Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

28 maja 2020

NR 22 (Maj 2020)

Pioglitazon – jedyny na rynku agonista receptorów PPAR-γ – skuteczny i bezpieczny w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2

75

Cukrzyca typu 2 to epidemia XXI wieku. Istotą leczenia cukrzycy jest wielokierunkowa interwencja terapeutyczna zarówno niefarmakologiczna, jak i farmakologiczna. Insulinooporność odgrywa kluczową rolę w rozwoju cukrzycy typu 2. Klasycznym lekiem przeciwhiperglikemicznym zmniejszającym insulinooporność jest pioglitazon. Skutecznie obniża on hiperglikemię zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. Pioglitazon zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy de novo u chorych z prediabetes, jak również zapobiega rozwojowi powikłań sercowo-naczyniowych u chorych po udarze mózgowym czy TIA. W pracy przedstawiono dane na temat mechanizmu działania, efektów klinicznych stosowania, działań ubocznych i niepożądanych oraz wskazań do stosowania pioglitazonu.

Cukrzyca typu 2 to epidemia XXI wieku. Liczba chorych z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej zarówno na świecie, jak i w Polsce rośnie w dużym tempie [1]. Według Międzynarodowej Federacji ds. Cukrzycy (International Diabetes Federation – IDF) w 2045 r. liczba osób cierpiących z powodu cukrzycy na świecie wzrośnie do 700 milionów [2]. W przebiegu cukrzycy dochodzi do rozwoju przewlekłych późnych powikłań dotyczących małych i dużych naczyń krwionośnych [3]. Obecność przewlekłych późnych powikłań cukrzycy wiąże się ze znacznym pogorszeniem jakości życia oraz istotnym skróceniem czasu przeżycia. Dlatego tak istotne jest wczesne wykrywanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej oraz intensywne leczenie.
Istotą leczenia cukrzycy jest wielokierunkowa interwencja terapeutyczna – zarówno niefarmakologiczna, jak i farmakologiczna, która obejmuje zarówno wyrównanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, lipidowej, jak i normalizację wartości ciśnienia tętniczego. Wykazano, że właśnie taka strategia przynosi chorym na cukrzycę wymierne korzyści i przyczynia się do zmniejszenia śmiertelności całkowitej oraz liczby zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych, jak również ograniczenia ryzyka rozwoju powikłań o charakterze mikroangiopatii [4]. Ze względu na postępujący charakter choroby w celu osiągnięcia długotrwałego, optymalnego wyrównania metabolicznego konieczna jest okresowa modyfikacja oraz intensyfikacja terapii [5]. 
Insulinooporność odgrywa kluczową rolę w rozwoju cukrzycy typu 2, dlatego u tych chorych stosowanie leczenia, które zmniejsza insulinooporność, jest niezwykle ważne. Klasycznym lekiem przeciwhiperglikemicznym, którego zasadniczym skutkiem działania jest poprawa wrażliwości wątroby na insulinę, w mniejszym stopniu mięśni szkieletowych i adipocytów, jest metformina. Po upływie ponad 50 lat od dopuszczenia jej do leczenia cukrzycy typu 2 wprowadzono na rynek farmaceutyczny tiazolidinediony (thiazolidinediones – TZDs; glitazony). Poprawiają one odpowiedź na insulinę przede wszystkim tkanki tłuszczowej, ale także mięśni szkieletowych i wątroby. 
Pierwszym przedstawicielem TZDs zastosowanym do terapii cukrzycy typu 2 w drugiej połowie lat 90. ubiegłego wieku był troglitazon. Niestety, mimo dowodów na dużą skuteczność nie tylko w terapii cukrzycy typu 2, lecz także w profilaktyce tej choroby został wycofany z lecznictwa z powodu znacznej hepatotoksyczności. Wkrótce jednak jego miejsce zajęły niestwarzające ryzyka uszkodzenia wątroby rozyglitazon i pioglitazon. W maju 2007 roku Steven Nissen i Kathy Wolski opublikowali metaanalizę wyników badań dotyczących sercowo-naczyniowego bezpieczeństwa leku. Uzyskane wyniki wskazywały, że rozyglitazon zwiększa o 43% ryzyko zawału serca (p = 0,03) i o 64% zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (p = 0,06) w porównaniu do grupy odniesienia [8, 9]. Wśród licznych hipotez dotyczących mechanizmów odpowiedzialnych za duże incydenty naczyniowe u osób leczonych rozyglitazonem szczególną rolę przypisuje się zwiększeniu stężenia frakcji LDL–cholesterolu, głównie małych gęstych cząsteczek, triglicerydów oraz redukcji stężenia HDL – cholesterolu w osoczu [10]. Ze względu na powyższe wyniki FDA ograniczyła stosowanie rozyglitazonu z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych [6]. Podobne ograniczenia wprowadzone zostały przez EMA (Europejską Agencję ds. bezpieczeństwa Leków). Po powtórnym przeanalizowaniu wyników badania The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Redulation of Glycemia in Diabetes (RECORD), FDA podjęła decyzję o złagodzeniu wprowadzonych uprzednio ograniczeń. Jednak stanowisko EMA dotyczące wyłączenia rozyglitazonu z rynku pozostało niezmienione [11, 12]. Na rynku pozostał więc tylko pioglitazon. 
Wykazano, że pioglitazon jest selektywnym, ale nieswoistym agonistą jądrowego receptora γ aktywowanego przez proliferator peroksysomów (peroxisosme proliferator-activated receptor γ – PPAR-γ).

POLECAMY

Mechanizm działania pioglitazonu

Pioglitazon po podaniu doustnym wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego – jego biodostępność wynosi powyżej 80%. Stężenie maksymalne we krwi jest notowane po ok. 2 godzinach. Pokarm nieznacznie opóźnia ten proces.
Lek po przeniknięciu do krwiobiegu łączy się z białkami powyżej 99%. Względna objętość dystrybucji wynosi ok. 0,25 l/kg m.c. Okres półtrwania dla pioglitazonu wynosi 5–7 godzin i 16–24 godziny dla pioglitazonu całkowitego (związek macierzysty + metabolity). Główną drogą wydalania jest przewód pokarmowy. Jedynie 15–30% podanej dawki leku i jego metabolitów jest usuwane z organizmu przez nerki. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Pioglitazonu nie należy stosować w przypadku 2,5-krotnego przekroczenia górnej wartości normy dla aktywności transaminaz.
Przemiany pioglitazonu w organizmie człowieka dokonują się przy udziale cytochromu CYP2C8 i cytochromu CYP3A4, przy czym niektóre z metabolitów wykazują aktywność porównywalną ze związkiem macierzystym. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie ponad 150 leków, co w znacznie większym stopniu zwiększa ryzyko potencjalnych interakcji pioglitazonu niż rozyglitazonu. Trzy z sześciu wykrytych metabolitów pioglitazonu, w przeciwieństwie do metabolitów rozyglitazonu, są aktywne farmakologicznie.
Molekularne mechanizmy działania pioglitazonu odpowiedzialne za aktywację lub represję określonych genów nie zostały w pełni wyjaśnione. Postuluje się istnienie dwóch szlaków warunkujących rodzaj odpowiedzi biologicznej na te leki, tj. bezpośredniej transkrypcji (aktywacji) i pośredniej represji genów.     
Mechanizmy działania pioglitazonu odpowiedzialne za regulację przemian glukozy w organizmie człowieka nie zostały dokładnie poznane. Dokonano jednak istotnego postępu, który pozwolił wskazać na kilka możliwości. Do najważniejszych należą: zwiększenie insulinowrażliwości poprzez zmniejszanie oddziaływania czynników utrudniających odpowiedź biologiczną na insulinę, takich jak m.in.: kwasy tłuszczowe, cytokiny prozapalne i rezystyna; zwiększenie reakcji komórek docelowych na insulinę w wyniku zwiększonej ekspresji i wydzielania adiponektyny oraz nasilenie aktywności glukokinazy i transportera glukozy GLUT4.
Ważnym skutkiem działania pioglitazonu w obrębie tkanki tłuszczowej jest przyspieszenie różnicowania się preadipocytów do dojrzałych komórek tłuszczowych, przy czym wynikiem tego procesu jest również zwiększenie proporcji małych do dużych adipocytów. Zjawisko to zachodzi głównie w tkance tłuszczowej podskórnej, ale i – co szczególnie ważne – wisceralnej. Małe adipocyty są bardziej wrażliwe na działanie insuliny. Skutkuje to zmniejszeniem uwalniania FFA z triacyloglicerolu do krwiobiegu i powstaniem opisanych powyżej, niekorzystnych następstw tego zjawiska [13].
Pioglitazon stosowany u chorych na cukrzycę typu 2 istotnie wpływa na występujące u nich zaburzenia lipidowe, powodując zmniejszenie stężeń wolnych kwasów tłuszczowych, cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoproteins – LDL) oraz triglicerydów, a także zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (high-density lipoproteins – HDL).
Podsumowując, pioglitazon wpływa na regulację przemiany glukozy poprzez: zwiększenie insulinowrażliwości, dystrybucję tłuszczu do tkanki podskórnej, przyspieszenie dojrzewania i różnicowania adipocytów, zmniejszenie lipolizy i zwiększenie wychwytu wolnych kwasów tłuszczowych przez adipocyty, zwiększenie ekspresji i sekrecji adiponektyny, zmniejszenie ekspresji i sekrecji rezystyny, czynnika martwicy nowotworów (tumour necrosis factor α – TNF-α), interleukiny 6 (IL-6), ochrona komórki β trzustki i zwiększenie ekspresji GLUT4. 

Efektywność kliniczna pioglitazonu 

Skuteczność pioglitazonu w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy typu 2 i zapobieganiu rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych w stanie przedcukrzycowym
Dostarczono wiele interesujących danych na ten temat. Wśród nich wymienić należy następujące:

  • Wyniki badania z użyciem glitazonów przeprowadzonego w Afryce Południowej na wieloetnicznej populacji pacjentów – wykazano, że u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy (impaired glucose tolerance – IGT) i/lub nieprawidłową glikemią na czczo (impaired fasting glucose – IFG) oraz insulinoopornością, u których odstawiono troglitazon, a następnie kontynuowano leczenie rozyglitazonem lub pioglitazonem, ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 uległo istotnemu zmniejszeniu [14].
  • W badaniu ACT NOW (ACTos NOW for the prevention of diabetes) wykazano korzystne działanie pioglitazonu w profilaktyce cukrzycy typu 2. Po średnio 2,5-letniej obserwacji zanotowano poprawę tolerancji glukozy i zwiększenie wrażliwości na insulinę, co przekładało się na 72-procentową redukcję konwersji IGT w cukrzycę typu 2 [15].
  • Spence i wsp. [16] za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy pioglitazon zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u chorych w stanie przedcukrzycowym. Autorzy do badania post hoc włączyli 2885 osób ze stanem przedcukrzycowym poprzednio biorących udział w badaniu IRIS. U badanych leczonych pioglitazonem stwierdzono znamienne zmniejszenie incydentów sercowo-naczyniowych i rozwoju cukrzycy de novo. Co ciekawe, u chorych z dobrym compliance (przyjmowali ≥ 80% zalecanej dawki pioglitazonu) ryzyko ponownego udaru lub zawału mięśnia sercowego zmniejszyło się o 40%, ryzyko ponownego udarem o 33%, a ryzyko rozwoju cukrzycy de novo o 80%. Po przeprowadzeniu badania autorzy wnioskują, że pioglitazon może być skuteczną terapią zapobiegania wtórnemu udarowi mózgu u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym.
  • Chorzy po przebytym udarze niedokrwiennym lub przemijającym ataku niedokrwienia (transient ischemic attack – TIA) są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych pomimo obecnych terapii zapobiegawczych. Ważnym czynnikiem ryzyka udaru i zawału mięśnia sercowego jest insulinooporność. Z kolei pioglitazon jest lekiem, który poprawia wrażliwość na insulinę. Kernan i wsp. w wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby przebadali 3876 pacjentów, którzy mieli niedawno udar niedokrwienny mózgu lub TIA, i rozpoczęli u nich leczenie pioglitazonem (dawka docelowa wynosiła 45 mg na dobę) lub placebo. Zakwalifikowania do badania pacjenci nie mieli cukrzycy, ale stwierdzono u nich oporność na insulinę na podstawie wyniku większego niż 3,0 na bazie oceny modelu insulinooporności (HOMA-IR) w modelu homeostazy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był udar zakończony zgonem lub bez zgonu bądź zawał mięśnia sercowego. Po 4,8 roku pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 175 z 1939 pacjentów (9,0%) w grupie pioglitazonu oraz u 228 z 1937 r. (11,8%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka w grupie pioglitazonu, 0,76; 95% CI: 0,62–0,93; p = 0,007). Cukrzyca rozwinęła się odpowiednio u 73 chorych z grupy pioglitazonu (3,8%) i u 149 chorych z grupy placebo (7,7%) (współczynnik ryzyka 0,48; 95% CI: 0,33–0,69; p <0,001). Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy badanymi grupami (współczynnik ryzyka 0,93; 95% CI: 0,73–1,17; p = 0,52). Pioglitazon był związany z większą częstością przybierania na wadze przekraczającą 4,5 kg niż placebo (52,2% vs 33,7%, p < 0,001), obrzęk (35,6% vs 24,9%, p < 0,001) oraz złamaniami kości wymagającymi operacji lub hospitalizacji (5,1% vs 3,2%, p = 0,003). Autorzy po przeprowadzeniu badania wnioskują, że u chorych bez cukrzycy, którzy mieli oporność na insulinę i przebyli niedawno udar niedokrwienny mózgu lub TIA, ryzyko udaru lub zawału mięśnia sercowego było niższe w grupie otrzymujących pioglitazon niż u pacjentów otrzymujących placebo. Pioglitazon był także związany z niższym ryzykiem cukrzycy, ale z wyższym ryzykiem przyrostu masy ciała, obrzęku i złamań.
  • Autorzy za cel badania postawili sobie chęć znalezienia odpowiedzi na pytanie, czy pioglitazon zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy u chorych bez cukrzycy, opornych na insulinę z niedawno przebytym udarem niedokrwiennym lub TIA. W tym celu autorzy do badania włączyli ogółem 3876 chorych z niedawno przebytym udarem niedokrwiennym lub TIA, brakiem cukrzycy w wywiadzie oraz ze stężeniem glukozy w osoczu na czczo (fasting plasma glucose – FPG) < 126 mg/dl oraz z opornością na insulinę (HOMA-IR) > 3,0. Wyjściowo średnie FPG, HbA1c, insulina i HOMA-IR wynosiły odpowiednio 98,2 mg/dl (5,46 mmol/l), 5,8% (40 mmol/mol), 22,4 mIU/ml i 5,4. Po roku obserwacji średnia HOMA-IR i FPG spadła do 4,1 i 95,1 mg/dl (5,28 mmol/l) w grupie leczonych pioglitazonem i wzrosła do 5,7 i 99,7 mg/dl (5,54 mmol/l) w grupie leczonych placebo (wszystkie p < 0,0001). W ciągu 4,8 roku obserwacji cukrzyca rozwinęła się u 73 (3,8%) leczonych pioglitazonem w porównaniu ze 149 (7,7%) przypisanymi do leczonych placebo (współczynnik ryzyka 0,48, 95% CI: 0,33–0,69, p < 0,0001). Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, że u chorych z niedawno przebytym udarem niedokrwiennym lub TIA opornych na insulinę, bez cukrzycy pioglitazon zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy de novo [18].

Efekty terapeutyczne stosowania pioglitazonu u chorych na cukrzycę

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że pioglitazon jest lekiem o umiarkowanej sile działania hipoglikemizującego. Średnie obniżenie odsetka HbA1c waha się od 0,5 do 1,2%. Obniżenie glikemii u chorych leczonych pioglitazonem występuje po upływie 4–6 tygodni, przy czym maksymalny efekt ujawnia się po 2–3 miesiącach. Pioglitazon powoduje: zmniejszenie glikemii na czczo i poposiłkowej, zmniejszenie odsetka HbA1c, zmniejszenie insulinemii, modyfikację profilu lipidowego i modyfikację stężenia cytokin prozapalnych i adiponektyny.
Alam i wsp. [19] przeprowadzili przegląd systematyczny i metaanalizę, porównując monoterapię pioglitazonem z monoterapią innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w celu oceny jego skuteczności i bezpieczeństwa u chorych na cukrzycę typu 2. W swoim badaniu autorzy uwzględnili 16 kontrolowanych badań z randomizacją. Autorzy wykazali, że monoterapia pioglitazonem była równoważnie skuteczna w porównaniu z komparatorami w zmniejszaniu HbA1c o 0,05% (95% CI: od –0,21 do 0,11) i miała większą skuteczność w obniżaniu poziomu FBS o 0,24 mmol/l (95% CI: od –0,48 do –0,01). Pioglitazon wykazywał podobną skuteczność jak komparatory w zmniejszaniu HOMA-IR (WMD: 0,05, 95% CI: od –0,49 do 0,59) i zwiększaniu poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości (WMD: 0,02 mmol/l, 95% CI: od –0,06 do 0,10). W monoterapii pioglitazonem obserwowano także poprawę w zakresie ciśnienia krwi (WMD: –1,05 mm Hg, 95% CI:
od –4,29 do 2,19) i stężenia trójglicerydów (WMD: –0,71 mmol/l, 95% CI: od –1,70 do 0,28). Wystąpił znaczący związek pioglitazonu ze zwiększoną masą ciała (WMD: 2,06 kg, 95% CI: 1,11–3,01) i ryzykiem obrzęku (RR: 2,21, 95% CI: 1,48–3,31), chociaż ryzyko hipoglikemii było absolutnie niższe (RR: 0,51, 95% CI: 0,33–0,80). Metaanaliza potwierdziła, że pioglitazon jest skuteczną opcją leczenia chorych na cukrzycę typu 2 w celu złagodzenia hiperglikemii, niekorzystnego metabolizmu lipidów i ciśnienia krwi. Autorzy pracy sugerują, że pioglitazon należy zalecać zgodnie z indywidualnymi potrzebami pacjenta. Może być wyborem leku u chorych z insulinoopornością, z dyslipidemią, nadciśnieniem tętniczym lub chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie.
Zgodnie z analizą Charbonnel i wsp., pioglitazon dołączony do dotychczasowej terapii pochodną sulfonylomocznika lub metforminą poprawia kontrolę glikemii i utrzymuje korzystny efekt w długiej perspektywie czasu [20]. Najwyższą korzyść w aspekcie działania hipoglikemizującego można osiągnąć z dodania pioglitazonu we wczesnych stadiach cukrzycy [21]. Zaobserwowano ponadto, że dołączenie pioglitazonu do metforminy przynosi więcej korzyści długoterminowych niż dodanie do pochodnej sulfonylomocznika [22].
Tan i wsp. wykonali analizę dostępnych badań skojarzonej terapii insuliną i pioglitazonem. Dołączenie pioglitazonu do terapii insuliną spowodowało istotną redukcję odsetka HbA1c oraz FPG. Co więcej, zaobserwowano zmniejszenie dobowego zapotrzebowania na insulinę, jednakże częstsze występowanie hipoglikemii i obrzęków [23].

Znaczenie pioglitazonu w profilaktyce powikłań sercowo-naczyniowych

Dwukierunkowy charakter wpływu pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy wykazano w badaniu PROactive (PROspective PioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) [26]. Celem tego badania była ocena wpływu pioglitazonu na profilaktykę wtórną zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych na typu 2. Do badania zakwalifikowano 5238 chorych na typu 2 ze współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego (pacjenci z grupy dużego ryzyka!), którym przez 34,5 miesiąca podawano pioglitazon w dawce 15–45 mg/dobę lub placebo. Uzyskane dane wskazują na istotne zmniejszenie ryzyka (o 16%; p = 0,027) w zakresie złożonego drugorzędowego punktu końcowego (zgon z jakiejkolwiek przyczyny, udar mózgu lub zawał serca niezakończony zgonem). Nie uzyskano natomiast istotnej zmiany w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z jakiejkolwiek przyczyny, udar mózgu lub zawał serca niezakończony zgonem, ostry zespół wieńcowy, amputacja kończyny dolnej lub zabiegi rewaskularyzacyjne na naczyniach serca lub kończynach dolnych). 
Niestety, leczenie pioglitazonem wiązało się ze zwiększeniem częstości lub nasileniem stopnia niewydolności krążenia i większym przyrostem masy ciała niż w grupie otrzymującej placebo. Wzrost masy ciała związany z zastosowaniem pioglitazonu może być jednak zmniejszony poprzez wprowadzenie zmiany stylu życia pacjenta [24]. Ogranicza to możliwość zastosowania pioglitazonu u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą niewydolnością serca. Należy jednak podkreślić, że pioglitazon stwarza mniejsze zagrożenie wystąpienia niewydolności serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych niż rozyglitazon. Dodatkowo wzrost ryzyka niewydolności serca nie wiązał się ze wzrostem ryzyka śmiertelności przy zastosowaniu pioglitazonu [25].
Lee i wsp. [27] przeprowadzili badania, których celem była metaanaliza badań z randomizacją kontrolowanych terapii pioglitazonem na ryzyko nawrotu udaru u badanych z insulinoopornością, stanem przedcukrzycowym lub cukrzycą po udarze. Autorzy zidentyfikowali trzy kontrolowane badania z randomizacją z udziałem 4980 uczestników. W badaniach tych wykazano, że stosowanie pioglitazonu u pacjentów z udarem mózgu z insulinoopornością, stanem przedcukrzycowym i cukrzycą wiązało się z niższym ryzykiem nawrotu udaru mózgu (współczynnik ryzyka 0,68; 95% CI: 0,50–0,92; p = 0,01)
i przyszłymi poważnymi zdarzeniami naczyniowymi (współczynnik ryzyka 0,75; 95% CI: 0,64–0,87; p = 0,0001). Autorzy zauważają, że pioglitazon zmniejszał ryzyko wystąpienia ponownego udaru i poważnego zdarzenia naczyniowego u chorych z udarem niedokrwiennym z insulinoopornością, stanem przedcukrzycowym lub cukrzycą.
Bardzo ciekawe badanie przeprowadzili Woo i wsp. [28]. Autorzy badaniem objęli 4600 chorych z cukrzycą po ostrym udarze niedokrwiennym mózgu. Badanych podzieli na leczonych pioglitazonem i grupę placebo. Ryzyko sercowo-naczyniowe u leczonych pioglitazonem było istotnie niższe w porównaniu z odnotowanym w grupie placebo. Autorzy wnioskują [17], że leczenie pioglitazonem wykazywało znaczące działanie zapobiegające chorobom układu krążenia u chorych na cukrzycę po ostrym udarze niedokrwiennym.
Celem pracy de Jonga i wsp. [29] był systematyczny przegląd i metaanaliza wpływu leczenia pioglitazonem na wtórne zapobieganie powikłaniom sercowo-naczyniowym. Badacze do analizy włączyli prace zidentyfikowane za pomocą PubMed, Embase, Cochrane i CINAHL. Po analizie prac autorzy wykazali, że pioglitazon zmniejszał nawracające poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (major adverse cardiac event – MACE) (RR 0,74, 95% CI: 0,60–0,92; I2 = 35), zawał mięśnia sercowego (RR 0,77, 95% CI: 0,64–0,93; I2 = 0%) lub udar mózgu (RR 0,81, 95% CI: 0,68–0,96; I2 = 0%). Pioglitazon nie zmniejszał śmiertelności ogólnej (RR 0,94, 95% CI: 0,81–1,08; I2 = 0%), podczas gdy leczenie pioglitazonem wiązało się ze zwiększonym ryzykiem niewydolności serca (RR 1,33, 95% CI: 1,14–1,54). Autorzy wnioskują po przeprowadzeniu badania, że pioglitazon obniża ryzyko nawrotu MACE, udaru mózgu lub zawału serca u chorych z kliniczną manifestacją choroby naczyniowej. Pioglitazon nie obniża ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny i zwiększa ryzyko rozwoju niewydolności serca. 
Liao i wsp. [30] oceniali zależność pomiędzy osobami leczonymi pioglitazonem a ryzykiem poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych u 12 026 chorych ze stanem przedcukrzycowym lub insulinoopornością (metaanaliza). Autorzy wykazali, że u chorych ze stanem przedcukrzycowym lub insulinoopornością leczenie pioglitazonem wiązało się z niższym ryzykiem MACE (RR 0,77; 95% CI: 0,64–0,93) i ryzykiem rozwoju cukrzycy de novo (RR 0,83; 95% CI: 0,72–0,97). Natomiast ryzyko rozwoju niewydolności serca (RR 1,32; CI: 1,14–1,54), złamania kości (RR 1,52; 95% CI: 1,17–1,99), obrzęków (RR, 1,63; CI: 1,52–1,75) i przyrostu masy ciała (RR 1,60; CI: 1,50–1,72) wzrosło w grupie pioglitazonu. Z badania wynika, że u chorych ze stanem przedcukrzycowym lub insulinoopornością stosowanie pioglitazonu zmniejsza ryzyko zarówno wystąpienia MACE, jak i rozwoju cukrzycy. Jednak ryzyko rozwoju niewydolności serca, złamania kości, obrzęków i przyrostu masy ciała u leczonych pioglitazonem wzrosło.
Zhou i wsp. [31] oceniali wpływ pioglitazonu na zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym i niepożądanym działaniom na nerki u chorych cukrzycę typu 2 lub u chorych z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Było to badanie z randomizacją porównujące pioglitazon z kontrolą zidentyfikowano za pomocą PubMed, Embase i Cochrane Library. Autorzy przeanalizowali 26 badań z 19 645 uczestnikami. W badaniach wykazano, że pioglitazon zmniejszał ryzyko MACE (RR 0,8, 95% CI: 0,7–0,9), przy czym korzyści obserwowano tylko u pacjentów z ustalonymi chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie [0,8 (0,7–0,9)], a nie u tych bez [1,0 (0,7–1,3)]. W odniesieniu do poszczególnych składników pioglitazon zmniejszał ryzyko zawału serca bez skutku śmiertelnego [0,8 (0,6–1,0)] i udaru nieprowadzącego do zgonu [0,8 (0,7–0,9)]. Pioglitazon zwiększał ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca [1,3 (1,1–1,6)] i nie wywierał wpływu na śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny 
[1,0 (0,8–1,1)]. Pioglitazon zmniejszał albuminurię o 18,5% (WMD 18,5%, 95% CI: 21,1–16,0), z podobną korzyścią u pacjentów z różnymi kategoriami czynności nerek. Autorzy sugerują, że należy rozważyć stosowanie pioglitazonu u chorych cukrzycę typu 2 lub u chorych z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 w profilaktyce wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. Widoczne jest znaczne zmniejszenie postępu choroby nerek niezależnie od wyjściowego stopnia czynności nerek. 

Wskazania do stosowania pioglitazonu

Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego [32], pioglitazon wskazany jest do stosowania na każdym etapie leczenia cukrzycy typu 2: 

  • w etapie 1. leczenia cukrzycy typu 2 w przypadku nietolerancji metforminy lub przeciwwskazań do jej stosowania możliwe jest stosowanie inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego (SGLT-2) lub pochodnych sulfonylomocznika, lub leku inkretynowego (inhibitora DPP-4 lub agonisty receptora GLP-1), lub agonisty PPAR-γ (pioglitazonu), lub inhibitorów α-glukozydazy (akarbozy); 
  • w etapie 2a. leczenia należy prowadzić modyfikację stylu życia i dołączyć do metforminy inhibitora SGLT-2 lub leku inkretynowego (inhibitora DPP-4 lub agonisty receptora GLP-1), lub pochodnej sulfonylomocznika, lub agonisty PPAR-γ (pioglitazon). Przy dużym ryzyku hipoglikemii należy rozw...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy