Metformina – niezmiennie złoty standard w leczeniu cukrzycy typu 2

Metformina - historia 

W latach 50. XX wieku do leczenia cukrzycy zostały wprowadzone pochodne biguanidu. Dwie z nich: fenformina i buformina, po około 20 latach stosowania zostały wycofane z terapii z powodu częstych przypadków kwasicy mleczanowej. Inna mniej lipofilna pochodna biguanidu –metformina (1,1-dimetylobiguanid) okazała się bezpieczniejsza i została wprowadzona do leczenia w Europie w 1957 r. i aktualnie jest jedyną stosowaną pochodną biguanidu. Wywodzi się z alkaloidu galegina, zawartego w rutwicy lekarskiej (Galega officinalis), wykorzystywanego w ziołolecznictwie już w średniowieczu [1].

Metformina działanie

Po opublikowaniu wyników badań DeFronzo i Goodman, potwierdzających bezpieczeństwo i korzyści wynikające ze stosowania metforminy, a także poparciu Urzędu ds. Żywności i Leków (FDA: Food and Drug Administration), została również zarejestrowana w 1995 roku w Stanach Zjednoczonych. Kolejnym milowym krokiem w historii metforminy była publikacja wyników randomizowanego, wieloośrodkowego badania United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) w 1998 r., w którym wykazano metaboliczne i sercowo-naczyniowe korzyści wynikające z jej stosowania. Stwierdzono, że oprócz swojego przeciwhiperglikemicznego działania redukuje także ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych u pacjentów z nadwagą i otyłością współistniejącą ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 w większym stopniu niż terapia pochodną sulfonylomocznika czy insuliną. Wykazano również, że dołączenie metforminy, w porównaniu do stosowania wyłącznie leczenia dietetycznego, redukuje o 30% ryzyko powikłań makronaczyniowych cukrzycy (nagły zgon sercowy, zawał serca, choroba naczyń obwodowych, udar mózgu). W porównaniu do leczenia konwencjonalnego opartego na diecie intensywna farmakoterapia metforminą zmniejszała także ryzyko jakiegokolwiek powikłania cukrzycy typu 2 o 32%, zgonu spowodowanego cukrzycą o 42% oraz ryzyko zawału serca o 39%.
Należy również podkreślić, że w przypadku intensywnej terapii metforminą ryzyko hipoglikemii było mniejsze niż w czasie intensywnego leczenia pochodnymi sulfonylomocznika czy insuliną. W grupie otyłych pacjentów DM2 uzyskano stężenie HbA1c równe 7,4%, natomiast w grupie leczonej konwencjonalnie po 10 latach stężenie to wynosiło 8,0% [2, 3].

Zastosowanie metforminy - cukrzyca typu 2

Zgodnie z definicją cukrzyca to grupa chorób charakteryzujących się przewlekłą hiperglikemią wynikającą z zaburzeń wydzielania i/lub działania insuliny. Za występowanie cukrzycy typu 2 odpowiedzialne jest współistnienie kilku czynników:

• postępująca, upośledzona sekrecja insuliny przez komórkę b,
• obwodowa insulinooporność z towarzyszącym zwiększonym wytwarzaniem glukozy w wątrobie,
• współudział czynnika genetycznego i środowiskowego.

Zaburzona sekrecja insuliny występuje pod postacią upośledzenia wczesnej fazy wydzielania insuliny z zachowaną, a nawet nasiloną sekrecją fazy II, związanej z produkcją insuliny de novo. W trakcie rozwoju cukrzycy typu 2 dochodzi do całkowitego zniesienia sekrecji insuliny i wówczas staje się niezbędne wprowadzenie insulinoterapii. Insulinooporność obwodowa cechuje się zwiększeniem wątrobowej produkcji glukozy, zmniejszeniem syntezy glikogenu w tkance mięśniowej oraz nasiloną lipolizą i produkcją wolnych kwasów tłuszczowych w tkance tłuszczowej. Stąd wynika jej miażdzycorodne działanie [4, 5].

Jak działa metformina - cukrzyca typu 2

Metformina wywiera wpływ metaboliczny poprzez:

• obniżenie produkcji glukozy przez wątrobę,
• obniżenie oksydacji lipidów i zmniejszenie ilości wolnych kwasów tłuszczowych,
• zwiększenie obwodowego wychwytu glukozy,
• zmniejszenie jelitowego wchłaniania glukozy poprzez gromadzenie się w ścianie przewodu pokarmowego,
• hamowanie czynnego transportu glukozy przez zmniejszenie wytwarzania ATP w komórkach jelitowych,
• zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę [6].

Rozwój zastosowania metforminy został dostosowany do postępu w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz innych zaburzeń. Metformina jest niezmiennie od wielu lat podstawowym lekiem stosowanym w cukrzycy typu 2, zalecanym na każdym etapie terapii, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, agonistami receptora GLP- 1 oraz insuliną. Wskazaniem refundacyjnym do stosowania metforminy jest przede wszystkim leczenie cukrzycy typu 2 u pacjentów z nadwagą przy stosowaniu diety w połączeniu z wysiłkiem fizycznym, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Metformina może być stosowana u dzieci i młodzieży od 10. r.ż. w monoterapii lub w skojarzeniu z insuliną. Innym wskazaniem jest zapobieganie cukrzycy typu 2 u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym (nieprawidłową glikemią na czczo lub/i nieprawidłową tolerancją glukozy).
Dodatkowym wskazaniem refundacyjnym są zespoły insulinooporności w przypadkach innych niż w przebiegu cukrzycy, tj. marskości wątroby, chorobach nowotworowych, schorzeniach autoimmunologicznych, mocznicy, zaburzeniach endokrynologicznych w przebiegu zespołu Cushinga, akromegalii czy pheochromocytoma [7, 8].

Metformina - przeciwwskazania

Ich znajomość jest niezwykle ważna, ponieważ pozwala uzyskać maksymalne korzyści wynikające z terapii. Metformina ma istotne znaczenie na wszystkich etapach leczenia cukrzycy typu 2 i każdy chory DM2 powinien ją otrzymywać. Chyba, że występują przeciwwskazania do jej stosowania lub jest źle tolerowana. Pacjentów DM2 przyjmujących metformnię należy okresowo monitorować pod względem rozwoju zaburzeń będących przeciwwskazaniami do kontynuacji leczenia. 

Dawka metforminy powinna zostać dostosowana do aktualnej czynności nerek. Obecnie może być stosowana ona u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (eGFR = 30–59 ml/min/1,73 m2) i bezwzględnie należy ją odstawić u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2). Według wytycznych FDA przy eGFR 30–45 ml/min/1,73 m2 nie jest zalecane rozpoczynanie leczenia metformina. W przypadku zmniejszenia się GFR poniżej 45 ml/min/1,73 m2 należy ocenić korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia i zmniejszyć dawkę metforminy do 1g/d. W celu dostosowania dawki metforminy, należy kierować się charakterystyką danego produktu leczniczego. Przy prawidłowej funkcji nerek, stężenie kreatyniny należy monitorować co najmniej raz w roku, u pacjentów w podeszłym wieku lub z upośledzeniem funkcji nerek pomiary należy kontrolować 2–4 razy w roku [7, 8].

Czy metformina jest szkodliwa?

Przeciwwskazaniami do stosowania metforminy są ostre i przewlekłe schorzenia związane z ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowej hipoksji, takie jak:

• niewydolność oddechowa,
• ciężka niewydolność serca,
• ostry zawał serca,
• wstrząs,
• niewydolność wątroby.

Należy również zachować ostrożność podczas sytuacji mogących wpływać na czynność nerek, takich jak odwodnienie, dożylne podanie jodowych środków kontrastowych lub planowany zabieg operacyjny w znieczuleniu ogólnym. W przypadku badania z użyciem jodowego środka kontrastowego należy odstawić metforminę na 48 godzin przed badaniem i wznowić jej podawanie po 48 godzinach po badaniu lub kontroli funkcji nerek. W przypadku planowego zabiegu operacyjnego prowadzonego w znieczuleniu ogólnym należy odstawić metforminę na 48 godzin przed oraz nie wznawiać jej podawania przed upływem 48 godzin po zabiegu [9, 10].

Metformina dawkowanie

Cukrzyca typu 2 jest chorobą o progresywnym przebiegu. Skuteczność jej leczenia wymaga stopniowej intensyfikacji terapii przeciwhiperglikemicznej umożliwiającej docelowe wyrównanie stężenia glukozy. Działanie metforminy zależne jest od dawki w zakresie jej stężenia terapeutycznego. Aktualnie dostępne są dwie formy dawkowania metforminy: standardowa oraz o powolnym uwalnianiu. Dawkowanie metforminy powinno być indywidualizowane w zależności od jej tolerancji, dostosowując dawkę na podstawie wyników badań stężenia glukozy we krwi. Maksymalne jej stężenie we krwi osiągane jest po ok. 2,5 godzinie w przypadku leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, zaś w przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu – po 7 godzinach. Ze względu na działania niepożądane obserwowane niemal od początku zażywania metforminy zaleca się rozpoczynanie leczenia od małych dawek 1–2 razy dziennie (500 mg dwa razy dziennie lub 850 mg raz dziennie) w trakcie posiłku lub bezpośrednio po nim.

W przypadku dobrej tolerancji zaleca się stopniowe zwiększanie dawki leku, zazwyczaj o 500 mg co tydzień lub 850 mg co dwa tygodnie, aż do dawki pożądanej. Maksymalna zalecana dawka wynosi 3g/d w 3 dawkach podzielonych, natomiast w formie przedłożonej to 2g/d raz dziennie przed snem. W przypadku terapii skojarzonej z insuliną podaje się zwykle 500–850 mg w 2–3 dawkach na dobę i dostosowuje się odpowiednio dawkę insuliny. Dawka maksymalna zależy od aktualnej funkcji nerek i wynosi: u osób z eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2 – k3 g/d, przy eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2 – 2g/d, gdy eGFR obniży między 30-44 ml/min/1,73 m2 – 1g/d. 

Należy również pamiętać o przeanalizowaniu czynników mogących zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej u chorych z eGFR < 59 ml/min 1,73 m2 w momencie rozpoczęcia terapii metforminą. U dzieci po 10. r.ż. w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z insuliną początkowo stosuje się 500–850 mg raz dziennie, a następnie przy dobrej tolerancji leku, po 10–15 dniach stopniowo zwiększa się dawkę na podstawie aktualnego stężenia glukozy [8, 11].

Metformina skutki uboczne

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych metforminy należy jej stosowanie rozpoczynać od małych dawek, następnie stopniowo je zwiększać do maksymalnej tolerowanej dawki. Podstawowym problemem dotyczącym tolerancji metforminy są dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (głównie nudności i biegunka), które u ok. 5% pacjentów mogą prowadzić do zaprzestania terapii. Większość z nich pojawia się w pierwszych tygodniach stosowania leku. Niemal wszystkie działania niepożądane, które spowodowały konieczność zaprzestania stosowania metforminy, występują podczas pierwszych 6–10 tygodni terapii. Leczenie metforminą nie jest związane z występowaniem hipoglikemii. Wiadomo również, że metformina nie powoduje wzrostu masy ciała, natomiast często w trakcie terapii poobserwuje się jej umiarkowaną redukcję.

Stosowanie pochodnej biguanidu związane jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia groźnego powikłania – kwasicy mleczanowej. Redukcja ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej związana jest z identyfikacją czynników mogących predysponować do jej wystąpienia (źle wyrównana cukrzyca, ketoza, przedłużone głodzenie, nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, a także stany przebiegające z hipoksją). Kwasica mleczanowa związana z leczeniem metforminą (MALA: Metformin-Associated Lactic Acidosis) to każdy przypadek kwasicy mleczanowej, który rozwinął się u pacjenta leczonego metforminą. Rzeczywista częstość jej występowania nie jest znana i szacuje się ją na 2–9 przypadków/100 000 pacjentów rocznie. MALA u pacjentów DM 2 rozwija się rzadko, przy nieuwzględnieniu przeciwwskazań do jej zastosowania, głównie upośledzonej funkcji nerek [12, 13].

Metformina a ciąża

Doustne leki przeciwcukrzycowe, w tym metformina nie są obecnie rekomendowane do leczenia cukrzycy w ciąży. Pomimo ogromu doniesień naukowych dotyczących mechanizmów działania metforminy, również na poziomie komórkowym, nie sformułowano jednoznacznych i ujednoliconych zaleceń w zakresie stosowania tego leku w ciąży. W przypadku okresu laktacji na podstawie dostępnej literatury wiadomo, że metformina przechodzi do mleka kobiecego w bardzo niskim stężeniu, nieprzekraczającym 1% stężenia matczynego, przeliczonego na dawkę leku stosowaną w przez matkę/kg jej masy ciała. Stąd wydaje się, że pacjentki z cukrzycą typu 2 mogą stosować bezpiecznie metforminę w okresie karmienia piersią [7].

Metformina PCOS i inne zastosowania

Plejotropowe działanie metforminy spowodowało jej zastosowanie w leczeniu innych patologii, w tym zespołu policystycznych jajników. PCOS stwierdza się u około 5%–10% kobiet w wieku rozrodczym i stanowi najczęstsze zaburzenie o podłożu endokrynologicznym powodujące niepłodność. W obrazie klinicznym stwierdza się brak owulacji, nieregularne miesiączki, objawy hiperandrogenizmu pod postacią hirsutyzmu i trądziku z towarzyszącą insulinoopornością. U kobiet z PCOS częściej występuje:

• otyłość centralna,
• istotnie większa otyłość brzuszna,
• wyższe wartości insulinemii na czczo, cholesterolu całkowitego, triglicerydów oraz ciśnienia skurczowego,
• niższe stężenie cholesterolu frakcji HDL.

Z zaburzeń endokrynologicznych stwierdza się istotnie wyższe stężenie całkowitego testosteronu, androstendionu oraz hormonu luteinizującego. U pacjentek z PCOS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego, stanu przedcukrzycowego oraz cukrzycy typu 2. Metformina od lat znajduje zastosowanie w złożonej terapii PCOS. Rekomendowana dawka metforminy to 1500 mg/dobę, maksymalnie do 2000 mg/dobę. Poprzez zmniejszenie insulinooporności wpływa korzystnie na owulację, poprawia wskaźnik ciąż, redukuje stężenie wolnego testosteronu, insulinemii na czczo oraz poprawia profil lipidowy. Stwierdzono także, że wśród u pacjentek z PCOS stosujących metforminę przed zajściem w ciążę i w trakcie ciąży doszło do zmniejszenia liczby samoistnych poronień, powikłań położniczych i wad rozwojowych u płodu oraz ryzyka rozwoju cukrzycy ciążowej (GDM, Gestational Diabetes Mellitus) [14].

Podsumowanie

Podsumowując, metformina jest obecnie lekiem I rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz stanów przedcukrzycowych. Spowodowane jest to przede wszystkim skutecznością przeciwhipergliekmiczną, niskim ryzykiem hipoglikemii, korzystnym wpływem na masę ciała oraz profil lipidowy, niskim ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, pod warunkiem znajomości przeciwwskazań do jej zastosowania. Bez znaczenia nie pozostaje łatwość zastosowania metforminy spowodowana jej dostępnością oraz ceną. Opublikowano wyniki badania UKPDS, w którym wykazano, że dołączenie do leczenia dietetycznego metforminy znamiennie zmniejsza ryzyko rozwoju przewlekłych powikłań hiperglikemii oraz poprawia rokowanie u chorych ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi (CVD, Cardiovasculars Diseases). Skutecznie ugruntowało to jej ogromne znaczenie w kosztownej terapii pacjenta z cukrzycą typu 2, od momentu jej rozpoznania.

Piśmiennictwo

1. Rojas L.B., Gomes M.B.: Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr., 2013; 5: 6.
2. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G., Dailey G., Gerich J.E.: Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1995; 333: 550–554.
3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 1998; 352: 854–865.
4. DeFronzo, R.A., Goodman A.M., Multicenter Metformin Study Group: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1995; 333: 541–549.
5. Cusi K., DeFronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effects. Diab. Rev. 1998; 6: 89–131.
6. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G., Dailey G., Gerich J.E.: Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1995; 333: 550–554.
7. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych z cukrzycą 2021. Diabetologia Praktyczna 2021;7(1):1–121.
8. Charakterystyka produktu leczniczego Siofor 500 mg, 850 mg, 1000 mg, XR 500 mg, XR 750 mg, XR 1000 mg.
9. Pisarczyk-Wiza D., Wierusz-Wysocka B., Maksymalizacja dawki metforminy — maksymalne efekty kliniczne. Diabetologia Praktyczna 2011;12(6):195–201.
10. Standl E., Schnell O., McGuire D.K.: Heart failure considerations of antihyperglycemic medications for type 2 diabetes. Circ. Res., 2016; 118: 1830–1843.
11. Strojek K., Wróbel M., Szymborska-Kajanek A., Rokicka D. Metformina- nowe wskazania refundacyjne. Clinical Diabetology. Vol 2, No 4 (2013)
12. DeFronzo R., Fleming G.A., Chen K.,Bicsak T.A. Metabolism Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk. Metabolism. 2016 Feb;65(2):20–9.
13. Standl E., Schnell O., McGuire D.K.: Heart failure considerations of antihyperglycemic medications for type 2 diabetes. Circ. Res., 2016; 118: 1830–1843.
14. Santana L.F., de Sa M.F., Ferriani R.A. et al. Effect of metformin on the clinical and metabolic assessment of women with polycystic ovary syndrome. Gynecol.Endocrinol. 2004; 19: 88–96.