Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia , Otwarty dostęp

28 maja 2020

NR 22 (Maj 2020)

Optymalne kojarzenie leków hipotensyjnych na przykładzie skojarzenia olmesartanu, hydrochlorotiazydu i amlodypiny

82

Aktualne wytyczne polskie i europejskie wskazują, że pierwsze dwie etapy leczenia nadciśnienia tętniczego – leczenie 2 i 3 lekami hipotensyjnymi – mogą być oparte na stosowaniu preparatów złożonych opartych na 2 i 3 lekach hipotensyjnych. Ma to istotne znaczenie z uwagi na fakt, że stosowanie preparatów złożonych ma wpływ na stosowanie się przez chorego do zaleceń hipotensyjnych. W przedstawionych badaniach wykazano wysoką skuteczność leczenia hipotensyjnego opartego na olmesartanie, amlodypinie i hydrochlorotiazydzie. Skojarzenie to w postaci preparatu złożonego może być zastosowane jako 2. krok terapii hipotensyjnej w wielu sytuacjach klinicznych. Ponadto zastosowanie preparatu złożonego będzie się wiązało ze zwiększeniem stopnia stosowania się do zaleceń.

Leczenie skojarzone oparte na trzech lekach hipotensyjnych

Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (European Society of Hypertension – ESH) i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) z 2018 r. oraz Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2019 r., biorąc pod uwagę konieczność leczenia skojarzonego u znacznej większości chorych i małą skuteczność monoterapii, zaleca się rozpoczęcie leczenia za pomocą leczenia skojarzonego, najlepiej w postaci preparatu złożonego, u wszystkich chorych z nadciśnieniem tętniczym z wyjątkiem chorych w wieku podeszłym z zespołem kruchości, chorych w wieku bardzo podeszłym oraz chorych z nadciśnieniem tętniczym 1. stopnia z niskim ryzykiem sercowo-naczyniowym (szczególnie jeżeli skurczowe ciśnienie tętnicze < 150 mm Hg) [1, 2]. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, terapię nadciśnienia tętniczego należy więc rozpocząć od leczenia skojarzonego praktycznie u wszystkich chorych [1, 2]. W wytycznych PTNT z 2019 r., w których zaadaptowano strategię terapii nadciśnienia tętniczego z zaleceń ESC/ESH 2018, zaproponowano schemat postępowania oparty na trzech prostych krokach (ryc. 1.) [1]. 
Aktualne wytyczne wskazują również, że pierwsze dwie etapy leczenia – leczenie 2 i 3 lekami hipotensyjnymi – mogą być oparte na stosowaniu preparatów złożonych opartych na 2 i 3 lekach hipotensyjnych [1, 2]. Ma to istotne znaczenie w praktyce klinicznej ze względu na fakt, że chory pomimo intensyfikacji terapii polegającej na zamianie preparatu złożonego 2 -składnikowego na 3-składnikowy otrzymuje cały czas jedną tabletkę [1, 2]. Przyjmowanie jednej tabletki podawanej raz dziennie rano ma istotny, korzystny wpływ na stosowanie się przez chorego do zaleceń hipotensyjnych.

POLECAMY

Korzyści ze stosowania preparatów złożonych 

Na przestrzeni ostatnich lat przeprowadzono szereg badań oceniających korzyści ze stosowania preparatów złożonych w porównaniu ze stosowaniem leków wchodzących w skład preparatu złożonego w postaci osobnych preparatów [3, 4]. Wyniki tych badań podsumowano w dwóch metaanalizach, w których wykazano, że stosowanie preparatów złożonych może być związane ze znaczną poprawą stopnia stosowania się do zaleceń lekarskich. Banglore i wsp. w analizie oceniającej stosowanie preparatów złożonych w różnych stanach chorobowych (w tym nadciśnieniu tętniczym) wykazali, że zastosowanie preparatu złożonego u chorych na nadciśnienie tętnicze wiąże się z poprawą stopnia stosowania się do zaleceń o 24% [3]. W innej analizie Gupta i wsp. wykazali, że stosowanie preparatów złożonych w nadciśnieniu tętniczym wiąże się z poprawą stopnia stosowania się do zaleceń o 21%, poprawą ciągłości leczenia o 51%, jak również z dodatkowym obniżenie ciśnienia tętniczego [4]. Kolejnym interesującym badaniem jest badanie Xie i wsp., w którym w rocznej obserwacji prześledzono stopień stosowania się do zaleceń chorych, którzy byli leczeni 3 lekami hipotensyjnymi – sartanem (olmesartan lub walsartan), amlodypiną i hydrochlorotiazydem (HCTZ) – za pomocą 3 tabletek (osobne preparaty), 2 tabletek (preparat złożony oparty na 2 lekach i osobny preparat pojedynczego leku) lub 1 tabletki (preparat złożony oparty na 3 lekach). W badaniu wykazano, że malejąca liczba tabletek związana była ze zwiększeniem stopnia stosowania się do zaleceń (ryc. 2.). Należy również zaznaczyć, że chorzy stosujący preparat złożony oparty na 3 lekach hipotensyjnych charakteryzowali się najniższym ryzykiem zaprzestania terapii stosowanym leczeniem [5].

Ryc. 1. Podstawowa strategia terapii nadciśnienia tętniczego wg PTNT 2019. Opracowano na podstawie: Tykarski i wsp., Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2019

Olmesartan w terapii nadciśnienia tętniczego

Wytyczne PTNT z 2019 roku wymieniają szereg sytuacji klinicznych, w których korzystne jest zastosowanie sartanów [1]. Obejmują one wiele sytuacji często współistniejących z nadciśnieniem tętniczym, takich jak: rozpoznana choroba układu sercowo-naczyniowego (np. przebyty udar mózgu) lub nerek, cukrzyca, zespół metaboliczny, współistnienie subklinicznych uszkodzeń narządowych (np. przerost lewej komory serca, albuminuria). Zgodnie z wytycznymi, sartany mogą być zatem zastosowane w szeregu częstych sytuacji klinicznych u chorych na nadciśnienie tętnicze [1]. Olmesartan, będący jednym z najmłodszych sartanów, został zarejestrowany przez Food and Drug Administration (FDA) w 2002 r. i jest stosowany w Ameryce Północnej i Europie od prawie 20 lat. W tym czasie opublikowano szereg badań w których wykazano jego całodobową skuteczność hipotensyjną, a także korzystne oddziaływanie na zahamowanie rozwoju mikroalbuminurii oraz na ścianę naczyniową [6–10]. Olmesartan podawany jest w postaci proleku – olmesartan medoksomilu, który ulega hydrolizie w ścianie jelit do aktywnego metabolitu – olmesartanu. Olmesartan nie ulega dalszemu metabolizmowi. Olmesartan medoksomilu charakteryzuje się biodestępnością wynoszącą 26% i w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność olmesartanu medoksomilu. Stężenie olmesartanu w osoczu osiąga stan stały po 5 dniach stosowania raz dziennie olmesartanu medoksomilu. Czas połowiczny działania wynosi 12–15 godzin. Lek wydalany jest w 40% z nerkami i 60% z żółcią. Olmesartan przekracza barierę łożyskową, do mleka matki wydalany jest w małym stężeniu. Wyniki badań wskazują, że nie jest konieczna zmiana dawki u chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek, a także z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby. Podobnie jak inne leki blokujące receptory angiotensyny II typu 1, olmesartan znalazł zastosowanie w terapii nadciśnienia tętniczego, charakteryzując się skutecznością w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym jego cięższych postaci. W leczeniu nadciśnienia tętniczego zakres dawki leku mieści się zazwyczaj w przedziale 10–40 mg [8, 9]. Badania kliniczne oparte na całodobowym automatycznym monitorowaniu ciśnienia krwi wskazują na długotrwały efekt hipotensyjny olmesartanu stosowanego w jednej dawce dobowej oraz łagodny początek działania. Wykazano, że omawiany antagonista receptorów angiotensyny II zapobiega porannemu wzrostowi ciśnienia tętniczego [9]. Olmesartan charakteryzuje się porównywalną lub bardziej wyrażoną skutecznością hipotensyjną niż inne sartany [10]. W przeprowadzonych badaniach wykazano również korzystny wpływ olmesartanu na powikłania narządowe (rozwój i progresję miażdżycy, przebudowę ściany naczyniowej, parametry elektrokardiograficzne przebudowy lewej komory oraz albuminurię) oraz markery stanu zapalnego [6–10].

Ryc. 2. Stosowanie się do zaleceń w zależności od liczby tabletek – chorzy otrzymujący 3 leki hipotensyjne – sartan, hydrochlorotiazyd i amlodypinę. Opracowano na podstawie: Xie i wsp. CMRO 2015

Leczenie skojarzone dwoma preparatami hipotensyjnymi na przykładzie skojarzenia olmesartanu i amlodypiny 

Przedstawiona powyżej, wprowadzona w 2018 r., nowa strategia leczenia skojarzonego jest oparta na rozpoczynaniu leczenia nadciśnienia tętniczego od leczenia skojarzonego u zdecydowanej większości chorych [2]. Preferowane jest zastosowane w tym celu preparatu złożonego opartego na leku hamującym układ renina–angiotensyna i antagoniście wapnia, a więc np. na sartanie i antagoniście wapnia [1, 2]. Przykładem takiego preparatu jest preparat złożony oparty na olmesartanie i amlodypinie. Skuteczność hipotensyjną tego skojarzenia oceniono w badaniach klinicznych [11–14]. Należy podkreślić, że dokonano oceny farmakologicznej stosowania omawianego skojarzenia w postaci preparatu złożonego, stwierdzając brak różnic w charakterystyce farmakologicznej olmesartanu i amlodypiny, gdy były podawane w postaci preparatu złożonego lub w postaci osobnych preparatów [11–14]. W wielu badaniach klinicznych wykazano skuteczność hipotensyjną oraz korzystny wpływ na zapobieganie rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych tego skojarzenia lekowego. Obecnie uważa się, że leczenie skojarzenie za pomocą sartanu i antagonisty wapnia, zwłaszcza w postaci preparatu złożonego, może wiązać się z licznymi korzyściami klinicznymi dla chorych [11–14]. Sartany i antagoniści wapnia wpływają na dwa ważne mechanizmy kontrolujące wysokość ciśnienia tętniczego. Sartany hamują układ renina–angiotensyna–aldosteron poprzez oddziaływanie na receptor AT1, co jest związane z działaniem wazodylatacyjnym, zwiększającym wydalanie sodu i wody oraz zmniejszaniem aktywności układu współczulnego. Antagoniści wapnia poprzez oddziaływanie na kanały wapniowe mięśniówki gładkiej naczyń prowadzą do rozkurczu naczyń obwodowych. Wynikają stąd potencjalne korzyści z zastosowania tych leków w skojarzeniu związane z poprawą profilu tolerancji antagonisty wapnia podczas jednoczesnego stosowania antagonisty wapnia i sartanu. Stosowanie przedstawionego skojarzenia wiąże się ze zmniejszeniem wzrostu częstości rytmu serca, do którego może dojść w toku stosowania antagonisty wapnia (sartan hamuje układ współczulny, którego aktywność może ulec zwiększeniu w trakcie leczenia antagonistą wapnia) oraz zmniejszeniem nasilenia obrzęków obwodowych, które mogą występować w toku stosowania antagonistów wapnia (poprzez zrównoważone działanie naczyniorozszerzające sartanu zarówno w obrębie tętnic, jak i żył). 

Leczenie skojarzone dwoma preparatami hipotensyjnymi na przykładzie skojarzenia olmesartanu i hydrochlorotiazydu

Aktualne wytyczne podkreślają, że u chorych na nadciśnienie tętnicze, u których wskazane jest stosowanie skojarzenia dwóch leków hipotensyjnych, korzystne może być również zastosowanie leczenia skojarzonego opartego na antagoniście receptora angiotensyny II i diuretyku tiazydowym [1, 2]. Jak podkreślono w wytycznych PTNT, skojarzenie lekowe sartan oraz diuretyk tiazydowy nie tylko ma udokumentowaną skuteczność hipotensyjną, lecz także przynosi korzyści w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego [1]. Na przestrzeni ostatnich lat do praktyki klinicznej wprowadzono wiele preparatów złożonych opartych na sartanie oraz diuretyku tiazydowym (HCTZ). Przykładem jest preparat złożony oparty na olmesartanie i HCTZ. W badaniach oceniających zastosowanie tego skojarzenia lekowego wykazano dużą skuteczność hipotensyjną leczenia skojarzonego opartego na olmesartanie i HCTZ (preparat złożony) u chorych na nadciśnienie tętnicze, m.in. w następujących sytuacjach: zastąpienie dotychczas nieskutecznego leczenia walsartanem w monoterapii czy w porównaniu z innymi schematami leczenia [15]. Należy podkreślić, że efekt hipotensyjny leczenia skojarzonego olmesartanem i HCTZ jest tym większy, im wyższe są wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego [15]. Aktualne wytyczne europejskie wskazują, że skojarzenie sartanu i diuretyku tiazydowego (np. olmesartanu i HCTZ) może być zastosowane jako pierwszy etap leczenia u chorych z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, u większości chorych z powikłaniami narządowymi, cukrzycą, u chorych po udarze mózgu, u chorych z chorobą wieńcową czy u chorych z przewlekłą chorobą nerek [1, 2]. 

Ryc. 3. Badanie TRINITY. Obniżenie ciśnienia tętniczego po 4 tygodniach stosowania leczenia opartego na 2 lekach hipotensyjnych, a następnie po 8 tygodniach terapii opartej na 3 lub 2 lekach hipotensyjnych. Opracowano na podstawie: Oparil i wsp. Clin Ther 2010

Leczenie skojarzone trzema preparatami hipotensyjnymi na przykładzie skojarzenia olmesartanu, hydrochlorotiazydu i amlodypiny

Zgodnie z obowiązującym algorytmem terapii hipotensyjnej, w przypadku nieskuteczności leczenia za pomocą skojarzenia inhibitora konwertazy angiotensyny/sartanu z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydowym/tiazydopodobnym kolejnym optymalnym krokiem jest leczenie skojarzone 3 lekami: lek hamujący układ renina–angiotensyna, antagonista wapnia i diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny (ryc. 1.). Wytyczne ESC/ESH z 2018 r., wskazując taki sposób postępowania, oparły się m.in. na badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego olmesartanem, HCTZ i amlodypiną [1, 2]. 
Skuteczność skojarzenia tych preparatów została potwierdzona m.in. w wieloośrodkowym badaniu TRINITY, do którego włączono 2492 chorych na nadciśnienie tętnicze (średni wiek 55 lat, średnie ciśnienie tętnicze 168/101 mm Hg). W badanej grupie porównano schemat postępowania oparty na rozpoczęciu leczenia od skojarzenia 2 leków (olmesartan + amlodypina lub olmesartan + HCTZ, lub amlodypina + HCTZ). Po 4 tygodniach obserwacji kontynuowano leczenie 2 lekami hipotensyjnymi lub dołączono 3 lek hipotensyjny. Wszyscy chorzy w podgrupach 3-leków hipotensyjnych otrzymywali niezależnie od wyjściowego skojarzenia: olmesartan + amlodypinę + HCTZ. 
Po 12 tygodniach terapii wykazano zdecydowanie wyższą skuteczność leczenia hipotensyjnego 3 lekami...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy