Pacjent wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego leczony przeciwkrzepliwie w świetle najnowszych wytycznych ESC/PTK

Mimo ogromnego postępu, który dokonał się w diagnostyce i leczeniu choroby wieńcowej, stosowania bardziej dokładnych metod obrazowania tętnic wieńcowych, jakimi są pomiar cząstkowej rezerwy przepływu wieńcowego (fractional flow reserve – FFR), ultrasonografia wewnątrznaczyniowa (intravascular ultrasound – IVUS) czy optyczna koherentna tomografia (optical coherence tomography – OCT), pomimo udoskonalenia stentów wieńcowych oraz optymalizacji terapii w ramach prewencji wtórnej, ryzyko poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major cardiovascular events – MACE) w populacji chorych z przewlekłym zespołem wieńcowym (chronic coronary syndrome – CCS) pozostaje nieakceptowalnie wysokie. Szacuje się, że mimo stosowania leków o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe, każdego roku u 5–10% pacjentów ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi występuje zawał serca, udar mózgu lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych [1]. Ryzyko to jest szczególnie istotne w grupie pacjentów z licznymi czynnikami ryzyka oraz chorobami współistniejącymi [1, 2]. Stało się to przyczynkiem do projektowania i przeprowadzenia kolejnych wieloośrodkowych badań z randomizacją oceniających skuteczność i bezpieczeństwo różnych form skojarzonej terapii przeciwzakrzepowej wśród pacjentów z ostrym lub przewlekłym zespołem wieńcowym. 

Terapia skojarzona – dowody naukowe

Jednym z kluczowych badań, którego wyniki znajdują odbicie w rekomendacjach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC), jak również Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK), jest badanie COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies), które udokumentowało rolę riwaroksabanu w redukcji ryzyka wystąpienia MACE u chorych z CCS [3]. Zasadniczymi kryteriami włączenia do badania COMPASS były: przewlekły zespół wieńcowy (w okresie prowadzenia badania obowiązywała stara klasyfikacja, a więc: przewlekła choroba wieńcowa) i/lub choroba tętnic obwodowych (peripheral artery disease – PAD). Należy podkreślić, że jasno sprecyzowane, rygorystyczne definicje CCS oraz PAD warunkowały rekrutację do badania pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [4]. 
Definicja CCS obejmowała: 

• zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 20 lat,
• wielonaczyniową chorobę wieńcową z objawami występującymi obecnie lub w przeszłości,
• wielonaczyniową rewaskularyzację przezskórną lub chirurgiczną.

Z kolei kryteria PAD obejmowały:

• przebytą rewaskularyzację chirurgiczną bądź przezskórną w obrębie tętnic kończyn dolnych,
• amputację kończyny lub stopy z powodu choroby tętnic,
• chromanie przestankowe w wywiadzie z potwierdzonym w badaniu obrazowym ponad 50-procentowym zwężeniem tętnicy lub tętnic kończyny dolnej lub tętnicy szyjnej.

Warto dodać, że w przypadku chorych poniżej 65. roku życia miażdżyca musiała dotyczyć co najmniej dwóch odrębnych łożysk naczyniowych bądź chorzy ci musieli być obciążeni minimum dwoma dodatkowymi czynnikami ryzyka: cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek (oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego < 60 ml/min), czynny nikotynizm, przewlekła niewydolność serca (z wyłączeniem chorych w klasie NYHA III i IV), udar niedokrwienny mózgu przebyty minimum miesiąc wcześniej [4]. 
Głównymi kryteriami wyłączenia były: 

• wskazania do przewlekłej terapii przeciwkrzepliwej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej (dual antiplatelet therapy – DAPT),
• przebyty udar mózgu krwotoczny lub lakunarny.

Do badania włączono 27 395 pacjentów, których przydzielono losowo do jednego z trzech algorytmów leczenia przeciwzakrzepowego [4]: 

• riwaroksaban w dawce 2,5 mg 2 razy dziennie + 100 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA),
• monoterapia za pomocą riwaroksabanu w dawce 5 mg 2 razy dziennie,
• ASA w dawce 100 mg raz dziennie.

Badanie zostało zakończone przedwcześnie (średni czas obserwacji w chwili zakończenia badania wynosił 23 miesiące) z powodu wykazania istotnej przewagi leczenia skojarzonego nad obu formami monoterapii [3].
Stwierdzono bowiem, że dołączenie do standardowo stosowanej pojedynczej terapii antyagregacyjnej riwaroksabanu w dawce 2 razy 2,5 mg (dawka „naczyniowa”) prowadziło do istotnej redukcji ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego (obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu): 4,1% vs 5,4% (p < 0,001) [3, 5]. Należy odnotować, że największa względna redukcja niekorzystnych zdarzeń dotyczyła udaru mózgu (0,9% vs 1,6%) [3]. Jeszcze większą różnicę w zakresie pierwotnego punktu końcowego na korzyść terapii skojarzonej obserwowano po wyłączeniu z analizy 2571 chorych bez CCS (n = 24 824): 4,0% vs 6,0% (p < 0,001). Ponadto, udokumentowano istotną statystycznie redukcję śmiertelności sercowo-naczyniowej (1,6% vs 2,2%) oraz śmiertelności całkowitej (3,0% vs 4,0%) wśród chorych poddanych terapii skojarzonej w porównaniu z populacją leczoną ASA w monoterapii [3]. W badaniu COMPASS wykazano również, że u pacjentów z PAD połączenie „naczyniowej” dawki riwaroksabanu z ASA w dawce 100 mg/dobę prowadzi do 46-procentowej względnej redukcji ryzyka poważnych zdarzeń w obrębie kończyn dolnych (definiowanych jako ostre niedokrwienie kończyny lub interwencja naczyniowa w przewlekłym niedokrwieniu kończyny) oraz zmniejszenia częstości dużych amputacji kończyn aż o 70% w porównaniu z monoterapią ASA [5]. 
Zgodnie z oczekiwaniami, bardziej agresywna terapia przeciwzakrzepowa wiązała się z istotnym wzrostem ryzyka dużych krwawień (różnica ta wynikała przede wszystkim ze zwiększenia częstości krwawień z przewodu pokarmowego) w porównaniu z pojedynczą terapią przeciwpłytkową: 3,1% vs 1,9% (p < 0,001), jednak częstość krwawień zakończonych zgonem oraz krwawień śródczaszkowych nie wykazywała istotnej różnicy między grupami [3]. Pomimo zwiększonego odsetka powikłań krwotocznych terapia skojarzona wiązała się z 20-procentowym obniżeniem ryzyka złożonego punktu końcowego, obejmującego zdarzenia pierwotnego punktu końcowego, krwawienia zakończone zgonem oraz krwotoki do narządów wewnętrznych [3].
W populacji, w której stosowano w monoterapii wyższą dawkę riwaroksabanu (2 razy 5 mg/dobę) nie obserwowano istotnej różnicy w zakresie pierwotnego punktu końcowego w porównaniu z chorymi stosującymi ASA (4,9% vs 4,1%). Natomiast ta forma terapii wykazywała zdecydowanie gorszy profil bezpieczeństwa, wiążąc się ze statystycznie istotnym wzrostem częstości występowania poważnych krwawień (2,8% vs 1,9%), w tym krwawień wewnątrzczaszkowych [3]. 

Terapia skojarzona w świetle wytycznych ESC

Niezwykle obiecujące wyniki badania COMPASS dały podstawę do sformułowania nowych zaleceń zawartych w rekomendacjach ESC dotyczących postępowania w przewlekłym zespole wieńcowym [6]. Zgodnie z nimi, u pacjentów z CCS i bez migotania przedsionków:

• należy rozważyć dodanie drugiego leku przeciwzakrzepowego do ASA w ramach długoterminowej prewencji wtórnej w przypadku występowania dużego ryzyka zdarzeń niedokrwiennych, przy jednoczesnym braku dużego ryzyka powikłań krwotocznych (zalecenia klasy IIa, poziom wiarygodności: A),
• można rozważyć dodanie drugiego leku przeciwzakrzepowego do ASA w ramach długoterminowej prewencji wtórnej w przypadku występowania pośredniego ryzyka zdarzeń niedokrwiennych, przy jednoczesnym braku dużego ryzyka powikłań krwotocznych (zalecenia klasy IIb, poziom wiarygodności: A).

Jako duże oraz pośrednie ryzyko zdarzeń niedokrwiennych autorzy wytycznych zdefiniowali odpowiednio: 

• rozsianą wielonaczyniową chorobę wieńcową (coronary artery disease – CAD) z co najmniej jednym spośród wymienionych czynników: cukrzyca wymagająca farmakoterapii, nawracający zawał serca, PAD, przewlekła choroba nerek (chronic kidney disease – CKD) z estymowanym wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) 15–59 ml/min/1,73 m2, 
• co najmniej jednym z wymienionych parametrów: rozsiana wielonaczyniowa CAD, cukrzyca wymagająca farmakoterapii, nawracający zawał serca, PAD, CKD z eGFR 15–59 ml/min/1,73 m2,

Warto zwrócić uwagę, że w wytycznych dotyczących rewaskularyzacji mięśnia sercowego opublikowanych w 2018 r. także zawarto rekomendację dotyczącą stosowania „naczyniowej” dawki riwaroksabanu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (acute coronary syndrome – ACS) [7]. Zgodnie z nią, u chorych bez przebytego udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego, u których ryzyko incydentu niedokrwiennego jest wysokie, a ryzyko powikłań krwotocznych niskie i którzy otrzymują podwójną terapię antyagregacyjną (ASA i klopidogrel), można rozważyć dołączenie riwaroksabanu (2,5 mg 2 razy na dobę) po zaprzestaniu parenteralnego leczenia przeciwzakrzepowego [7].
Mając na uwadze bardzo korzystne wyniki badania COMPASS, nie można pominąć drugiej istotnej części sformułowanych zaleceń dopuszczających stosowanie terapii skojarzonej u pacjentów nieobciążonych dużym ryzykiem powikłań krwotocznych. Do czynników determinujących duże ryzyko krwawienia zaliczono: krwawienie śródczaszkowe lub udar niedokrwienny mózgu w wywiadzie, inną patologię wewnątrzczaszkową zwiększającą ryzyko krwawienia, niedawne krwawienie z przewodu pokarmowego lub niedokrwistość z powodu podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego, patologię przewodu pokarmowego prowadzącą do zwiększonego ryzyka krwawienia, niewydolność wątroby, skazę krwotoczną lub koagulopatię, znacznie zaawansowany wiek bądź zespół kruchości oraz niewydolność nerek wymagającą dializoterapii lub z eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 [6, 7]. 
Należy przy tym podkreślić, że spośród leków przeciwkrzepliwych dotychczas jedynie riwaroksaban w dawce 2 razy 2,5 mg/dobę (w połączeniu z ASA w dawce 75–100 mg/dobę) uzyskał rekomendacje ESC do stosowania w ramach terapii skojarzonej u chorych obarczonych dużym lub pośrednim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych [6, 7]. Zgodnie z zaleceniami ESC i PTK, możliwe jest także stosowanie w tej populacji w ramach prewencji wtórnej zdarzeń niedokrwiennych podwójnej terapii antyagregacyjnej w następujących konfiguracjach: ASA 75–100 mg/dobę + klopidogrel 75 mg/dobę lub ASA (dawka ta sama) + tikagrelor 2 razy 60 mg/dobę czy też ASA + prasugrel ASA w dawce 100 mg raz dziennie. 10 mg/dobę (bądź raz 5 mg/dobę, gdy masa ciała < 60 kg lub wiek > 75 lat) [6]. 
Niezmiernie ważną kwestią pozostaje długość okresu stosowania leczenia skojarzonego. 
W dostępnej literaturze nie ma dowodów jasno przemawiających za ściśle określonym czasem stosowania terapii skojarzonej. Zgodnie z rekomendacjami ESC i PTK, czas trwania terapii należy określić indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie regularnie dokonywanej oceny uwzględniającej ryzyko zdarzeń niedokrwiennych oraz krwotocznych. Jednak traktując chorobę wieńcową jako continuum, a CCS jako jej postać „łagodną” z dobrze kontrolowanymi objawami, wydaje się jak najbardziej zasadne przewlekłe stosowanie takiej formy leczenia [6, 8, 9]. Przy czym ze szczególną uwagą należy monitorować występowanie powikłań krwotocznych (wzrost ryzyka obserwowano przede wszystkim w zakresie krwawień z przewodu pokarmowego) oraz innych czynników zwiększających ryzyko takich komplikacji. Warto przy tym zaznaczyć, że większość powikłań krwotocznych w badaniu COMPASS wystąpiła w krótkim okresie po wdrożeniu leczenia, a w miarę upływu czasu terapia stawała się bezpieczniejsza [3]. Autorzy wytycznych podkreślają również, że stosowanie inhibitorów pompy protonowej może istotnie zwiększyć bezpieczeństwo prowadzonej terapii skojarzonej [6, 7]. Podsumowując, terapia skojarzona powinna być kontynuowana aż do momentu wystąpienia przeciwwskazań do jej stosowania (wzrost ryzyka powikłań krwotocznych) bądź zaistnienia wskazań do zmiany schematu leczenia przeciwzakrzepowego (np. wystąpienia migotania 
przedsionków). 

Riwaroksaban – czy to tylko inhibitor czynnika Xa?

Riwaroksaban jest doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa wykazującym aktywność zarówno względem czynnika Xa wolnego w osoczu, jak i związanego w kompleksie protrombinazy na błonach komórkowych [10].
Inhibicja czynnika Xa i związane z tym przerwanie wewnątrzpochodnego oraz zewnątrzpochodnego toru kaskady krzepnięcia prowadzą do zahamowamia wytwarzania aktywnej trombiny oraz powstawania skrzepliny [10]. Wykazano jednak, że poza tym mechanizmem działania riwaroksa-
ban charakteryzuje się również właściwościami plejotropowymi [11]. Stwierdzono bowiem, że riwaroksaban dzięki inhibicji czynnika Xa hamuje specyficzne receptory aktywowane przez proteazy (protease-activated receptors – PAR). Poza receptorami PAR-1 i PAR-4 zlokalizowanymi na trombocytach, riwaroksaban hamuje również receptory PAR-2 znajdujące się na komórkach śródbłonka, dzięki czemu zmniejsza migrację leukocytów i ogranicza miejscowy stan zapalny [11]. Należy pamiętać, że to właśnie przewlekły, lokalny proces zapalny leży u podłoża rozwoju miażdżycy, a w dalszych etapach jest istotnym czynnikiem odpowiadającym za destabilizację i pęknięcie blaszki miażdżycowej [12]. W etiopatogenezie procesu miażdżycowego, poza czynnikami zapalnymi oraz odkładaniem się w ścianie naczyniowej złogów cholesterolu, nie można również pominąć mechanizmu zakrzepowo-zatorowego [13]. Ponadto wiele białek układu krzepnięcia nasila dysfunkcję śródbłonka, zwiększa jego przepuszczalność, powoduje rekrutację monocytów, wzmaga stres oksydacyjny i stan zapalny oraz nasila migrację, jak również proliferację komórek mięśni gładkich naczyń [14, 15]. Głównymi pośrednikami w tych procesach są: czynnik Xa (wykazuje najszersze spektrum działania), trombina oraz kompleks czynnika VIIa i czynnika tkankowego [14, 15]. 
Przewagi terapii skojarzonej (dawka „naczyniowa” riwaroksabanu + ASA) nad monoterapią (ASA lub riwaroksaban w dawce 2 razy 5 mg/dobę) w redukcji incydentów niedokrwiennych należy dodatkowo upatrywać w synergistycznym działaniu leków. Albowiem połączenie obu leków, poza brakiem wpływu na gospodarkę lipidową, oddziałuje na 3 pozostałe zasadnicze mechanizmy aterotrombozy: stan zapalny (ASA i riwaroksaban), aktywność trombocytów (ASA) oraz mechanizm zakrzepowo-zatorowy (riwaroksaban). Synergizm obu leków można porównać do tego obserwowanego w terapii hipotensyjnej, w której połączenie leków o różnym mechanizmie działania wykazuje większy efekt hipotensyjny od sumy efektu hipotensyjnego tych leków stosowanych w monoterapii. 

Terapia skojarzona – u kogo stosować?

Charakterystyka populacji ocenianej w badaniu COMPASS jednoznacznie dowodzi, że terapia skojarzona (ASA + „naczyniowa” dawka riwaroksabanu) powinna być proponowana, niezależnie od wieku, osobom o szczególnie wysokim ryzyku zdarzeń ischemicznych. W świetle uzyskanych wyników wydaje się ona szczególnie wskazana u chorych z procesem miażdżycowym obejmującym 2 lub więcej łożysk naczyniowych, gdyż w tej populacji redukowała względne ryzyko MACE aż o 1/3 [3]. Kolejną populacją, która może odnieść szczególne benefity z takiej terapii, są chorzy na cukrzycę, ponieważ w tej grupie pacjentów, niezależnie od liczby zajętych układów naczyniowych, uzyskano niemal 30% redukcję częstości występowania MACE [3].
Należy przypuszczać, że ten korzystny wpływ wśród chorych obciążonych cukrzycą może wynikać z poprawy funkcji mikrokrążenia oraz z redukcji wzmożonej aktywności prozakrzepowej [3, 8, 13]. 
Zainteresowanie badaczy budzi również populacja chorych z zaawansowaną miażdżycą i wielonaczyniową chorobą wieńcową, u których wykazano obecność granicznych, ale wciąż niekwalifikujących się do rewaskularyzacji, zwężeń tętnic wieńcowych. Mając na uwadze plejotropowe właściwości riwaroksabanu oraz bezpośrednie działanie przeciwkrzepliwe, można wysnuć hipotezę, że taka terapia pozwoli spowolnić progresję miażdżycy oraz w pewnym stopniu ograniczyć jej powikłania. Wydaje się także prawdopodobne, że ograniczenie tworzenia mikroskrzeplin oraz poprawa funkcji mikrokrążenia wieńcowego mogą warunkować przynajmniej częściową skuteczność takiej formy leczenia u pacjentów po przebytych rewaskularyzacjach wieńcowych, u których utrzymują się objawy dławicowe mimo prawidłowego obrazu angiograficznego [8, 13]. Jednak do tej pory brakuje klarownych dowodów klinicznych potwierdzających obie hipotezy. 

Podsumowanie

Szacuje się, że w samej tylko Europie na schorzenia sercowo-naczyniowe cierpi ponad 85 milionów mieszkańców, a co roku umiera z tego powodu około 4 mln chorych [16]. Problem ten jest szczególnie istotny w Polsce, gdzie choroby układu krążenia stanowią główną przyczynę nadumieralności – aż 38% mężczyzn i 17% kobiet umiera przed osiągnięciem 65. roku życia [17]. Pomimo prowadzonej optymalnej farmakoterapii średni odsetek MACE wśród chorych ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi wynosi 5–10%, będąc nawet kilkukrotnie wyższym w grupach bardzo wysokiego ryzyka [1].
Jak pokazały wyniki badania COMPASS, zastosowanie „naczyniowej” dawki riwaroksabanu może to rezydualne ryzyko istotnie zmniejszyć, a redukcja ta jest proporcjonalna do wyjściowego poziomu ryzyka. Tak więc terapia skojarzona, jako istotna składowa prewencji wtórnej, powinna być stosowana coraz powszechniej, zwłaszcza wśród chorych z zaawansowaną, wielopoziomową miażdżycą, gdyż w tej populacji pozwala najbardziej ograniczyć liczbę zgonów i inwalidztwa spowodowanego schorzeniami układu krążenia.

Piśmiennictwo

1. Baigent C., Blackwell L., Collins R. i wsp. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860.
2. Fruchart J.C., Sacks F., Hermans M.P. i wsp. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008; 102: 1K-34 K.
3. Connolly S.J., Eikelboom J.W., Bosch J. i wsp. COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018; 391: 205-218.
4. Sharma M., Hart R.G., Smith E.E. i wsp. Rationale, design and baseline characteristics of participants in the cardiovascular outcomes for people using anticoagulation strategies (COMPASS) trial. Can J Cardiol 2017; 33: 1027-1035.
5. Anand S.S., Bosch J., Eikelboom J.W. i wsp. COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018; 391: 219-229.
6. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. i wsp. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Chronic Coronary Syndromes. Eur Heart J 2020; 41: 407-477.
7. Neumann F.J., Sousa-Uva M., Ahlsson A. i wsp. ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on Myocardial Revascularization. Eur Heart J 2019; 40: 87-165.
8. Grajek S., Olasińska-Wiśniewska A. Riwaroksaban – następny krok w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Chor Serca Naczyń 2019; 16: 207-219.
9. Barylski M., Mamcarz A., Siebert J. i wsp. Nowy paradygmat leczenia przeciwzakrzepowego chorób miażdżycowych. Stanowisko grupy ekspertów wsparte przez Sekcję Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące miejsca riwaroksabanu w terapii stabilnej choroby wieńcowej lub objawowej choroby tętnic obwodowych. Folia Cardiologica 2019; 14: 30-45.
10. Rupprecht H.J., Blank R. Clinical pharmacology of direct and indirect factor Xa inhibitors. Drugs 2010; 70: 2153-2170.
11. Spronk H.M., de Jong A.M., Crijns H.J. i wsp. Pleiotropic effects of factor Xa and thrombin: what to expect from novel anticoagulants. Cardiovasc Res 2014; 101: 344-351.
12. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 1685-1695.
13. Timmis A.D. Plaque stabilisation in acute coronary syndromes: clinical considerations. Heart. 2003; 89: 1268-1272.
14. Levi M., van der Poll T., Büller H.R. Bidirectional relation between inflammation and coagulation. Circulation 2004; 109: 2698-2704.
15. Esmon CT. The interactions between inflammation and coagulation. Br J Haematol 2005; 131: 417-430.
16. European Cardiovascular Disease Statistics 2017 edition. Dostępne na: www.ehnheart.org.
17. Informacja o sytuacji społeczno-gospodarczej kraju w 2016 r. Główny Urząd Statystyczny. Dostępne na: https://stat.gov.pl/obszary-tematyczne/inne-opracowania/informacje-o-sytuacji-spoleczno- gospodarczej/informacja-o-sytuacji-spoleczno-gospodarczej-kraju-w-2016-r-,1,56.html.