Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia , Otwarty dostęp

28 maja 2020

NR 22 (Maj 2020)

Pacjent wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego leczony przeciwkrzepliwie w świetle najnowszych wytycznych ESC/PTK

131

Postęp w diagnostyce i leczeniu choroby wieńcowej, w tym rozwój technik wewnątrznaczyniowych, doprowadził do znacznej poprawy rokowania w populacji obciążonej tym schorzeniem. Jednak mimo stosowania optymalnej farmakoterapii i zasad prewencji wtórnej, częstość niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w tej populacji jest szacowana na 5–10% rocznie, będąc istotnie wyższą wśród pacjentów obciążonych licznymi czynnikami ryzyka oraz chorobami współistniejącymi.Pewien przełom w długoterminowej terapii pacjentów wysokiego ryzyka z zaawansowaną chorobą wieńcową może dokonać się za sprawą wyników badania COMPASS. W badaniu tym wykazano, że u pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym (CCS) i/lub chorobą tętnic obwodowych (PAD), obciążonych dodatkowo wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych, dodanie riwaroksabanu w małej dawce (2 x 2,5mg/dobę) do standardowej terapii kwasem acetylosalicylowym (100mg/dobę) prowadzi do znamiennej statystycznie redukcji incydentów zakrzepowo-zatorowych, przy akceptowalnym, niewielkim wzroście ryzyka powikłań krwotocznych. Wyniki badania COMPASS znalazły również przełożenie na kształt wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, które rekomendują stosowanie terapii skojarzonej (ASA + dawka „naczyniowa”riwaroksabanu) u pacjentów z CCS/PAD obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych.

Mimo ogromnego postępu, który dokonał się w diagnostyce i leczeniu choroby wieńcowej, stosowania bardziej dokładnych metod obrazowania tętnic wieńcowych, jakimi są pomiar cząstkowej rezerwy przepływu wieńcowego (fractional flow reserve – FFR), ultrasonografia wewnątrznaczyniowa (intravascular ultrasound – IVUS) czy optyczna koherentna tomografia (optical coherence tomography – OCT), pomimo udoskonalenia stentów wieńcowych oraz optymalizacji terapii w ramach prewencji wtórnej, ryzyko poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major cardiovascular events – MACE) w populacji chorych z przewlekłym zespołem wieńcowym (chronic coronary syndrome – CCS) pozostaje nieakceptowalnie wysokie. Szacuje się, że mimo stosowania leków o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe, każdego roku u 5–10% pacjentów ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi występuje zawał serca, udar mózgu lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych [1]. Ryzyko to jest szczególnie istotne w grupie pacjentów z licznymi czynnikami ryzyka oraz chorobami współistniejącymi [1, 2]. Stało się to przyczynkiem do projektowania i przeprowadzenia kolejnych wieloośrodkowych badań z randomizacją oceniających skuteczność i bezpieczeństwo różnych form skojarzonej terapii przeciwzakrzepowej wśród pacjentów z ostrym lub przewlekłym zespołem wieńcowym. 

POLECAMY

Terapia skojarzona – dowody naukowe

Jednym z kluczowych badań, którego wyniki znajdują odbicie w rekomendacjach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC), jak również Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK), jest badanie COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies), które udokumentowało rolę riwaroksabanu w redukcji ryzyka wystąpienia MACE u chorych z CCS [3]. Zasadniczymi kryteriami włączenia do badania COMPASS były: przewlekły zespół wieńcowy (w okresie prowadzenia badania obowiązywała stara klasyfikacja, a więc: przewlekła choroba wieńcowa) i/lub choroba tętnic obwodowych (peripheral artery disease – PAD). Należy podkreślić, że jasno sprecyzowane, rygorystyczne definicje CCS oraz PAD warunkowały rekrutację do badania pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [4]. 
Definicja CCS obejmowała: 

  • zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 20 lat,
  • wielonaczyniową chorobę wieńcową z objawami występującymi obecnie lub w przeszłości,
  • wielonaczyniową rewaskularyzację przezskórną lub chirurgiczną.

Z kolei kryteria PAD obejmowały:

  • przebytą rewaskularyzację chirurgiczną bądź przezskórną w obrębie tętnic kończyn dolnych,
  • amputację kończyny lub stopy z powodu choroby tętnic,
  • chromanie przestankowe w wywiadzie z potwierdzonym w badaniu obrazowym ponad 50-procentowym zwężeniem tętnicy lub tętnic kończyny dolnej lub tętnicy szyjnej.

Warto dodać, że w przypadku chorych poniżej 65. roku życia miażdżyca musiała dotyczyć co najmniej dwóch odrębnych łożysk naczyniowych bądź chorzy ci musieli być obciążeni minimum dwoma dodatkowymi czynnikami ryzyka: cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek (oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego < 60 ml/min), czynny nikotynizm, przewlekła niewydolność serca (z wyłączeniem chorych w klasie NYHA III i IV), udar niedokrwienny mózgu przebyty minimum miesiąc wcześniej [4]. 
Głównymi kryteriami wyłączenia były: 

  • wskazania do przewlekłej terapii przeciwkrzepliwej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej (dual antiplatelet therapy – DAPT),
  • przebyty udar mózgu krwotoczny lub lakunarny.

Do badania włączono 27 395 pacjentów, których przydzielono losowo do jednego z trzech algorytmów leczenia przeciwzakrzepowego [4]: 

  • riwaroksaban w dawce 2,5 mg 2 razy dziennie + 100 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA),
  • monoterapia za pomocą riwaroksabanu w dawce 5 mg 2 razy dziennie,
  • ASA w dawce 100 mg raz dziennie.

Badanie zostało zakończone przedwcześnie (średni czas obserwacji w chwili zakończenia badania wynosił 23 miesiące) z powodu wykazania istotnej przewagi leczenia skojarzonego nad obu formami monoterapii [3].
Stwierdzono bowiem, że dołączenie do standardowo stosowanej pojedynczej terapii antyagregacyjnej riwaroksabanu w dawce 2 razy 2,5 mg (dawka „naczyniowa”) prowadziło do istotnej redukcji ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego (obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu): 4,1% vs 5,4% (p < 0,001) [3, 5]. Należy odnotować, że największa względna redukcja niekorzystnych zdarzeń dotyczyła udaru mózgu (0,9% vs 1,6%) [3]. Jeszcze większą różnicę w zakresie pierwotnego punktu końcowego na korzyść terapii skojarzonej obserwowano po wyłączeniu z analizy 2571 chorych bez CCS (n = 24 824): 4,0% vs 6,0% (p < 0,001). Ponadto, udokumentowano istotną statystycznie redukcję śmiertelności sercowo-naczyniowej (1,6% vs 2,2%) oraz śmiertelności całkowitej (3,0% vs 4,0%) wśród chorych poddanych terapii skojarzonej w porównaniu z populacją leczoną ASA w monoterapii [3]. W badaniu COMPASS wykazano również, że u pacjentów z PAD połączenie „naczyniowej” dawki riwaroksabanu z ASA w dawce 100 mg/dobę prowadzi do 46-procentowej względnej redukcji ryzyka poważnych zdarzeń w obrębie kończyn dolnych (definiowanych jako ostre niedokrwienie kończyny lub interwencja naczyniowa w przewlekłym niedokrwieniu kończyny) oraz zmniejszenia częstości dużych amputacji kończyn aż o 70% w porównaniu z monoterapią ASA [5]. 
Zgodnie z oczekiwaniami, bardziej agresywna terapia przeciwzakrzepowa wiązała się z istotnym wzrostem ryzyka dużych krwawień (różnica ta wynikała przede wszystkim ze zwiększenia częstości krwawień z przewodu pokarmowego) w porównaniu z pojedynczą terapią przeciwpłytkową: 3,1% vs 1,9% (p < 0,001), jednak częstość krwawień zakończonych zgonem oraz krwawień śródczaszkowych nie wykazywała istotnej różnicy między grupami [3]. Pomimo zwiększonego odsetka powikłań krwotocznych terapia skojarzona wiązała się z 20-procentowym obniżeniem ryzyka złożonego punktu końcowego, obejmującego zdarzenia pierwotnego punktu końcowego, krwawienia zakończone zgonem oraz krwotoki do narządów wewnętrznych [3].
W populacji, w której stosowano w monoterapii wyższą dawkę riwaroksabanu (2 razy 5 mg/dobę) nie obserwowano istotnej różnicy w zakresie pierwotnego punktu końcowego w porównaniu z chorymi stosującymi ASA (4,9% vs 4,1%). Natomiast ta forma terapii wykazywała zdecydowanie gorszy profil bezpieczeństwa, wiążąc się ze statystycznie istotnym wzrostem częstości występowania poważnych krwawień (2,8% vs 1,9%), w tym krwawień wewnątrzczaszkowych [3]. 

Terapia skojarzona w świetle wytycznych ESC

Niezwykle obiecujące wyniki badania COMPASS dały podstawę do sformułowania nowych zaleceń zawartych w rekomendacjach ESC dotyczących postępowania w przewlekłym zespole wieńcowym [6]. Zgodnie z nimi, u pacjentów z CCS i bez migotania przedsionków:

  • należy rozważyć dodanie drugiego leku przeciwzakrzepowego do ASA w ramach długoterminowej prewencji wtórnej w przypadku występowania dużego ryzyka zdarzeń niedokrwiennych, przy jednoczesnym braku dużego ryzyka powikłań krwotocznych (zalecenia klasy IIa, poziom wiarygodności: A),
  • można rozważyć dodanie drugiego leku przeciwzakrzepowego do ASA w ramach długoterminowej prewencji wtórnej w przypadku występowania pośredniego ryzyka zdarzeń niedokrwiennych, przy jednoczesnym braku dużego ryzyka powikłań krwotocznych (zalecenia klasy IIb, poziom wiarygodności: A).

Jako duże oraz pośrednie ryzyko zdarzeń niedokrwiennych autorzy wytycznych zdefiniowali odpowiednio: 

  • rozsianą wielonaczyniową chorobę wieńcową (coronary artery disease – CAD) z co najmniej jednym spośród wymienionych czynników: cukrzyca wymagająca farmakoterapii, nawracający zawał serca, PAD, przewlekła choroba nerek (chronic kidney disease – CKD) z estymowanym wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) 15–59 ml/min/1,73 m2, 
  • co najmniej jednym z wymienionych parametrów: rozsiana wielonaczyniowa CAD, cukrzyca wymagająca farmakoterapii, nawracający zawał serca, PAD, CKD z eGFR 15–59 ml/min/1,73 m2,

Warto zwrócić uwagę, że w wytycznych dotyczących rewaskularyzacji mięśnia sercowego opublikowanych w 2018 r. także zawarto rekomendację dotyczącą stosowania „naczyniowej” dawki riwaroksabanu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (acute coronary syndrome – ACS) [7]. Zgodnie z nią, u chorych bez przebytego udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego, u których ryzyko incydentu niedokrwiennego jest wysokie, a ryzyko powikłań krwotocznych niskie i którzy otrzymują podwójną terapię antyagregacyjną (ASA i klopidogrel), można rozważyć dołączenie riwaroksabanu (2,5 mg 2 razy na dobę) po zaprzestaniu parenteralnego leczenia przeciwzakrzepowego [7].
Mając na uwadze bardzo korzystne wyniki badania COMPASS, nie można pominąć drugiej istotnej części sformułowanych zaleceń dopuszczających stosowanie terapii skojarzonej u pacjentów nieobciążonych dużym ryzykiem powikłań krwotocznych. Do czynników determinujących duże ryzyko krwawienia zaliczono: krwawienie śródczaszkowe lub udar niedokrwienny mózgu w wywiadzie, inną patologię wewnątrzczaszkową zwiększającą ryzyko krwawienia, niedawne krwawienie z przewodu pokarmowego lub niedokrwistość z powodu podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego, patologię przewodu pokarmowego prowadzącą do zwiększonego ryzyka krwawienia, niewydolność wątroby, skazę krwotoczną lub koagulopatię, znacznie zaawansowany wiek bądź zespół kruchości oraz niewydolność nerek wymagającą dializoterapii lub z eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 [6, 7]. 
Należy przy tym podkreślić, że spośród leków przeciwkrzepliwych dotychczas jedynie riwaroksaban w dawce 2 razy 2,5 mg/dobę (w połączeniu z ASA w dawce 75–100 mg/dobę) uzyskał rekomendacje ESC do stosowania w ramach terapii skojarzonej u chorych obarczonych dużym lub pośrednim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych [6, 7]. Zgodnie z zaleceniami ESC i PTK, możliwe jest także stosowanie w tej populacji w ramach prewencji wtórnej zdarzeń niedokrwiennych podwójnej terapii antyagregacyjnej w następujących konfiguracjach: ASA 75–100 mg/dobę + klopidogrel 75 mg/dobę lub ASA (dawka ta sama) + tikagrelor 2 razy 60 mg/dobę czy też ASA + prasugrel ASA w dawce 100 mg raz dziennie. 10 mg/dobę (bądź raz 5 mg/dobę, gdy masa ciała < 60 kg lub wiek > 75 lat) [6]. 
Niezmiernie ważną kwestią pozostaje długość okresu stosowania leczenia skojarzonego. 
W dostępnej literaturze nie ma dowodów jasno przemawiających za ściśle określonym czasem stosowania terapii skojarzonej. Zgodnie z rekomendacjami ESC i PTK, czas trwania terapii należy określić indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie regularnie dokonywanej oceny uwzględniającej ryzyko zdarzeń niedokrwiennych oraz krwotocznych. Jednak traktując chorobę wieńcową jako continuum, a CCS jako jej postać „łagodną” z dobrze kontrolowanymi objawami, wydaje się jak najbardziej zasadne przewlekłe stosowanie takiej formy leczenia [6, 8, 9]. Przy czym ze szczególną uwagą należy monitorować występowanie powikłań krwotocznych (wzrost ryzyka obserwowano przede wszystkim w zakresie krwawień z przewodu pokarmowego) oraz innych czynników zwiększających ryzyko takich komplikacji. Warto przy tym zaznaczyć, że większość powikłań krwotocznych w badaniu COMPASS wystąpiła w krótkim okresie po wdrożeniu leczenia, a w miarę upływu czasu terapia stawała się bezpieczniejsza [3]. Autorzy wytycznych podkreślają również, że stosowanie inhibitorów pompy protonowej może istotnie zwiększyć bezpieczeństwo prowadzonej terapii skojarzonej [6, 7]. Podsumowując, terapia skojarzona powinna być kontynuowana aż do momentu wystąpienia przeciwwskazań do jej stosowania (wzrost ryzyka powikłań krwotocznych) bądź zaistnienia wskazań do zmiany schematu leczenia przeciwzakrzepowego (np. wystąpienia migotania 
przedsionków). 

Riwaroksaban – czy to tylko inhibitor czynnika Xa?

Riwaroksaban jest doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa wykazującym aktywność zarówno względem czynnika Xa wolnego w osoczu, jak i związanego w kompleksie protrombinazy na błonach komórkowych [10].
Inhibicja czynnika Xa i związane z tym przerwanie wewnątrzpochodnego oraz zewnątrzpochodnego toru kaskady krzepnięcia prowadzą do zahamowamia wytwarzania aktywnej trombiny oraz powstawania skrzepliny [10]. Wykazano jednak, że poza tym mechanizmem działania riwaroksa-
ban charakteryzuje się również właściwościami plejotropowymi [11]. Stwierdzono bowiem, że riwaroksaban dzięki inhibicji czynnika Xa hamuje specyficzne receptory aktywowane przez proteazy (protease-activated receptors – PAR). Poza receptorami PAR-1 i PAR-4 zlokalizowanymi na trombocytach, riwaroksaban hamuje również receptory PAR-2 znajdujące się na komórkach śródbłonka, dzięki czemu zmniejsza migrację leukocytów i ogranicza miejscowy stan zapalny [11]. Należy pamiętać, że to właśnie przewlekły, lokalny proces zapalny leży u podłoża rozwoju miażdżycy, a w dalszych etapach jest istotnym czynnikiem odpowiadającym za destabilizację i pęknięcie blaszki miażdżycowej [12]. W etiopatogenezie procesu miażdżycowego, poza czynnikami zapalnymi oraz odkładaniem się w ścianie naczyniowej złogów cholesterolu, nie można również pominąć mechanizmu zakrzepowo-zatorowego [13]. Ponadto wiele białek układu krzepnięcia nasila dysfunkcję śródbłonka, zwiększa jego przepuszczalność, powoduje rekrutację monocytów, wzmaga stres oksydacyjny i ...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy