Choroba tarczycy – jak skuteczniej chronić serca pacjentów z cukrzycą typu 2

Cukrzyca jest wciąż rosnącym problemem na całym świecie. W związku z lawinowym narastaniem liczby pacjentów jest to choroba społeczna, stanowiąca wyzwanie dla współczesnej medycyny. Mimo wysiłków służby zdrowia w wielu krajach znaczny odsetek chorych nie uzyskuje prawidłowego wyrównania metabolicznego, co skutkuje rozwojem późnych powikłań, w tym makronaczyniowych. Chory na cukrzycę z obecnością powikłań naczyniowych (przebyty zawał serca, ostry incydent wieńcowy, rewaskularyzacje naczyń wieńcowych i inne procedury rewaskularyzacyjne, udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, tętniak aorty i choroba naczyń obwodowych) lub obecnymi innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, tj. albuminurią, nadciśnieniem tętniczym, hipercholesterolemią, palący tytoń czy z rodzinnym występowaniem chorób sercowo-naczyniowych traktowany jest jako pacjent bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. W przypadku braku przewlekłych powikłań cukrzycy i innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego ryzyko to określane jest jako wysokie [1]. Jeżeli do wszystkich wymienionych czynników ryzyka dołączy się schorzenie zaburzające metabolizm glukozy oraz wpływające na funkcję serca, takie jak niedoczynność lub nadczynność tarczycy, rokowanie chorego na cukrzycę znacznie się pogarsza.
Fizjologicznie hormony tarczycy poprzez pobudzenie swoistych receptorów jądrowych wpływają na metabolizm komórek obwodowych. Głównym hormonem gruczołu tarczowego działającym na narządy docelowe jest T3 (trójjodotyronina). Tyroksyna (T4) jest prohormonem, który ulega dejodynacji w tkankach obwodowych i w większości ulega zamianie w T3. Hormony T3 i T4 wpływają na przemianę węglowodanów, wzmagając wchłanianie glukozy i galaktozy z jelit, przyspieszają rozpad glikogenu w wątrobie, ale jednocześnie zwiększają zużycie glukozy przez tkanki obwodowe. Dodatkowo zwiększają lipolizę, co wpływa na zwiększenie stężenia kwasów tłuszczowych. Działają synergistycznie do amin katecholowych i glikokortykosteroidów zarówno na metabolizm węglowodanów, jak i przemianę tłuszczową. Zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy prowadzi do upośledzenia metabolizmu lipidów, zwiększenia stężenia cholesterolu, fosfolipidów i trójglicerydów, które wpływają na wzrost ryzyka rozwoju miażdżycy, w tym choroby wieńcowej. Zmniejszona ilość hormonów tarczycy doprowadza do pogłębiania długu tlenowego wskutek ujemnego działania chrono- i inotropowego [2, 3].
Nadmierna ilość hormonów tarczycy wywołuje zwiększenie podstawowej przemiany materii, nawet o 60–100% powyżej wartości prawidłowych, a efektem jest wzmożone zużycie tlenu i wzrost wytwarzania energii. Klinicznie objawem nadmiaru hormonów tarczycy jest tachykardia, zwiększenie objętości wyrzutowej serca, skrócenie okresu wyrzutu, wzrost ciśnienia skurczowego krwi oraz rozszerzenie naczyń obwodowych, co skutkuje obniżeniem ciśnienia rozkurczowego [2–4]. Zarówno nadczynność, jak i niedoczynność tarczycy zaburzają funkcję skurczową i rozkurczową serca, generują występowanie zaburzeń rytmu serca, zaburzają prawidłowe ciśnienie tętnicze krwi, negatywnie wpływają na wyrównanie metaboliczne cukrzycy. 

Niewydolność serca i zaburzenia rytmu serca w nadczynności i niedoczynności tarczycy

Dotychczas analizując przyczyny niewydolności serca i zaburzeń rytmu serca, w większości przypadków skupiano się na poszukiwaniu zmian organicznych w obrębie serca, na diagnostyce choroby wieńcowej. Obecnie do pełnej diagnostyki kardiologicznej należy dołączyć ocenę zaburzeń funkcji tarczycy. Nadmiar hormonów tarczycy w sposób bezpośredni wpływa na nadmierną ekspresję genów kodujących białka wchodzące w skład włókien kurczliwych kardiomiocytów. Działa on także pośrednio na układ sercowo-naczyniowy, wpływając na stężenie wapnia i innych jonów w przestrzeni wewnątrzkomórkowej oraz nadmiernie aktywując układ współczulny. Niedoczynność tarczycy nasila rozwój zmian miażdżycowych, a to z kolei wpływa na pojawienie się bądź zaostrzenie objawów niewydolności układu sercowo-naczyniowego. Niewydolność serca i zaburzenia rytmu występujące w czasie tyreotoksykozy lub hipotyreozy wymagają zatem leczenia nie tylko kardiologicznego, lecz przede wszystkim ustabilizowania metabolizmu tarczycy [4]. O ile jawna, pełnoobjawowa nadczynność tarczycy jest wskazaniem do włączenia leczenia farmakologicznego, najczęściej tiamazolem w dawce 10–30 mg/dobę, o tyle leczenie subklinicznej nadczynności tarczycy nadal wzbudza kontrowersje. Leczenie tyreostatykiem zaleca się chorym po 65. roku życia, u których stężenie TSH jest mniejsze niż 0,1 mIU/l lub u pacjentów młodszych z TSH < 0,1 mIU/l, u których występują: choroba sercowo-naczyniowa, osteoporoza, menopauza lub objawy nadczynności tarczycy. Leczenie rozważa się również u chorych po 65. roku życia z TSH w zakresie 0,1–0,39 mIU/l, gdy współistnieje choroba sercowo-naczyniowa lub u młodszych pacjentów z objawami nadczynności tarczycy lub poważną chorobą serca [6, 7]. U chorych z zaburzeniami rytmu serca, niewydolnością serca kluczowa, obok leczenia przyczynowego, jest terapia schorzeń współistniejących, takich jak cukrzyca czy choroby tarczycy, ponieważ ich optymalne wyrównanie korzystnie wpływa na zmniejszenie występowania napadowych arytmii, ich nawrotu lub zaostrzenia niewydolności serca. 

Poamiodaronowe zaburzenia równowagi hormonalnej tarczycy

Wielu chorych na cukrzycę oraz z zaburzeniami rytmu serca wymaga stosowania leków antyarytmicznych. Jednym z częściej stosowanych jest amiodaron – lek zawierający 75 mg jodu organicznego w 1 tabletce. Taka ilość jodu wielokrotnie przekracza dobowe zapotrzebowanie na ten pierwiastek, które prawidłowo wynosi 150–200 μg. Dodatkowo lek ten kumuluje się w tkankach i narządach, między innymi wątrobie, płucach, tkance tłuszczowej [8]. Okres półtrwania amiodaronu jest zmienny osobniczo i wynosi 20–100 dni [9]. Zatem zastosowanie 1 tabletki leku powoduje nadmierną podaż jodu do komórek tarczycy przez wiele miesięcy po jej zastosowaniu. W przypadku gdy gruczoł tarczowy prawidłowo odpowiada na nadmiar jodu w organizmie, czyli zaprzestaje syntezy hormonów tarczycy (efekt Wolffa-Chaikoffa), a następnie w mechanizmie ucieczki od efektu Wolffa-Chaikoffa produkuje odpowiednią ilość T3 i T4, równowaga hormonalna tarczycy zostaje zachowana [10]. Niestety u niektórych osób produkcja hormonów tarczycy zostaje zaburzona w sytuacji gdy przez wiele dni lub miesięcy podaż jodu jest zbyt duża. Nadmiar jodu może być także odpowiedzialny za toksyczne uszkodzenie komórek tarczycowych, podobnie jak sama cząsteczka amiodaronu, która ma bezpośredni toksyczny wpływ na tyreocyty [5, 11]. Dodatkowo budowa cząsteczki amiodaronu jest podobna do struktury T3, zatem efekt działania może wynikać z bezpośredniego łączenia się leku z receptorem dla hormonów tarczycy [12]. 
Wszystkie te mechanizmy doprowadzają do rozwoju nadczynności gruczołu tarczowego u około 15–20% pacjentów leczonych amiodaronem lub jego niedoczynności u 25,8–30,8% [8]. Dlatego przed włączeniem tego preparatu konieczna jest kontrola stężenia hormonów tarczycy, TSH, przeciwciał przeciwtarczycowych anty-TPO i anty-TG, a u osób ze zmniejszonym stężeniem TSH – dodatkowo przeciwciał przeciw receptorowi dla TSH (TRAb) oraz scyntygrafii tarczycy [15]. W przypadku subklinicznej lub pełnoobjawowej nadczynności tarczycy należy rozważyć usunięcie gruczołu tarczowego lub leczenie I-131 przed zastosowaniem amiodaronu. Zaburzenia funkcji tarczycy mogą pojawić się w dowolnym momencie podczas leczenia amiodaronem oraz wiele miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się kontrolę hormonów tarczycy i TSH miesiąc i 3 miesiące po włączeniu leczenia, następnie co 3–6 miesięcy w trakcie leczenia, a także do 6–12 miesięcy po zakończonym leczeniu [8].
W chwili stwierdzenia nadczynności tarczycy indukowanej amiodaronem należy podjąć decyzję o dalszym stosowaniu tego leku oraz włączyć odpowiednie leczenie tyreostatyczne. Nie ma jednoznacznego konsensusu dotyczącego kontynuowania lub zaprzestania stosowania amiodaronu. Odstawienie leku może skutkować zaostrzeniem objawów sercowych oraz nasileniem objawów nadczynności tarczycy w tym zaburzeń rytmu serca [5, 13]. Leczenie nadczynności tarczycy należy wdrożyć natychmiast po jej stwierdzeniu. Sposób leczenia zależy od typu nadczynności tarczycy indukowanej amiodaronem (amiodarone-induced thyrotoxicosis – AIT). Zwykle u osób z wcześniejszą patologią tarczycy występuje typ 1, w którym nadczynność tarczycy wynika z nadmiernej produkcji hormonów przez tyreocyty. W tym przypadku podstawowymi lekami są tionamidy. Jeśli rozpoznany zostanie typ 2 AIT, w którym dochodzi do destrukcji tyreocytów i uwolnienia hormonów tarczycy z rozpadających się komórek, leczeniem z wyboru są glikokortykosteroidy. Niejednokrotnie trudno jest jednoznacznie rozpoznać konkretny typ AIT. W mieszanych/nieokreślonych postaciach nadczynności tarczycy należy wdrożyć leczenie farmakologiczne obejmujące zarówno tyreostatyki, jak i glikokortykosteroidy [5, 8].
Niedoczynność tarczycy indukowana amiodaronem (amiodarone-induced hypothyroidism – AIH) nie wymaga zaprzestania stosowania amiodaronu, a decyzja dotycząca włączenia lewotyroksyny musi być podjęta indywidualnie u każdego pacjenta, szczególnie w sytuacji subklinicznej niedoczynności tarczycy. Zbyt duże dawki lewotyroksyny u chorych z ciężkimi chorobami serca mogą doprowadzić do powikłań sercowo-naczyniowych. Należy również pamiętać, że po odstawieniu amiodaronu może wystąpić spontaniczna remisja niedoczynności tarczycy po 2–4 miesiącach, a zatem rozpoczęcie leczenia lewotyroksyną może zostać opóźnione [8, 14].

Wpływ środków cieniujących zawierających jod na funkcję tarczycy

Wielu chorych na cukrzycę jest hospitalizowanych na oddziałach kardiologii zarówno z powodu ostrych zespołów wieńcowych, jak i w celu przeprowadzenia diagnostyki inwazyjnej choroby niedokrwiennej serca. W czasie wykonywania koronarografii czy angiografii tętnic wieńcowych podanie środka cieniującego zawierającego jod znacznie przekracza fizjologiczne dobowe zapotrzebowanie na ten pierwiastek (radiologiczne środki cieniujące zawierają 140–400 mg jodu w 1 ml). Podobnie jak w przypadku zastosowania amiodaronu, u niektórych chorych istnieje niebezpieczeństwo wystąpienia nadczynności lub niedoczynności tarczycy [15, 16].
Mechanizm nadczynności tarczycy w tym przypadku jest taki sam jak po zastosowaniu amiodaronu (jod służy jako substrat do produkcji hormonów tarczycy lub prowadzi do uszkodzenia tyreocytów i wydostawania się nadmiernej ilości hormonów tarczycy do krwiobiegu). Prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń funkcji tarczycy po podaniu środka cieniującego zawierającego jod wzrasta u chorych z wcześniej rozpoznanymi chorobami tarczycy. Dlatego u tych pacjentów wskazane jest wykonanie badań hormonalnych tarczycy przed podaniem środka kontrastowego [15, 17]. U chorych z jawną nadczynnością tarczycy planowe podanie środka cieniującego zawierającego jod jest przeciwwskazane – należy odroczyć badania obrazowe z kontrastem do czasu normalizacji funkcji tarczycy [15]. U pacjentów z subkliniczną nadczynnością tarczycy najskuteczniejsze wydaje się zastosowanie 20 mg tiamazolu doustnie oraz 900 mg/dobę nadchloranu sodu (3 razy dziennie po 300 mg) dzień przed badaniem oraz kontynuowanie obu leków 14 dni po podaniu środka kontrastowego. Jednocześnie u wszystkich chorych należy monitorować FT4 i FT3 co 2–4 tygodnie przez 1–3 miesięcy [15, 18]. Jawna lub subkliniczna niedoczynność tarczycy nie jest przeciwwskazaniem do zastosowania jodowego środka cieniującego. Istnieje jednak możliwość pogorszenia niedoczynności tarczycy, dlatego konieczne jest monitorowanie funkcji tarczycy po podaniu środka kontrastowego [15].

Hipoglikemia u chorych na cukrzycę i z niedoczynnością tarczycy

Kolejnym problemem klinicznym u chorych na cukrzycę obciążonych chorobami sercowo-naczyniowymi i zaburzeniami funkcji tarczycy jest hipoglikemia. Najczęściej jej wystąpienie jest związane z jatrogennym działaniem stosowanego leczenia hipoglikemizującego. Hipoglikemia jest stanem niebezpiecznym dla chorego z uwagi na możliwość pojawienia się zaburzeń rytmu serca, które pogarszają czynność skurczową serca i potencjalnie zagrażają życiu chorego. Fizjologicznie stan hipoglikemii doprowadza do włączenia mechanizmów kontrregulacyjnych [19]. Podczas hipoglikemii dochodzi do aktywacji układu sympatycznego, czego konsekwencją jest przyspieszenie akcji serca (zwiększa się wówczas zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen), tendencja do migotania przedsionków i wystąpienia wczesnych pobudzeń komorowych i nadkomorowych, wydłużenia odcinka QT oraz zmian w odcinku ST w EKG. W obrębie naczyń krwionośnych dochodzi do wazokonstrykcji. Zwiększa się we krwi stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP), interleukiny 6 (IL-6) oraz czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF), a także dochodzi do zaburzeń w układzie krzepnięcia krwi w postaci zwiększenia stężenia czynnika VII, wzmożonej aktywności płytek krwi i neutrofilów [20]. W niedoczynności tarczycy mechanizmy kontrregulacyjne są zaburzone. Niedoczynność tarczycy jest powiązana z małym stężeniem hormonu wzrostu (growth factor – GH) i obniżoną odpowiedzią kortyzolu na hipoglikemię indukowaną insuliną. W niedoczynności tarczycy obserwuje się obniżenie podstawowego oraz stymulowanego wydzielania hormonu wzrostu, które wynika z wpływu niedoczynności tarczycy zarówno na przysadkę, jak i na podwzgórze. Dodatkowo u pacjentów z niedoczynnością tarczycy obserwuje się względny niedobór hormonów nadnerczowych, nawet jeżeli nie współistnieje u nich pierwotna niedoczynność tego narządu. Suboptymalna odpowiedź somatotropowa oraz osłabiona reakcja podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa może przedłużać proces normalizacji glikemii w przypadku hipoglikemii indukowanej insuliną. W niedoczynności tarczycy dochodzi również do zmniejszenia glukoneogenezy oraz upośledzenia glikogenolizy w mięśniach szkieletowych, co prowadzi do opóźnionego zwiększenia stężenia glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dodatkowo inne efekty metaboliczne, takie jak zaburzone wydzielanie glukagonu, zaburzony efekt jego działania na hepatocyty oraz wolniejszy klirens insuliny, predysponują do hipoglikemii. Występujące w przebiegu niedoczynności tarczycy zwolnienie perystaltyki jelit, opóźnione opróżnianie żołądka oraz zwolnienie przepływu żylnego w obrębie układu wrotnego doprowadzają do zmniejszonego wchłaniania glukozy w przewodzie pokarmowym. Znajomość procesów zachodzących w niedoczynności tarczycy ma implikacje kliniczne szczególnie u chorych leczonych z powodu cukrzycy. U osób chorych na cukrzycę, u których mimo stosowania stałych dawek leków, spożywania tych samych posiłków oraz tej samej aktywności fizycznej pojawia się hipoglikemia, należy rozważyć diagnostykę w kierunku niedoczynności tarczycy. Objawy hipoglikemii mogą być u nich niespecyficzne, a w związku z osłabieniem mechanizmów kontrregulacyjnych powrót do normoglikemii wolniejszy. W związku z dużym wpływem niedoboru hormonów tarczycy na gospodarkę węglowodanową leczenie chorych na cukrzycę i z niedoczynnością tarczycy powinno być dostosowane do aktualnego stanu metabolicznego organizmu. Dawki leków hipoglikemizujących, szczególnie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny, powinny być odpowiednio mniejsze, a dawkowanie modyfikowane w zależności od wyrównywania hormonów tarczycy (przy zmniejszaniu się stężenia TSH większe dawki leków hipoglikemizujących). Taka regulacja dawek leków powinna być również brana pod uwagę w przypadku leczenia choroby Gravesa-Basedowa. Po włączeniu tyreostatyków, gdy odpowiedź organizmu na leczenie jest szybka, dawki leków hipoglikemizujących powinny być szybko obniżane, aby uniknąć hipoglikemii [21, 22].

Zaburzenia hormonalne tarczycy – zarówno nadmierna produkcja, jak i niedobór hormonów tarczycy – negatywnie wpływają na metabolizm węglowodanów, a tym samym na wyrównanie metaboliczne cukrzycy. Dodatkowo w przypadku schorzeń sercowo-naczyniowych przyczyniają się do pogorszenia ich przebiegu, a nawet zgonu chorego w mechanizmie zaburzeń rytmu serca, niewydolności serca czy ostrego zespołu wieńcowego. Dlatego profilaktyka nastawiona na wczesne wykrycie współistniejących chorób tarczycy i odpowiednie ich leczenie daje możliwość zapobiegania ostrym powikłaniom sercowo-naczyniowym. 

Piśmiennictwo

1. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2020. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Kliniczna 2020; 2 (supl. A). 
2. Konturek S. Fizjologia człowieka. Podręcznik dla studentów medycyny. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2013. 
3. Kahaly G.J., Dillmann W.H. Thyroid hormone action in the heart. Endocrine Reviews 2005; 26: 704-728.
4. Fater-Dębska A., Gworys P., Brzeziński J., Gawor Z. Zaburzenia tyreometaboliczne a niewydolność serca. Endokrynologia Polska 2007; 3; 228-235.
5. Siuda K., Kolesińska Z., Niedziela M. Amiodaron a funkcja tarczycy. Kardiologia Polska 2011; 69, 5: 493-498.
6. Kahaly G.J., Bartalena L., Hegedüs L i wsp. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism. Eur Thyroid J 2018; 7: 167-186. 
7. Jabrocka-Hybel A., Bednarczuk T., Bartalena L. i wsp. Amiodarone and the thyroid. Endokrynologia Polska 2015; 2: 176-196.
8. Charakterystyka produktu leczniczego Cordarone.
9. Zgliczyński W. Wielka Interna. Endokrynologia. Medical Tribune Polska. Warszawa. 2011.
10. Chiovato L., Martino E., Tonacchera M. i wsp. Studies on the in vitro cytotoxic effect of amiodarone. Endocrinology 1994; 134: 2277-2282.
11. van Beeren H.C., Bakker O., Wiersinga W.M. Desethylamiodarone is a competitive inhibitor of the binding of thyroid hormone to the thyroid hormone alpha-1-receptor protein. Mol Cell Endocrinol 1995; 112: 15-19.
12. Keidar S., Grenadier E., Palant A. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: four cases and the review of the literature. Postgrad Med J 1980; 56: 356-358.
13. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F i wsp. The effects of amiodarone on the thyroid. Endocrine Reviews 2001; 22: 240-254.
14. Żach M., Kryjan K., Ambroziak U. i wsp. Nadczynność tarczycy po podaniu środków cieniujących zawierających jod. Kardiologia Polska 2013; 71: 752-756.
15. Narayana S.K., Woods D.R., Boos C.J. Management of amiodarone-related thyroid problems. Ther Adv Endocrinol Metab 2011; 2: 115-126.
16. Bahn R.S., Burch H.B., Cooper D.S. i wsp. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2011; 17: 456-520.
17. Nolte, Muller R., Siggelkow H. i wsp. Prophylactic application of thyrostatic drugs during excessive iodine exposure in euthyroid patients with thyroid autonomy: a randomized study. Eur J Endocrinol 1996; 134: 337-341. 
18. Sprague J.E., Arbelaez A.M. Glucose Counterregulatory Responses to Hypoglycemia. Pediatr Endocrinol Rev 2011; 9: 463-475.
19. Kalra S., Mukherjee J.J., Venkataraman S. i wsp. Hypoglycemia: The neglected complication. Indian J Endocrinol Metab 2013; 17: 819-834.
20. Rokicka D., Marek B., Kajdaniuk D. i wsp. Hypoglycaemia in endocrine, diabetic, and internal diseases. Endokrynol Pol 2019; 70: 277-297.
21. Kalra S., Gopalakrishnan Unnikrishnan A., Sahay R. The hypoglycemic side of hypothyroidism. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2014; 18: 1-3.