Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

3 marca 2022

NR 29 (Luty 2022)

Metformina – niezmiennie złoty standard w leczeniu cukrzycy typu 2

0 422

Stale wzrastająca częstość występowania cukrzycy powoduje, że umiejętność jej skutecznego leczenia staje się niezwykle istotna. W świetle obecnej wiedzy, niezmiennie od wielu lat, zgodnie z zaleceniami wielu towarzystw naukowych metformina stanowi lek pierwszego rzutu w świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2 w połączeniu z dietą oraz wysiłkiem fizycznym, w monoterapii, a także w terapii skojarzonej z innym doustnym lekiem przeciwhiperglikemicznym, agonistą receptora GLP-1 lub insuliną. Co więcej powinna być ona zalecana na każdym etapie leczenia cukrzycy, o ile nie istnieją przeciwwskazania do stosowania lub objawy nietolerowania. Metformina oprócz swojego działania przeciwcukrzycowego oraz kardioprotekcyjnego, korzystnie wpływa na redukcję masy ciała oraz parametry gospodarki lipidowej przez co znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu stanu przedcukrzycowego tj. nieprawidłowej glikemii na czczo (Impaired Fasting Glucose – IFG), nieprawidłowa tolerancji glukozy (Impaired Glucose Tolerance – IGT) lub obydwu zaburzeń jednocześnie, zespołów insulinooporności innych niż w przebiegu cukrzycy, a także zespołu policystycznych jajników.

W latach 50. XX wieku do leczenia cukrzycy zostały wprowadzone pochodne biguanidu. Dwie z nich: fenformina i buformina, po około 20 latach stosowania zostały wycofane z terapii z powodu częstych przypadków kwasicy mleczanowej. Inna mniej lipofilna pochodna biguanidu – metformina (1,1-dimetylobiguanid) okazała się bezpieczniejsza i została wprowadzona do leczenia w Europie w 1957 r. i aktualnie jest jedyną stosowaną pochodną biguanidu. Wywodzi się z alkaloidu galegina, zawartego w rutwicy lekarskiej (Galega officinalis), wykorzystywanego w ziołolecznictwie już w średniowieczu [1].
Po opublikowaniu wyników badań DeFronzo i Goodman, potwierdzających bezpieczeństwo i korzyści wynikające ze stosowania metforminy, a także poparciu Urzędu ds. Żywności i Leków (FDA: Food and Drug Administration), została również zarejestrowana w 1995 roku w Stanach Zjednoczonych. Kolejnym milowym krokiem w historii metforminy była publikacja wyników randomizowanego, wieloośrodkowego badania United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) w 1998 r., w którym wykazano metaboliczne i sercowo-naczyniowe korzyści wynikające z jej stosowania. Stwierdzono, że oprócz swojego przeciwhiperglikemicznego działania redukuje także ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych u pacjentów z nadwagą i otyłością współistniejącą ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 w większym stopniu niż terapia pochodną sulfonylomocznika czy insuliną. Wykazano również, że dołączenie metforminy, w porównaniu do stosowania wyłącznie leczenia dietetycznego, redukuje o 30% ryzyko powikłań makronaczyniowych cukrzycy (nagły zgon sercowy, zawał serca, choroba naczyń obwodowych, udar mózgu). W porównaniu do leczenia konwencjonalnego opartego na diecie intensywna farmakoterapia metforminą zmniejszała także ryzyko jakiegokolwiek powikłania cukrzycy typu 2 o 32%, zgonu spowodowanego cukrzycą o 42% oraz ryzyko zawału serca o 39%.
 Należy również podkreślić, że w przypadku intensywnej terapii metforminą ryzyko hipoglikemii było mniejsze niż w czasie intensywnego leczenia pochodnymi sulfonylomocznika czy insuliną. W grupie otyłych pacjentów DM2 uzyskano stężenie HbA1c równe 7,4%, natomiast w grupie leczonej konwencjonalnie po 10 latach stężenie to wynosiło 8,0% [2, 3].

POLECAMY

Działanie i zastosowanie metforminy

Zgodnie z definicją cukrzyca to grupa chorób charakteryzujących się przewlekłą hiperglikemią wynikającą z zaburzeń wydzielania i/lub działania insuliny. Za występowanie cukrzycy typu 2 odpowiedzialne jest współistnienie kilku czynników: postępująca, upośledzona sekrecja insuliny przez komórkę b, obwodowa insulinooporność z towarzyszącym zwiększonym wytwarzaniem glukozy w wątrobie oraz współudział czynnika genetycznego i środowiskowego. Zaburzona sekrecja insuliny występuje pod postacią upośledzenia wczesnej fazy wydzielania insuliny z zachowaną, a nawet nasiloną sekrecją fazy II, związanej z produkcją insuliny de novo. W trakcie rozwoju cukrzycy typu 2 dochodzi do całkowitego zniesienia sekrecji insuliny i wówczas staje się niezbędne wprowadzenie insulinoterapii. Insulinooporność obwodowa cechuje się zwiększeniem wątrobowej produkcji glukozy, zmniejszeniem syntezy glikogenu w tkance mięśniowej oraz nasiloną lipolizą i produkcją wolnych kwasów tłuszczowych w tkance tłuszczowej. Stąd wynika jej miażdzycorodne działanie [4, 5].
Metformina wywiera wpływ metaboliczny poprzez: obniżenie produkcji glukozy przez wątrobę, obniżenie oksydacji lipidów i zmniejszenie ilości wolnych kwasów tłuszczowych, zwiększenie obwodowego wychwytu glukozy, zmniejszenie jelitowego wchłaniania glukozy poprzez gromadzenie się w ścianie przewodu pokarmowego, hamowanie czynnego transportu glukozy przez zmniejszenie wytwarzania ATP w komórkach jelitowych oraz zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę [6].
Rozwój zastosowania metforminy został dostosowany do postępu w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz innych zaburzeń. Metformina jest niezmiennie od wielu lat podstawowym lekiem stosowanym w cukrzycy typu 2, zalecanym na każdym etapie terapii, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, agonistami receptora GLP- 1 oraz insuliną. Wskazaniem refundacyjnym do stosowania metforminy jest przede wszystkim leczenie cukrzycy typu 2 u pacjentów z nadwagą przy stosowaniu diety w połączeniu z wysiłkiem fizycznym, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Metformina może być stosowana u dzieci i młodzieży od 10. r.ż. w monoterapii lub w skojarzeniu z insuliną. Innym wskazaniem jest zapobieganie cukrzycy typu 2 u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym (nieprawidłową glikemią na czczo lub/i nieprawidłową tolerancją glukozy).
Dodatkowym wskazaniem refundacyjnym są zespoły insulinooporności w przypadkach innych niż w przebiegu cukrzycy, tj. marskości wątroby, chorobach nowotworowych, schorzeniach autoimmunologicznych, mocznicy, zaburzeniach endokrynologicznych w przebiegu zespołu Cushinga, akromegalii czy pheochromocytoma [7, 8].

Przeciwwskazania do zastosowania

Ich znajomość jest niezwykle ważna, ponieważ pozwala uzyskać maksymalne korzyści wynikające z terapii. Metformina ma istotne znaczenie na wszystkich etapach leczenia cukrzycy typu 2 i każdy chory DM2 powinien ją otrzymywać. Chyba, że występują przeciwwskazania do jej stosowania lub jest źle tolerowana. Pacjentów DM2 przyjmujących metformnię należy okresowo monitorować pod względem rozwoju zaburzeń będących przeciwwskazaniami do kontynuacji leczenia. 
Dawka metforminy powinna zostać dostosowana do aktualnej czynności nerek. Obecnie może być stosowana ona u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (eGFR = 30–59 ml/min/1,73 m2) i bezwzględnie należy ją odstawić u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2). Według wytycznych FDA przy eGFR 30–45 ml/min/1,73 m2 nie jest zalecane rozpoczynanie leczenia metformina. W przypadku zmniejszenia się GFR poniżej 45 ml/min/1,73 m2 należy ocenić korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia i zmniejszyć dawkę metforminy do 1g/d. W celu dostosowania dawki metforminy, należy kierować się charakterystyką danego produktu leczniczego. Przy prawidłowej funkcji nerek, stężenie kreatyniny należy monitorować co najmniej raz w roku, u pacjentów w podeszłym wieku lub z upośledzeniem funkcji nerek pomiary należy kontrolować 2–4 razy w roku [7, 8].
Przeciwwskazaniami do stosowania metforminy są ostre i przewlekłe schorzenia związane z ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowej hipoksji, takie jak: niewydolność oddechowa, ciężka niewydolność serca, ostry zawał serca, wstrząs lub niewydolność wątroby. Należy również zachować ostrożność podczas sytuacji mogących wpływać na czynność nerek, takich jak odwodnienie, dożylne podanie jodowych środków kontrastowych lub planowany zabieg operacyjny w znieczuleniu ogólnym. W przypadku badania z użyciem jodowego środka kontrastowego należy odstawić metforminę na 48 godzin przed badaniem i wznowić jej podawanie po 48 godzinach po badaniu lub kontroli funkcji nerek. W przypadku planowego zabiegu operacyjnego prowadzonego w znieczuleniu ogólnym należy odstawić metforminę na 48 godzin przed oraz nie wznawiać jej podawania przed upływem 48 godzin po zabiegu [9, 10].

Dawkowanie

Cukrzyca typu 2 jest chorobą o progresywnym przebiegu. Skuteczność jej leczenia wymaga stopniowej intensyfikacji terapii przeciwhiperglikemicznej umożliwiającej docelowe wyrównanie stężenia glukozy. Działanie metforminy zależne jest od dawki w zakresie jej stężenia terapeutycznego. Aktualnie dostępne są dwie formy dawkowania metforminy: standardowa oraz o powolnym uwalnianiu. Dawkowanie metforminy powinno być indywidualizowane w zależności od jej tolerancji, dostosowując dawkę na podstawie wyników badań stężenia glukozy we krwi. Maksymalne jej stężenie we krwi osiągane jest po 
ok. 2,5 godzinie w przypadku leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, zaś w przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu – po 7 godzinach. Ze względu na działania niepożądane obserwowane niemal od początku zażywania metforminy zaleca się rozpoczynanie leczenia od małych dawek 1–2 razy dziennie (500 mg dwa razy dziennie lub 850 mg raz dziennie) w trakcie posiłku lub bezpośrednio po nim. W przypadku dobrej tolerancji zaleca się stopniowe zwiększanie dawki leku, zazwyczaj o 500 mg co tydzień lub 850 mg co dwa tygodnie, aż do dawki pożądanej. Maksymalna zalecana dawka wynosi 3g/d w 3 dawkach podzielonych, natomiast w formie przedłożonej to 2g/d raz dziennie przed snem. W przypadku terapii skojarzonej z insuliną podaje się zwykle 500–850 mg w 2–3 dawkach na dobę i dostosowuje się odpowiednio dawkę insuliny. Dawka maksymalna zależy od aktualnej funkcji nerek i wynosi: u osób z eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2 – k3 g/d, przy eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2 – 2g/d, gdy eGFR obniży między 30-44 ml/min/1,73 m2 – 1g/d. 
Należy również pamiętać o przeanalizowaniu czynników mogących zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej u chorych z eGFR < 59 ml/min 1,73 m2 w momencie rozpoczęcia terapii metforminą. U dzieci po 10. r.ż. w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z insuliną początkowo stosuje się 500–850 mg raz dziennie, a następnie przy dobrej tolerancji leku, po 10–15 dniach stopniowo zwiększa się dawkę na podstawie aktualnego stężenia glukozy [8, 11].

Działania niepożądane

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych metforminy należy jej stosowanie rozpoczynać od małych dawek, następnie stopniowo je zwiększać do maksymalnej tolerowanej dawki. Podstawowym problemem dotyczącym tolerancji metforminy są dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (głównie nudności i biegunka), które u ok. 5% pacjentów mogą prowadzić do zaprzestania terapii. Większość z nich pojawia się w pierwszych tygodniach stosowania leku. Niemal wszystkie działania niepożądane, które spowodowały konieczność zaprzestania stosowania metforminy, występują podczas pierwszych 6–10 tygodni terapii. Leczenie metforminą nie jest związane z występowaniem hipoglikemii. Wiadomo również, że metformina nie powoduje wzrostu masy ciała, natomiast często w trakcie terapii poobserwuje się jej umiarkowaną redukcję.
Stosowanie pochodnej biguanidu związane jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia groźnego powikłania – kwasicy mleczanowej. Redukcja ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej związana jest z identyfikacją czynników mogących predysponować do jej wystąpienia (źle wyrównana cukrzyca, ketoza, przedłużone głodzenie, nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, a także stany przebiegające z hipoksją). Kwasica mleczanowa związana z leczeniem metforminą (MALA: Metformin-Associated Lactic Acidosis) to każdy przypadek kwasicy mleczanowej, który rozwinął się u...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy