Farmakologiczne leczenie otyłości w świetle polskich zaleceń

Otyłość - charakterystyka

Choroba otyłościowa jest chorobą złożoną, wieloczynnikową, spowodowaną stylem życia promującym dodatni bilans energetyczny i występującą u ludzi z genetyczną predyspozycją do otyłości. Charakteryzuje się zwiększeniem ilości tkanki tłuszczowej u mężczyzn powyżej 25%, a u kobiet powyżej 30% masy ciała, skłonnością do nawrotów i rozwojem powikłań dotyczących wielu narządów [1]. Dane epidemiologiczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, Word Health Organization) pokazują, że liczba osób z otyłością stale rośnie, w 2016 r. 1,9 mld dorosłych (39%) światowej populacji miało nadwagę, z czego 650 mln (13%) otyłość [1].

Otyłość w Polsce

W ostatniej dekadzie XX wieku zaobserwowano także zwiększenie częstości otyłości u dzieci. Podobnie w Polsce obserwuje się zwiększenie liczby osób z nadwagą i otyłością wraz z wiekiem: w populacji w wieku powyżej 65 lat częstość ta wzrosła aż do około 70%. W ostatnim pięcioleciu w Polsce stwierdzono 1,5% wzrost otyłości (z 17,5% do 19%). Zgodnie z NCD Risk Factor Collaboration w 2016 r. w Polsce wśród osób w wieku 20 lat i więcej 53% kobiet i 68% mężczyzn miało nadwagę, a 23% kobiet i 25% mężczyzn było otyłych. W przypadku osób poniżej 20. roku życia nadwagę miało 20% dziewcząt i 31% chłopców, a 5% dziewcząt i 13% chłopców było otyłych [3]. Z kolei z raportu Narodowego Funduszu Zdrowia Raport NFZ z 2019 roku „Cukier, otyłość, konsekwencje” zauważalnie zwiększyło się spożycie cukru w Polsce do 11,8 kg, przy czym o ile w ciągu ostatnich 10 lat (2008–2017) spadało spożycie nieprzetworzonego cukru, o tyle zauważalny był znaczący wzrost spożycia cukru pod innymi postaciami [4].

Otyłość - konsekwencje

Zaburzenia metaboliczne występujące w otyłości to:

• insulinooporność i hiperinsulinizm,
• zaburzenia lipidowe i hormonalne,
• pobudzenie aktywności układu adrenergicznego,
• stan prozakrzepowy i prozapalny.

Klinicznymi konsekwencjami otyłości i zespołu metabolicznego są

• choroby sercowo-naczyniowe,
• udar mózgu,
• cukrzyca typu 2,
• stłuszczenie wątroby i upośledzenie jej funkcji,
• kamienie cholesterolowe w pęcherzyku żółciowym,
• uszkodzenie nerek,
• powikłania ze strony układu oddechowego,
• niektóre typy nowotworów,
• uszkodzenie i zmiany zwyrodnieniowe ze strony układu kostno-stawowego,
• zaburzenia psychiczne [5, 6]. 

Leczenie otyłości

Leczenie otyłości jest niestety trudne i długotrwałe. Wymaga konsekwencji i wytrwałości zarówno ze strony pacjenta, jak i zespołu leczącego. Celem leczenia jest redukcja masy ciała, poprawa zaburzeń metabolicznych oraz profilaktyka ponownego wzrostu masy ciała. Obecnie nie ma „cudownej tabletki”, dzięki której można zredukować masę ciała bez zmiany dotychczasowych nawyków. Dostępne metody leczenia otyłości obejmują:

• modyfikację stylu życia wraz z ograniczeniami dietetycznymi i zwiększeniem aktywności fizycznej,
• terapię psychologiczną (behawioralną),
• leczenie farmakologiczne oraz operacyjne.

Wybór metody leczenia zależy od stopnia otyłości oraz oceny ryzyka chorób towarzyszących. Przy nadwadze (tzw. stan przedotyłościowy) bez obecności zaburzeń metabolicznych należy wdrożyć modyfikację stylu życia i dodatkowo wsparcie psychologiczne. Leczenie farmakologiczne należy wprowadzić zarówno w przypadku otyłości 0 stopnia, czyli braku powikłań przy już zwiększonym wskaźniku masy ciała (BMI > 30 kg/m2), jak i otyłości I i II stopnia, charakteryzujących się nieprawidłowym wskaźnikiem BMI > 25 kg/m2 i obecnością powikłań w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (tabela 1). Leczenie chirurgiczne proponuje się pacjentowi przy nieskuteczności dotychczasowego postępowania zachowawczego lub w przypadku otyłości olbrzymiej (BMI > 40 kg/m2) [7, 8]. 
 

Leczenie niefarmakologiczne

Podstawą leczenia jest oczywiście modyfikacja stylu życia wraz z ograniczeniami dietetycznymi i zwiększeniem aktywności fizycznej. Zachowawcze postępowanie ma jednak swoje znaczne ograniczenia. Większość chorych nie przestrzega długofalowo zaleceń i często po uzyskaniu wstępnej redukcji masy ciała wraca do poprzednich nawyków. Po zakończeniu kuracji większość chorych ma tendencje do ponownego przyboru masy ciała z powodu powrotu do „starych” nawyków żywieniowych i braku przyzwyczajenia do nowych zaleceń. Należy sobie zdawać sprawę z trudności związanych ze zmianą stylu życia i dawnych nawyków chorego, z tego powodu pacjent powinien mieć stałe wsparcie ze strony personelu medycznego, wsparcie psychologiczne oraz ze strony rodziny.

Leki na otyłość

W leczeniu farmakologicznym obecnie w Europie zarejestrowane są 3 preparaty: orlistat, preparat złożony naltrekson + bupropion oraz liraglutyd w dawce 3,0 mg [7, 8]. 

Orlistat - lek na otyłość

Orlistat ma działanie obwodowe, jest silnym, selektywnym inhibitorem działania lipazy trzustkowej. Pozbawiony aktywności enzym nie hydrolizuje tłuszczy, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania tłuszczy z przewodu pokarmowego o ok. 30%, a trójglicerydy są wydalane w kale. Orlistat działa w ścianie przewodu pokarmowego i jest całkowicie wydalany przez przewód pokarmowy. Lek nie wpływa na uczucie głodu i sytości. Spodziewana redukcja masy ciała to ok. 2–4 kg rocznie. Zastosowanie leku korzystnie wpływa na profil lipidowy, poprawę kontroli glikemii oraz znaczący spadek ciśnienia tętniczego krwi [10, 11]. Ponadto wykazano skuteczność orlistatu w prewencji cukrzycy typu 2 oraz w redukcji innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, jak nadciśnienie tętnicze i zaburzenia lipidowe [10–16]. Wykazano także wpływ orlistatu na zwiększenie poposiłkowego poziomu glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1, glucagon like peptide-1) [17]. Objawy niepożądane dotyczą głównie przewodu pokarmowego. Lek stosuje się w dawce 120 mg 3 × dziennie w czasie głównych posiłków łącznie z łagodną dietą niskokaloryczną, bogatą w owoce i warzywa. Przeciwwskazaniami do stosowania orlistatu są zespół upośledzonego wchłaniania, cholestaza, ciąża. Dostępne są preparaty o nazwie handlowej Xenical i Orlistat w formie tabletek 120 mg, także preparat w dawce 60 mg (Alli) jest dostępny bez recepty.

Naltrekson + bupropion 

Kolejnym preparatem do leczenia otyłości jest preparat złożony naltrekson + bupropion. To preparat dwuskładnikowy, oba składniki działają centralnie na ośrodki centralnego systemu nerwowego w podwzgórzu: ośrodek głodu i sytości. Bupropion pobudza uwalnianie α-MSH przez neurony POMC (Pro-opiomelanokortynowe) i hamuje wychwyt zwrotny dopaminy i noradrenaliny w podwzgórzu. W działaniu stymuluje odczucie sytości, hamuje chęć poszukiwania jedzenia. Działa także jak antydepresant, wcześniej był już wykorzystywany w leczeniu uzależnień od nikotyny. Naltrekson to bloker receptora dla endogennych opioidów (antagonista receptora µ), blokuje pętlę sprzężenia zwrotnego ujemnego, zwiększa ich stężenie w jądrze łukowatym podwzgórza, powodując wydłużenie odczucie sytości, zmniejsza poczucie „lubienia”. Także wykorzystywany w leczeniu uzależnienia od morfiny [18–20]. W badaniach randomizowanych o akronimie COR (CONTRAVE Obesity Research), gdzie obserwowano chorych z otyłością i nadwagą przez 56 tygodni, w porównaniu do placebo wykazano skuteczność preparatu złożonego o przedłużonym uwalnianiu naltrekson (32 mg/d) + bupropion (360 mg/d) w poprawie kontroli apetytu, możliwości oparcia się zachciankom, zmniejszeniu uczucia głodu, większą redukcję masy ciała (5% vs. 1,8%; p < 0,001) [20].

Spadek masy ciała i poprawę nastroju obserwowano już w 4 tygodniu terapii. Ponadto większa liczba pacjentów uzyskała redukcję masy ciała powyżej 5% (44,5% vs. 18,9%; p < 0,001), średni spadek masy ciała do 6 kg utrzymywał się do 56 tygodni [22, 23]. W ramieniu dotyczącym pacjentów z otyłością i cukrzycą (COR-DM) oprócz redukcji masy ciała o 5,9 kg stwierdzono także obniżenie poziomu HbA1c o (−0,6% vs. −0,1%, p < 0,001) i znacząco większa liczba pacjentów uzyskała poziom HbA1c < 7% (44,1% vs. 26,3%; p < 0,001) [24]. Obserwacja tych pacjentów pokazała także poprawę ich jakości życia [23]. Wieloośrodkowe badanie LIGHT, w którym obserwacji poddano 8910 pacjentów z otyłością i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym także z cukrzycą typu 2, wykazało bezpieczeństwo kardiologiczne dla pacjentów z otyłością oraz z cukrzycą [25].

W analizie post hoc wykazano także skuteczność w redukcji masy ciała u pacjentów z otyłością i cukrzycą stosujących leki przeciwcukrzycowe: inhibitory enzymu DDP-4 (dipeptydylo-peptydazę 4) lub analogi GLP-1 (Glukagonopodobny peptyd 1), skuteczność w obniżeniu poziomu HbA1c oraz bezpieczeństwo i dobrą tolerancję leku [26]. Podobnie analiza badań przeprowadzonych zastosowaniem naltreksonu i bupropionu wykazała bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe leku [27]. Preparat złożony naltrekson + bupropion okazał się także skuteczny w redukcji masy ciała u pacjentów z otyłością i depresją [28] oraz zaburzeniami jedzenia [29, 30]. Skuteczność leku szacuje się na uzyskanie redukcji masy ciała do 4,9 kg na 56 tygodni [22–24, 30].

Lek zalecany jest dla pacjentów dorosłych już na etapie nadwagi lub otyłości stopnia 0 i zaburzeniami [7, 8]:

• ze stałym uczuciem głodu,
• zespołem kompulsywnego jedzenia (BED),
• „zajadaniem” w stresie,
• nocnym jedzeniem,
• nałogowym jedzeniem – tendencją do podjadania pomiędzy posiłkami,
• z problemem z odbiorem bodźców płynących z organizmu i interpretowaniem jako głodu innych bodźców.

Warto przy wstępnym badaniu pacjenta z otyłością ocenić rodzaj emocji powodującej sięganie po jedzenia. Typowe pytania skierowanie do pacjenta to: 

• jakie są motywacje do redukcji masy ciała?
• jak wpływa na niego jedzenie?
• czy je, bo jest stale głodny?
• czy je, bo potrzebuje stymulacji/pocieszenia/nagrody/w stresie/lęku?
• czy nagradza się jedzeniem?
• czy je z nudów?
• czy jedzenie w celu zniwelowania uczucia zmęczenia?

Nazwa handlowa preparatu złożonego naltrekson + bupropion to Mysimba (32/360 mg), jest dostępny jako tabletka doustna przyjmowana podczas posiłku. Leczenia rozpoczyna się od podawania 1 tabletki rano, następnie dawkę stopniowo zwiększa się po 1 tabletce w okresie 4 tygodni, aż do dawki maksymalnej 2–0–2.

Objawy niepożądane to najczęściej:

• bóle głowy,
• suchość w ustach i skóry,
• potliwość,
• senność,
• zaparcia.

Przeciwwskazaniami do stosowania preparatu złożonego naltrekson + bupropion są:

• niewyrównane nadciśnienie tętnicze,
• padaczka obecnie lub napady drgawek w wywiadzie,
• guz nowotworowy w ośrodkowym układzie nerwowym,
• uzależnienie od opioidów oraz okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu opioidów u osoby uzależnionej,
• horoba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie,
• żarłoczność psychiczna lub jadłowstręt psychiczny występujące obecnie lub w przeszłości,
• przyjmowanie inhibitorów monoaminooksydazy (inhibitorów MAO),
• ciężkie uszkodzenia wątroby,
• schyłkowa niewydolność nerek,
• ciąża. 

Liraglutyd

Trzecim zarejestrowanym w Polsce lekiem jest liraglutyd w dawce 3,0 mg. Należy do grupy analogów GLP-1 krótko działających, podawany jest we wstrzyknięciu 1 × dziennie.
 

GLP-1 jest inkretyną, hormonem enteropeptydowym wydzielanym przez komórki L w przewodzie pokarmowym. GLP-1 przyłącza się do receptorów dla GLP-1 (GLP-1R) zlokalizowanych w całym organizmie, bezpośrednio stymuluje sekrecję insuliny przez komórki β trzustki, promuje ich proliferację i dyferencjację, hamuje apoptozę komórek β, nasilając efekt hipoglikemiczny. Ponadto uczestniczy w regulacji homeostazy glukozy poprzez redukcję poziomu glukagonu, hamując opróżnianie żołądka, nasilając uczucie sytości oraz zmniejszając apetyt. Receptory GLP-1R są szeroko rozpowszechnione i oprócz trzustki występują w płucach, sercu, nerkach, mięśniach gładkich naczyń, komórkach tłuszczowych, komórkach przewodu pokarmowego, centralnego systemu nerwowego i innych tkankach [31]. Naturalnie w ludzkim organizmie GLP-1 jest szybko degradowany przez enzym DPP-4.

Ponadto GLP-1:

• bierze udział w metabolizmie wewnątrzkomórkowym i przesyłaniu sygnałowym,
• zmniejsza wewnątrznaczyniowy stres oksydacyjny,
• działa przeciwzapalnie,
• chroni system sercowo-naczyniowy,
• zwiększa żywotność komórek miokardium,
• poprawia funkcje serca,
• promuje rozkurcz naczyń.

Z kolei w hepatocytach wpływa na zahamowanie glukoneogenezy i stresu oksydacyjnego. W komórkach mięśniowych zwiększa utylizację glukozy. Natomiast w adipocytach hamuje lipolizę. W licznych badaniach oceniających bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe analogi GLP-1 okazały się bezpieczne oraz wykazały istotne korzyści sercowo-naczyniowe i zmniejszenie śmiertelności [32]. Wśród analogów GLP-1 wyróżniamy formy krótkodziałające podawane codziennie oraz długodziałające stosowane 1 x w tygodniu, ponadto ze względu na drogę podania formy podawane w iniekcji oraz doustnie. Obecnie analogii GLP-1 są zarejestrowane do leczenia cukrzycy typu 2.  Ponadto obecnie  w Stanach Zjednoczonych zrejterowano do leczenia otyłości semaglutyd w iniekcji w dawce 2 mg, w Polsce jest niedostępny.

Liraglutyd wykazuje wszystkie korzystne działania analogów GLP-1. krótkodziałającym, podawanym w iniekcji 1 × dziennie. Skuteczność liraglutydu w redukcji masy ciała wynosi ok. 5–6 kg i utrzymanie się jej przez 56 tygodni, a u pacjentów z cukrzycą redukcję poziomu HbA1c średnio 1,3% [33–35]. Wykazano także, że zmniejsza apetyt u chorych z otyłością [36]. W metaanalizie 31 badań z randomizacją z zastosowaniem liraglutydu średnia redukcja masy ciała w porównaniu do placebo wynosiła −4,19 kg (95% CI, −4,84 to −3,55), ponadto nastąpiła znacząca redukcja wskaźnika BMI (−1,55; 95% CI, −1,76 do −1,34) i obwodu pasa (−3,11 cm; 95% CI, −3,59 do −2,62), ciśnienia tętniczego skurczowego (−2,85 mmHg; 95% CI, −3,36 do −2,35; rozkurczowego (−0,66 mmHg; 95% CI, −1,02 do −0,30), hemoglobiny glikowanej (−0,40%; 95% CI, −0,49 do −0,31), i LDL-cholesterolu (–2,91 mg/dL; 95% CI, −5,28 do −0,53) [37]. W badaniach obserwacyjnych stwierdzono redukcję masy ciała od –6,1 do –7% i utrzymywanie się zredukowanej masy ciała przez średnio 64,2 do 76,4 tygodni [38].

Liraglutyd jest skuteczny w redakcji masy ciała także u pacjentów z otyłością i cukrzycą lub stanem przedcukrzycowym, zmniejsza cechy insulinooporności, redukuje czynniki ryzyka serowo-naczyniowego i działa protekcyjnie na układ sercowo-naczyniowy [39–41].
Liraglutyd jest lekiem z wyboru u osób z nadwagą i otyłością, u których współistnieją [42, 7, 8]:

• kliniczne cechy insulinooporności, 
• zespół metaboliczny, stan przedcukrzycowy (nieprawidłowa glikemia na czczo, upośledzona tolerancja glukozy), cukrzyca typu 2, 
• miażdżyca i jej następstwa kliniczne, czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Liraglutyd - działania niepożądane

Objawy niepożądane przy stosowaniu liraglutydu to najczęściej objawy ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, bóle brzucha, zaparcia lub biegunki. Najczęściej objawy te ustępują po 2–4 tygodniach. Liraglutyd o nazwie handlowej Saxenda podaje się w formie iniekcji 1 × dziennie. W celu uniknięcia objawów niepożądanych stosowanie zaczyna się od małej dawki – od 0,6 mg, a następnie stopniowo co jeden tydzień zwiększa się dawkę, po 4 tygodniach dochodzi się do dawki maksymalnie 3,0 mg i tę dawkę kontynuuje. Przeciwwskazania do stosowania leku to głównie ciąża. Wiek nie stanowi przeciwwskazania, liraglutyd jest zarejestrowany do stosowania u nastolatków (12–17 lat) oraz dorosłych do 75. roku życia. 
 

Podsumowanie

Należy podkreślić, że leczenie otyłości jest trudne i mozolne, ponieważ choroba jest przewlekła ze skłonnością do nawrotów. Wymaga współpracy pacjenta z zespołem leczącym. Bardzo ważne jest psychiczne wsparcie chorego i jego akceptacja choroby oraz postępowania terapeutycznego. Ze strony zespołu lekarzy istotna jest współpraca lekarza internisty z dietetykiem, psychoterapeutą, fizjoterapeutą i w razie niepowodzenia postępowania farmakologicznego z chirurgiem. Rekomenduje się długoterminowe stosowanie zindywidualizowanej farmakoterapii dodanej do zmiany stylu życia. Obecnie dostępne leki są skuteczne i bezpieczne [7, 8]. Prawidłowy dobór leku dobrany do potrzeb pacjenta, jego głównych problemów zdrowotnych, zaburzeń metabolicznych i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, chorób współtowarzyszących oraz identyfikacja problemów psychologicznych, depresji, zaburzeń jedzenia i emocji związanych z jedzeniem oraz ocena nawyków żywieniowych daje możliwość skutecznej redukcji masy ciała i poprawę zaburzeń. Należy także pamiętać o możliwości łączenia preparatów, co daje możliwość lepszej kontroli współistniejących zaburzeń [40–42]. Ponadto w razie niepowodzenia postępowania farmakologicznego prawidłowa i wczesna kwalifikacja pacjenta do zabiegu bariatrycznego może zapewnić skuteczność leczenia oraz ograniczyć ryzyko i ewentualne nasilenie objawów ubocznych. Ważna jest także znajomość faktu, że nawet niewielka redukcja masy ciała – 5% –przynosi istotne korzyści metaboliczne i redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego i śmiertelności [44].

 "Podstawą skutecznego niwelowania wysokiej masy ciała  jest dieta o niskim indeksie glikemicznym, która stabilizuje objętość cukru we krwi i ogranicza nagłe wyrzuty insuliny. Jadłospis powinien opierać się na produktach bogatych w błonnik, białko i zdrowe tłuszcze, co sprzyja dłuższemu uczuciu sytości. Warto także kontrolować udział węglowodanów w diecie, unikając przetworzonej żywności." - cytując mgr farm. Joanna Sienkiewicz z poradnika o zdrowiu aptekarosa.pl.

Piśmiennictwo

1. WHO. Obesity and overweight.2021. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.
2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD‑RisC), 2017. Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. Lancet, 390:2627–2642.
3. Główny Inspektor Sanitarny: Otyłość dzieci i młodzieży poważnym problemem globalnym. www.gov.pl/web/gis/otylosc-dzieci-i-mlodziezy-powaznym-problemem-globalnym.
4. Departament Analiz i Strategii NARODOWY FUNDUSZ ZDROWIA. Cukier, otyłość – konsekwencje Przegląd literatury, szacunki dla Polski.
5. Kahn B., Flier J.: Obesity and insulin resistance. J Clin. Invest. 2000, 106: 473–481. 
6. Field A., Coakley E., Spadano J., Laird N., Dietz W., Rimm E., Colditz G.: Impact of overweight on the risk of developing common chronic disease during 10-year period. Arch Intern Med. 2001, 161: 1581–1586.
7. Olszanecka-Glinianowicz M. at al: Leczenie nadwagi i otyłości w czasie i po pandemii. Nie czekajmy na rozwój powikłań – nowe wytyczne dla lekarzy. Nutrition, Obesity & Metabolic Surgery 2; June 2020.
8. Bogdański P. et al.: Interdyscyplinarne stanowisko w sprawie rozpoznawania i leczenia otyłości. Forum Zaburzeń Metabolicznych 2020, tom 11, nr 2, 47–54.
9. Garvey W. T., Mechanick J. I., Brett E. M., et al. Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines. American Association of Clinical Endocrinologist and American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medical Care of Patients with Obesity. Endocr Pract 2016; 22:1–203.
10. Miles J., Leiter L., Hollander P., Wadden T., Anderson J., Doyle M., Foreyt J., Aronne L., Klein S.: Effect of Orlistat in Overweight and Obese Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin. Diabetes Care 2002, 25: 1123–1128.
11. Kelley D., Kuller L., Mkolanis T., Harper P., Mancino J., Kalhan S.: Effects of Moderate Weight Loss and Orlistat on Insulin Resistance, Regional Adiposity, and Fatty Acids in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004, 27: 33–44.
12. Torgerson J., Hauptman J., Boldrin M., Oström L. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004, 27: 155–161.
13. Richelsen B., Tonstad S., Rössner S., Toubro S., Niskanen L., Madsbad S., Mustajoki P., Rissanen A. Effect of Orlistat on Weight Regain and Cardiovascular Risk Factors Following a Very-Low-Energy Diet in Abdominally Obese Patients. Diabetes Care 2007, 30: 27–32.
14. Finer N., James W., Kopelman P., Lean M., Williams G. One-year treatment of obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of orlistat, a gastrointestinal lipase inhibitor. Int J Obes. 2000;24(3):306–13.
15. Krempf M., Louvet J., Allanic H., Miloradovich T., Joubert J., Attali J. Weight reduction and long-term maintenance after 18 months treatment with orlistat for obesity. Int J Obes. 2003;27(5):591–7.
16. Fo L. The effect of orlistat on body weight and coronary heart disease risk profile in obese patients: the Swedish multimorbidity study. J Intern Med. 2000;248(3):245–54.
17. Damci T., Yalin S., Balci H., Osar Z., Korugan U., Ozyazar M., Ilkova H.: Orlistat Augments Postprandial Increases in Glucagon-like Peptide 1 in Obese Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2004, 27(5): 1077–1080.
18. Billes S. K., Greenway F. L. Combination therapy with naltrexone and bupropion for obesity. Expert Opin Pharmacother. 2011 Aug;12(11):1813-26. doi: 10.1517/14 656 566.2011.591 382. Epub 2011 Jun 21.
19. Billes S. K., Sinnayah P., Cowley M. A. Naltrexone/bupropion for obesity: an investigational combination pharmacotherapy for weight loss. Pharmacol Res. 2014 Jun;84: 1-11. doi: 10.1016/j.phrs.2014.04 004. Epub 2014 Apr 19.
20. Christou G. A., Kiortsis D. N. The efcacy and safety of the naltrexone/bupropion combination for the treatment of obesity: an update. Hormones. 2015;14(3):370–5.
21. Greenway F. L., Fujioka K., Plodkowski R. A., Mudaliar S., Guttadauria M., Erickson J, Kim DD, Dunayevich E; COR-I Study Group. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010 Aug 21;376(9741):595-605. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60 888-4. Epub 2010 Jul 29.
22. Apovian C. M., Aronne L., Rubino D., Still C., Wyatt H., Burns C., Kim D., Dunayevich E.; COR-II Study Group. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring). 2013 May;21(5):935-43. doi: 10.1002/oby.20 309.
23. Wadden T. A., Foreyt J. P., Foster G. D., Hill J. O., Klein S., O’Neil P. M., Perri M. G., Pi-Sunyer F. X., Rock C. L., Erickson J. S., Maier H. N., Kim D. D., Dunayevich E. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR-BMOD trial. Obesity (Silver Spring). 2011 Jan;19(1):110-20. doi: 10.1038/oby.2 010 147. Epub 2010 Jun 17.
24. Hollander P., Gupta A. K., Plodkowski R., Greenway F., Bays H., Burns C., Klassen P., Fujioka K.; COR-Diabetes Study Group. Effects of naltrexone sustained-release/bupropion sustained-release combination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Dec;36(12):4022-9. doi: 10.2337/dc13-0234. Epub 2013 Oct 21.
25. Nissen S. E., Wolski K. E., Prcela L., Wadden T., Buse J. B., Bakris G., et al. Effect of naltrexone-bupropion on major adverse cardiovascular events in overweight and obese patients with cardiovascular risk factors: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315:990–1004.
26. Wharton S., Yin P., Burrows M., Gould E., Blavignac J., Christensen R. A. G., Kamran E., Camacho F., Barakat M. Extended-release naltrexone/bupropion is safe and effective among subjects with type 2 diabetes already taking incretin agents: a post-hoc analysis of the LIGHT trial. Int J Obes (Lond). 2021 Aug;45(8):1687-1695. doi: 10.1038/s41366-021-00 831-4. Epub 2021 Jun 3.PMID: 34 083 744.
27. Sposito A. C., Bonilha I., Luchiari B., Benchimol A., Hohl A., Moura F., Cercato C., Geloneze B., Nadruz W., Aguilar-Salinas C., Carvalho L. S. F. Cardiovascular safety of naltrexone and bupropion therapy: Systematic review and meta-analyses. Obes Rev. 2021 Jun;22(6):e13224. doi: 10.1111/obr.13 224. Epub 2021 Apr 12.
28. McIntyre R. S., Paron E., Burrows M., Blavignac J., Gould E., Camacho F., Barakat M. Psychiatric Safety and Weight Loss Efficacy of Naltrexone/bupropion as Add-on to Antidepressant Therapy in Patients with Obesity or Overweight. J Affect Disord. 2021 Jun 15;289:167-176. doi: 10.1016/j.jad.2021.04 017. Epub 2021 Apr 23.
29. Grilo C. M., Lydecker J. A., Morgan P. T., Gueorguieva R., Naltrexone + Bupropion Combination for the Treatment of Binge-eating Disorder with Obesity: A Randomized, Controlled Pilot Study. Clin Ther. 2021 Jan;43(1):112-122.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2020.10 010. Epub 2020 Nov 18.
30. Carbone E. A., Caroleo M., Rania M., Calabrò G., Staltari F. A., de Filippis R., Aloi M., Condoleo F., Arturi F., Segura-Garcia C. An open-label trial on the efficacy and tolerability of naltrexone/bupropion SR for treating altered eating behaviours and weight loss in binge eating disorder. Eat Weight Disord. 2021 Apr;26(3):779-788. doi: 10.1007/s40519-020-00 910-x. Epub 2020 Apr 30.
31. Baggio L. L., Drucker D. J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP.
32. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57. doi: 10.1053/j.gastro.2007.03 054.
33. Davies M. J., Bergenstal R., Bode B., Kushner R. F., Lewin A., Skjøth T. V., Andreasen A. H., Jensen C. B., DeFronzo R. A. Efcacy of liraglutide for weight Salari et al. Diabetol Metab Syndr (2021) 13:110 Page 12 of 12 loss among patients with type 2 diabetes: the SCALE diabetes randomized clinical trial. JAMA. 2015;314(7):687–99.
34. Le Roux C. W., Astrup A., Fujioka K., Greenway F., Lau D. C. W, Van Gaal L., Ortiz R. V., Wilding J. P. H., Skjøth T. V., Manning L. S., et al. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2017;389(10 077):1399–409.
35. Ariel D., Kim S. H., Abbasi F., Lamendola C. A., Liu A., Reaven G. M. Efect of liraglutide administration and a calorie-restricted diet on lipoprotein profle in overweight/obese persons with prediabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24(12):1317–22. 
36. Halawi H., Khemani D., Eckert D., O’Neill J., Kadouh H., Grothe K., Clark M. M., Burton D. D., Vella A., Acosta A., et al. Effects of liraglutide on weight, satiation, and gastric functions in obesity: a randomized, placebo-controlled pilot trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(12):890–9. 
37. Moon S., Lee J., Chung H. S., Kim Y. J., Yu J. M., Yu S. H., Oh C. M. Efficacy and Safety of the New Appetite Suppressant, Liraglutide: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Endocrinol Metab 2021;36:647-660 https://doi.org/10.3803/EnM.2 020 934.
38. Wharton S., Haase C. L., Kamran E., Liu A., Mancini J., Neish D., Pakseresht A., Power G. S., Christensen R. A. Weight loss and persistence with liraglutide 3.0 mg by obesity class in the real-world effectiveness study in Canada. Obes Sci Pract. 2020;6:439–444.
39. Mancini M. C, de Melo M. E. The burden of obesity in the current world and the new treatments available: focus on liraglutide 3.0 mg. Diabetol Metab Syndr (2017) 9:44 DOI 10.1186/s13098-017-0242-0.
40. Salari N., Jafari S., Darvishi N., Valipour E., Mohammadi M., Mansouri K., Shohaimi S. The best drug supplement for obesity treatment: a systematic review and network meta-analysis. Diabetol Metab Syndr. 2021 Oct 18;13(1):110. doi: 10.1186/s13098-021-00 733-5.
41. Calderon G., Gonzalez-Izundegui D., Shan K. L., Garcia-Valencia O. A., Cifuentes L., Campos A., Collazo-Clavell M. L., Shah M., Hurley D. L., Abu Lebdeh H. S., Sharma M., Schmitz K., Clark M. M., Grothe K., Mundi M. S., Camilleri M., Abu Dayyeh B. K., Hurtado Andrade M. D., Mokadem M. A., Acosta AEffectiveness of anti-obesity medications approved for long-term use in a multidisciplinary weight management program: a multi-center clinical experience. Int J Obes (Lond). 2022 Mar;46(3):555-563. doi: 10.1038/s41366-021-01 019-6. Epub 2021 Nov 22
42. Son J. W., Kim S. Comprehensive Review of Current and Upcoming Anti-Obesity Drugs. Diabetes Metab J 2020;44:802-818.
43. Ostrowska L., Bogdański P., Mamcarz A. Otyłość i jej powikłania – Praktyczne zalecenia diagnostyczne i terapeutyczne. Warszawa, PZWL 2021.
44. Usitupa M., Lindi V., Louheranta A., Salopuro T., Lindström J., Tuomilehto J., for the Finnish Diabetes Prevention Study Group: Long-Term Improvement in Insulin Sensitivity by Changing Lifestyles of People with Impaired Glucose Tolerance 4-Year Results From the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes 2003, 52: 2532–2538.