Optymalne kojarzenie leków hipotensyjnych na przykładzie skojarzenia olmesartanu, hydrochlorotiazydu i amlodypiny

Leczenie skojarzone oparte na trzech lekach hipotensyjnych

Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (European Society of Hypertension – ESH) i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) z 2018 r. oraz Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2019 r., biorąc pod uwagę konieczność leczenia skojarzonego u znacznej większości chorych i małą skuteczność monoterapii, zaleca się rozpoczęcie leczenia za pomocą leczenia skojarzonego, najlepiej w postaci preparatu złożonego, u wszystkich chorych z nadciśnieniem tętniczym z wyjątkiem chorych w wieku podeszłym z zespołem kruchości, chorych w wieku bardzo podeszłym oraz chorych z nadciśnieniem tętniczym 1. stopnia z niskim ryzykiem sercowo-naczyniowym (szczególnie jeżeli skurczowe ciśnienie tętnicze < 150 mm Hg) [1, 2]. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, terapię nadciśnienia tętniczego należy więc rozpocząć od leczenia skojarzonego praktycznie u wszystkich chorych [1, 2]. W wytycznych PTNT z 2019 r., w których zaadaptowano strategię terapii nadciśnienia tętniczego z zaleceń ESC/ESH 2018, zaproponowano schemat postępowania oparty na trzech prostych krokach (ryc. 1.) [1]. 
Aktualne wytyczne wskazują również, że pierwsze dwie etapy leczenia – leczenie 2 i 3 lekami hipotensyjnymi – mogą być oparte na stosowaniu preparatów złożonych opartych na 2 i 3 lekach hipotensyjnych [1, 2]. Ma to istotne znaczenie w praktyce klinicznej ze względu na fakt, że chory pomimo intensyfikacji terapii polegającej na zamianie preparatu złożonego 2 -składnikowego na 3-składnikowy otrzymuje cały czas jedną tabletkę [1, 2]. Przyjmowanie jednej tabletki podawanej raz dziennie rano ma istotny, korzystny wpływ na stosowanie się przez chorego do zaleceń hipotensyjnych.

Korzyści ze stosowania preparatów złożonych 

Na przestrzeni ostatnich lat przeprowadzono szereg badań oceniających korzyści ze stosowania preparatów złożonych w porównaniu ze stosowaniem leków wchodzących w skład preparatu złożonego w postaci osobnych preparatów [3, 4]. Wyniki tych badań podsumowano w dwóch metaanalizach, w których wykazano, że stosowanie preparatów złożonych może być związane ze znaczną poprawą stopnia stosowania się do zaleceń lekarskich. Banglore i wsp. w analizie oceniającej stosowanie preparatów złożonych w różnych stanach chorobowych (w tym nadciśnieniu tętniczym) wykazali, że zastosowanie preparatu złożonego u chorych na nadciśnienie tętnicze wiąże się z poprawą stopnia stosowania się do zaleceń o 24% [3]. W innej analizie Gupta i wsp. wykazali, że stosowanie preparatów złożonych w nadciśnieniu tętniczym wiąże się z poprawą stopnia stosowania się do zaleceń o 21%, poprawą ciągłości leczenia o 51%, jak również z dodatkowym obniżenie ciśnienia tętniczego [4]. Kolejnym interesującym badaniem jest badanie Xie i wsp., w którym w rocznej obserwacji prześledzono stopień stosowania się do zaleceń chorych, którzy byli leczeni 3 lekami hipotensyjnymi – sartanem (olmesartan lub walsartan), amlodypiną i hydrochlorotiazydem (HCTZ) – za pomocą 3 tabletek (osobne preparaty), 2 tabletek (preparat złożony oparty na 2 lekach i osobny preparat pojedynczego leku) lub 1 tabletki (preparat złożony oparty na 3 lekach). W badaniu wykazano, że malejąca liczba tabletek związana była ze zwiększeniem stopnia stosowania się do zaleceń (ryc. 2.). Należy również zaznaczyć, że chorzy stosujący preparat złożony oparty na 3 lekach hipotensyjnych charakteryzowali się najniższym ryzykiem zaprzestania terapii stosowanym leczeniem [5].

Olmesartan w terapii nadciśnienia tętniczego

Wytyczne PTNT z 2019 roku wymieniają szereg sytuacji klinicznych, w których korzystne jest zastosowanie sartanów [1]. Obejmują one wiele sytuacji często współistniejących z nadciśnieniem tętniczym, takich jak: rozpoznana choroba układu sercowo-naczyniowego (np. przebyty udar mózgu) lub nerek, cukrzyca, zespół metaboliczny, współistnienie subklinicznych uszkodzeń narządowych (np. przerost lewej komory serca, albuminuria). Zgodnie z wytycznymi, sartany mogą być zatem zastosowane w szeregu częstych sytuacji klinicznych u chorych na nadciśnienie tętnicze [1]. Olmesartan, będący jednym z najmłodszych sartanów, został zarejestrowany przez Food and Drug Administration (FDA) w 2002 r. i jest stosowany w Ameryce Północnej i Europie od prawie 20 lat. W tym czasie opublikowano szereg badań w których wykazano jego całodobową skuteczność hipotensyjną, a także korzystne oddziaływanie na zahamowanie rozwoju mikroalbuminurii oraz na ścianę naczyniową [6–10]. Olmesartan podawany jest w postaci proleku – olmesartan medoksomilu, który ulega hydrolizie w ścianie jelit do aktywnego metabolitu – olmesartanu. Olmesartan nie ulega dalszemu metabolizmowi. Olmesartan medoksomilu charakteryzuje się biodestępnością wynoszącą 26% i w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność olmesartanu medoksomilu. Stężenie olmesartanu w osoczu osiąga stan stały po 5 dniach stosowania raz dziennie olmesartanu medoksomilu. Czas połowiczny działania wynosi 12–15 godzin. Lek wydalany jest w 40% z nerkami i 60% z żółcią. Olmesartan przekracza barierę łożyskową, do mleka matki wydalany jest w małym stężeniu. Wyniki badań wskazują, że nie jest konieczna zmiana dawki u chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek, a także z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby. Podobnie jak inne leki blokujące receptory angiotensyny II typu 1, olmesartan znalazł zastosowanie w terapii nadciśnienia tętniczego, charakteryzując się skutecznością w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym jego cięższych postaci. W leczeniu nadciśnienia tętniczego zakres dawki leku mieści się zazwyczaj w przedziale 10–40 mg [8, 9]. Badania kliniczne oparte na całodobowym automatycznym monitorowaniu ciśnienia krwi wskazują na długotrwały efekt hipotensyjny olmesartanu stosowanego w jednej dawce dobowej oraz łagodny początek działania. Wykazano, że omawiany antagonista receptorów angiotensyny II zapobiega porannemu wzrostowi ciśnienia tętniczego [9]. Olmesartan charakteryzuje się porównywalną lub bardziej wyrażoną skutecznością hipotensyjną niż inne sartany [10]. W przeprowadzonych badaniach wykazano również korzystny wpływ olmesartanu na powikłania narządowe (rozwój i progresję miażdżycy, przebudowę ściany naczyniowej, parametry elektrokardiograficzne przebudowy lewej komory oraz albuminurię) oraz markery stanu zapalnego [6–10].

Leczenie skojarzone dwoma preparatami hipotensyjnymi na przykładzie skojarzenia olmesartanu i amlodypiny 

Przedstawiona powyżej, wprowadzona w 2018 r., nowa strategia leczenia skojarzonego jest oparta na rozpoczynaniu leczenia nadciśnienia tętniczego od leczenia skojarzonego u zdecydowanej większości chorych [2]. Preferowane jest zastosowane w tym celu preparatu złożonego opartego na leku hamującym układ renina–angiotensyna i antagoniście wapnia, a więc np. na sartanie i antagoniście wapnia [1, 2]. Przykładem takiego preparatu jest preparat złożony oparty na olmesartanie i amlodypinie. Skuteczność hipotensyjną tego skojarzenia oceniono w badaniach klinicznych [11–14]. Należy podkreślić, że dokonano oceny farmakologicznej stosowania omawianego skojarzenia w postaci preparatu złożonego, stwierdzając brak różnic w charakterystyce farmakologicznej olmesartanu i amlodypiny, gdy były podawane w postaci preparatu złożonego lub w postaci osobnych preparatów [11–14]. W wielu badaniach klinicznych wykazano skuteczność hipotensyjną oraz korzystny wpływ na zapobieganie rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych tego skojarzenia lekowego. Obecnie uważa się, że leczenie skojarzenie za pomocą sartanu i antagonisty wapnia, zwłaszcza w postaci preparatu złożonego, może wiązać się z licznymi korzyściami klinicznymi dla chorych [11–14]. Sartany i antagoniści wapnia wpływają na dwa ważne mechanizmy kontrolujące wysokość ciśnienia tętniczego. Sartany hamują układ renina–angiotensyna–aldosteron poprzez oddziaływanie na receptor AT1, co jest związane z działaniem wazodylatacyjnym, zwiększającym wydalanie sodu i wody oraz zmniejszaniem aktywności układu współczulnego. Antagoniści wapnia poprzez oddziaływanie na kanały wapniowe mięśniówki gładkiej naczyń prowadzą do rozkurczu naczyń obwodowych. Wynikają stąd potencjalne korzyści z zastosowania tych leków w skojarzeniu związane z poprawą profilu tolerancji antagonisty wapnia podczas jednoczesnego stosowania antagonisty wapnia i sartanu. Stosowanie przedstawionego skojarzenia wiąże się ze zmniejszeniem wzrostu częstości rytmu serca, do którego może dojść w toku stosowania antagonisty wapnia (sartan hamuje układ współczulny, którego aktywność może ulec zwiększeniu w trakcie leczenia antagonistą wapnia) oraz zmniejszeniem nasilenia obrzęków obwodowych, które mogą występować w toku stosowania antagonistów wapnia (poprzez zrównoważone działanie naczyniorozszerzające sartanu zarówno w obrębie tętnic, jak i żył). 

Leczenie skojarzone dwoma preparatami hipotensyjnymi na przykładzie skojarzenia olmesartanu i hydrochlorotiazydu

Aktualne wytyczne podkreślają, że u chorych na nadciśnienie tętnicze, u których wskazane jest stosowanie skojarzenia dwóch leków hipotensyjnych, korzystne może być również zastosowanie leczenia skojarzonego opartego na antagoniście receptora angiotensyny II i diuretyku tiazydowym [1, 2]. Jak podkreślono w wytycznych PTNT, skojarzenie lekowe sartan oraz diuretyk tiazydowy nie tylko ma udokumentowaną skuteczność hipotensyjną, lecz także przynosi korzyści w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego [1]. Na przestrzeni ostatnich lat do praktyki klinicznej wprowadzono wiele preparatów złożonych opartych na sartanie oraz diuretyku tiazydowym (HCTZ). Przykładem jest preparat złożony oparty na olmesartanie i HCTZ. W badaniach oceniających zastosowanie tego skojarzenia lekowego wykazano dużą skuteczność hipotensyjną leczenia skojarzonego opartego na olmesartanie i HCTZ (preparat złożony) u chorych na nadciśnienie tętnicze, m.in. w następujących sytuacjach: zastąpienie dotychczas nieskutecznego leczenia walsartanem w monoterapii czy w porównaniu z innymi schematami leczenia [15]. Należy podkreślić, że efekt hipotensyjny leczenia skojarzonego olmesartanem i HCTZ jest tym większy, im wyższe są wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego [15]. Aktualne wytyczne europejskie wskazują, że skojarzenie sartanu i diuretyku tiazydowego (np. olmesartanu i HCTZ) może być zastosowane jako pierwszy etap leczenia u chorych z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, u większości chorych z powikłaniami narządowymi, cukrzycą, u chorych po udarze mózgu, u chorych z chorobą wieńcową czy u chorych z przewlekłą chorobą nerek [1, 2]. 

Leczenie skojarzone trzema preparatami hipotensyjnymi na przykładzie skojarzenia olmesartanu, hydrochlorotiazydu i amlodypiny

Zgodnie z obowiązującym algorytmem terapii hipotensyjnej, w przypadku nieskuteczności leczenia za pomocą skojarzenia inhibitora konwertazy angiotensyny/sartanu z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydowym/tiazydopodobnym kolejnym optymalnym krokiem jest leczenie skojarzone 3 lekami: lek hamujący układ renina–angiotensyna, antagonista wapnia i diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny (ryc. 1.). Wytyczne ESC/ESH z 2018 r., wskazując taki sposób postępowania, oparły się m.in. na badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego olmesartanem, HCTZ i amlodypiną [1, 2]. 
Skuteczność skojarzenia tych preparatów została potwierdzona m.in. w wieloośrodkowym badaniu TRINITY, do którego włączono 2492 chorych na nadciśnienie tętnicze (średni wiek 55 lat, średnie ciśnienie tętnicze 168/101 mm Hg). W badanej grupie porównano schemat postępowania oparty na rozpoczęciu leczenia od skojarzenia 2 leków (olmesartan + amlodypina lub olmesartan + HCTZ, lub amlodypina + HCTZ). Po 4 tygodniach obserwacji kontynuowano leczenie 2 lekami hipotensyjnymi lub dołączono 3 lek hipotensyjny. Wszyscy chorzy w podgrupach 3-leków hipotensyjnych otrzymywali niezależnie od wyjściowego skojarzenia: olmesartan + amlodypinę + HCTZ. 
Po 12 tygodniach terapii wykazano zdecydowanie wyższą skuteczność leczenia hipotensyjnego 3 lekami hipotensyjnymi w porównaniu ze stosowaniem 2 leków hipotensyjnych (średnie obniżenie ciśnienia tętniczego u chorych leczonych 3 lekami hipotensyjnymi wynosiło 37,1/21,8 mm Hg) 
(ryc. 3.) [16, 17].
Wykazano również, że u chorych, u których po 4 tygodniach terapii 2 lekami hipotensyjnymi nie zostanie osiągnięty cel terapeutyczny, dołączenie 3 leku hipotensyjnego w porównaniu z kontynuacją terapii 2 lekami (niezależnie od stosowanego skojarzenia) związane jest z uzyskaniem wartości docelowych ciśnienia tętniczego w 12-tygodniowej obserwacji u znacznie wyższego odsetka chorych. U ponad połowy chorych, u których nie uzyskano kontroli ciśnienia tętniczego w toku terapii 2 lekami hipotensyjnymi dołączenie trzeciego leku (zastosowanie skojarzenia olmesartan + amlodypina + HCTZ) związane było z uzyskaniem docelowych wartości ciśnienia tętniczego w ciągu kolejnych 8 tygodni. W całej badanej populacji chorych stosujących leczenie oparte na 2 krokach – 2, a następnie 3 lekach hipotensyjnych – po 12 tygodniach (a więc po ok. 3 miesiącach – tak jak to jest zalecane przez wytyczne) wartości skurczowego RR < 140 mm Hg i rozkurczowego RR < 90 mm Hg uzyskano u odpowiednio 74% i 86% chorych [16, 17].
Kolejnym ważnym badaniem oceniającym skuteczność skojarzonego leczenia za pomocą preparatu olmesartanu, HCTZ oraz amlopdypiny jest badanie Neutela i wsp., w którym u chorych z nadciśnieniem tętniczym 1. i 2. stopnia w przypadku nieuzyskiwania docelowych wartości ciśnienia tętniczego intensyfikowano leczenie, przechodząc stopniowo od monoterapii olmesartanem, poprzez leczenie skojarzone olmesartanem i HCTZ, do leczenia skojarzonego za pomocą olmesartanu, HCTZ i amlodypiny. W grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym 2. stopnia wartości ciśnienia tętniczego ≤ 130/85 mm Hg (obecnie obowiązujące docelowe wartości ciśnienia tętniczego) uzyskano u 54% chorych leczonych za pomocą olmesartanu i HCTZ oraz u 81% chorych stosujących olmesartan, amlodypinę i HCTZ (ryc. 4.). Wyniki tego badania wykazują, że szybkie intensyfikowanie terapii hipotensyjnej opartej na 2 lub 3 lekach hipotensyjnych jest konieczne do uzyskania w krótkim czasie dobrej kontroli ciśnienia tętniczego [18]. 

Podsumowanie

Wytyczne ESC/ESH z 2018 r. i PTNT z 2019 r. wskazują, że pierwsze dwie etapy leczenia – leczenie 2 i 3 lekami hipotensyjnymi – mogą być oparte na stosowaniu preparatów złożonych opartych na 2 i 3 lekach hipotensyjnych [1, 2]. Ma to istotne znaczenie z uwagi na fakt, że chory pomimo intensyfikacji terapii – zamiana preparatu złożonego 2-składnikowego na 3-składnikowy – otrzymuje cały czas jedną tabletkę, podawaną raz dziennie rano, co ma istotny wpływ na stosowanie się przez chorego do zaleceń hipotensyjnych [3–5]. W przedstawionych badaniach wykazano wysoką skuteczność leczenia hipotensyjnego opartego na olmesartanie, amlodypinie i HCTZ [16–18]. Skojarzenie to w postaci preparatu złożonego może być zastosowane jako 2. krok terapii hipotensyjnej w szeregu sytuacji klinicznych. Ponadto, zastosowanie preparatu złożonego będzie związane ze zwiększeniem stopnia stosowania się do zaleceń.

Piśmiennictwo

1. Tykarski A., Filipiak K.J., Januszewicz A. i wsp. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2019 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2019; 5: 1-86.
2. Williams B., Mancia G., Spiering W. i wsp. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39: 3021-3104.
3. Bangalore S., Parkar S., Grossman E. i wsp. A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2007; 100: 1254-1262. 
4. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. i wsp. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension 2010; 55: 399-407. 
5. Xie L., Frech-Tamas F., Marrett E., Baser O. A medication adherence and persistence comparison of hypertensive patients treated with single-, double- and triple-pill combination therapy. Curr Med Res Opin 2014; 30: 2415-2422.
6. Zhang X., Zhang H., Ma Y. i wsp. Management of Hypertension Using Olmesartan Alone or in Combination. Cardiology and Therapy 2017; 6: 13-32.
7. Zhou E.H., Gelperin K., Levenson M.S. i wsp. Risk of acute myocardial infarction, stroke, or death in patients initiating olmesartan or other angiotensin receptor blockers – a cohort study using the Clinical Practice Research Datalink. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23: 340-347.
8. Brunner H.R., Laeis P. Clinical efficacy of olmesartan medoxomil. J Hypertens Suppl 2003; 21: S43-46.
9. Brunner H.R., Stumpe K.O., Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension. Clin Drug Investig 2003; 23: 419-430.
10. Chilman-Blair K., Rabasseda X. Olmesartan, an AT1-selective antihypertensive agent. Drugs Today (Barc) 2003; 39: 745-761.
11. Bilo G., Koch W., Hoshide S. i wsp. Efficacy of olmesartan/amlodipine combination therapy in reducing ambulatory blood pressure in moderate-to-severe hypertensive patients not controlled by amlodipine alone. Hypertens Res 2014; 37: 836-844.
12. Bramlage P., Wolf W.P., Fronk E.M. i wsp. Improving quality of life in hypertension management using a fixed-dose combination of olmesartan and amlodipine in primary care. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 2779-2790
13. Bramlage P., Wolf W.P., Stuhr T. i wsp.: Effectiveness and tolerability of a fixed-dose combination of olmesartan and amlodipine in clinical practice. Vasc Health Risk Manag 2010; 6: 803-811.
14. Chrysant S.G., Lee J., Melino M. i wsp. Efficacy and tolerability of amlodipine plus olmesartan medoxomil in patients with difficult-to-treat hypertension. J Hum Hypertens 2010; 24: 730-738.
15. Chrysant S. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2004; 17: 252-259
16. Chrysant S.G., Izzo J.L., Jr., Kereiakes D.J. i wsp. Efficacy and safety of triple-combination therapy with olmesartan, amlodipine, and hydrochlorothiazide in study participants with hypertension and diabetes: a subpopulation analysis of the TRINITY study. J Am Soc Hypertens 2012; 6: 132-141.
17. Chrysant S.G., Littlejohn T., Izzo J.L. i wsp.: Triple-Combination therapy with olmesartan, amlodipine, and hydrochlorothiazide in black and non-black study participants with hypertension: the TRINITY randomized, double-blind, 12-week, parallel-group study. Am J Cardiovasc Drugs 2012; 12: 233-243.
18. Neutel J.M., Smith D.H., Silfani T.N. i wsp. Effects of a structured treatment algorithm on blood pressure goal rates in both stage 1 and stage 2 hypertension. J Hum Hypertens 2006; 20: 255-262.