjentów z przełożeniem wielkich pni tętniczych po korekcji fizjologicznej. Dysponujemy badaniami wskazującymi na zmniejszenie częstości migotania komór oraz interwencji kardiowertera defibrylatora u pacjentów przyjmujących β-adrenolityki.
Zastosowanie β-adrenolityków w częstoskurczach nadkomorowych występujących w czasie ciąży
Częstoskurcze nadkomorowe są arytmiami występującymi coraz częściej u kobiet w ciąży. Zwykle ujawniają się w III trymestrze oraz w okresie okołoporodowym i mają łagodny przebieg. Ustępują w wyniku zastosowania manewrów zwiększających napięcie nerwu błędnego lub podstawowych, zalecanych leków. Należy jednak zawsze mieć na uwadze wpływ tachykardii oraz terapii na płód, przebieg porodu, połogu i laktacji. Przy przewlekłym leczeniu antyarytmicznym zawsze należy brać pod uwagę potencjalnie teratogenny wpływ farmakoterapii, spowolnienie rozwoju płodu i zwiększenie kurczliwości macicy. Najbardziej niebezpieczny dla rozwoju płodu jest oczywiście I trymestr ciąży, ale w kolejnych trymestrach należy także szczególnie uważnie monitorować stan matki i płodu w trakcie arytmii oraz stosowanego leczenia. Wszystkie β-adrenolityki mogą powodować bradykardię oraz hipoglikemię u płodu. Preferuje się preparaty działające selektywnie na receptor β1, aby zminimalizować wpływ leku na relaksację macicy. Stosowane tych leków w I trymestrze ciąży nie było związane ze znacznym wzrostem ryzyka wystąpienia wad płodu, w tym wad serca. Jednakże w badaniu EUROmediCAT wykazano zależność pomiędzy stosowaniem alfa-/beta-blokerów a wielotorbielowatą dysplazją nerek. Wydaje się, iż stosowanie metoprololu lub propranololu niesie niższe ryzyko niskiej wagi urodzeniowej niż stosowanie atenololu. Terapia powinna być zawsze indywidualizowana, z oceną potencjalnego ryzyka zarówno dla matki, jak i dla płodu.
Zastosowanie β-adrenolityków w kardiomiopatii tachyarytmicznej
Długotrwające częstoskurcze lub bardzo liczne pobudzenia dodatkowe komorowe mogą doprowadzić do początkowo odwracalnej dysfunkcji lewej komory określanej jako kardiomiopatia indukowana arytmią. U pacjentów z tą postacią kardiomiopatii rozstrzeniowej obserwuje się ciężkie uszkodzenie funkcji skurczowej lewej komory z EF < 30%. W typowych przypadkach przywrócenie prawidłowej częstości rytmu serca prowadzi do poprawy frakcji wyrzucania lewej komory po ok. 3 miesiącach leczenia dostosowaną dawką β-adrenolityku.
W pozostałych częstoskurczach nadkomorowych β-adrenolityki nie znalazły zastosowania.
Przeciwwskazania do leczenia β-adrenolitykami w częstoskurczach nadkomorowych
Podstawowym przeciwwskazaniem do farmakoterapii β-adrenolitykami niezależnie od rodzaju częstoskurczu jest niestabilność hemodynamiczna pacjenta. W tych przypadkach należy dążyć do szybkiego przywrócenia rytmu zatokowego kardiowersją elektryczną lub w przypadku jej nieskuteczności kontroli częstości komór za pomocą odpowiednich leków. Szczególną ostrożność należy także zachować podczas jednoczesnego stosowania tych leków z blokerami kanałów wapniowych, zwłaszcza stosowanych dożylnie. Takie zestawienie może spowodować hipotensję, bradykardię lub niebezpieczną dekompensację układu krążenia. Stosując leki z tej grupy, należy mieć także na uwadze schorzenia współistniejące, których przebieg może ulec zaostrzeniu (dekompensacja oddechowa, choroba węzła zatokowego, blok przedsionkowo-komorowy).
Niezmiernie ważnym zagadnieniem jest prawidłowe postępowanie w przypadku migotania przedsionków z zespołem WPW. Najczęściej należy wykonać pilną kardiowersję elektryczną. Droga dodatkowa, w związku z krótszym czasem refrakcji, zwykle przewodzi impulsy elektryczne szybciej niż prawidłowe szlaki przewodzenia. Zastosowanie leków z grupy β-adrenolityków (także adenozyna, werapamil, diltiazem, digoksyna) może istotnie zwiększać ryzyko migotania komór.
U sportowców wyczynowych leki te mają bardzo ograniczoną zdolność zapobiegania nawrotom arytmii, jednocześnie obniżając osiągi sportowe. Grupa ta jest także na liście preparatów zabronionych przez Światową Agencję Antydopingową w części konkurencji.
Ewolucja wskazań do stosowania β-adrenolityków w częstoskurczach nadkomorowych na podstawie wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego
W 2019 r. autorzy konsekwentnie zalecili stosowanie preparatów z tej grupy jedynie w kilku wskazaniach z klasą zaleceń IIA, co w dwóch przypadkach oznacza podwyższenie siły zaleceń, w pozostałych zaś jej obniżenie.
Preparaty β-adrenolityków, które mają szczególne znaczenie w leczeniu arytmii nadkomorowych
We współczesnej farmakoterapii dysponujemy kilkoma grupami leków blokujących receptory β-adrenergiczne. W zależności od budowy chemicznej i wynikających z niej własności zostały podzielone wg różnych kryteriów. Jednak w leczeniu częstoskurczów nadkomorowych znalazły zastosowanie tylko niektóre z nich. W postępowaniu doraźnym wymieniane są tylko podawane drogą dożylną, krótko działający esmolol oraz metoprolol. Natomiast w stosowaniu przewlekłym warto zwrócić uwagę na β1-selektywny metoprolol. W szczególnych wskazaniach wymieniono propranolol.
