Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

3 marca 2022

NR 29 (Luty 2022)

Analogi GLP-1 w leczeniu otyłości

0 5442

Analogi GLP-1 to leki inkretynowe coraz powszechniej stosowane w terapii pacjentów z cukrzycą typu 2, naśladujące działanie glukagonopodobnego peptydu 1. Poprzez stymulowanie wydzielania insuliny oraz wysublimowany i złożony mechanizm działania na ośrodki głodu i sytości leki te w formie wstrzyknięć podskórnych znajdują też zastosowanie w terapii choroby mającej już zasięg niemal pandemiczny – choroby otyłościowej (od 1975 roku odnotowano ponad trzykrotne zwiększenie epidemiologii otyłości na świecie, zaś w Polsce choruje na nią przeszło 8 milionów osób dorosłych, przy czym zdecydowana większość to otyłość prosta, spowodowana niezrównoważonym bilansem energetycznym, a zatem nadmierną podażą energii przyjmowanej z posiłkiem przy niedostatecznym jej wydatkowaniu). Niniejszy artykuł opisuje w krótki, acz rzeczowy sposób, jak analogi GLP-1 (na przykładzie jedynego zarejestrowanego w Polsce w leczeniu otyłości, tj. liraglutydu) mogą wpływać na przebieg terapii osób z nadmierną masą ciała oraz jakie są korzyści i ryzyko takiego leczenia – dzięki temu każdemu lekarzowi (a także i zainteresowanemu pacjentowi) łatwiej będzie podjąć decyzję o ewentualnym wdrożeniu takiego preparatu do codziennej praktyki.

Otyłość jako problem interdyscyplinarny

Zgodnie z definicją WHO (ang. World Health Organization) nadwaga i otyłość to nieprawidłowe i nadmierne nagromadzenie tkanki tłuszczowej w organizmie człowieka stanowiące zagrożenie dla jego zdrowia i życia – jest to choroba przewlekła, bez tendencji do samoistnego ustępowania, wpisana na listę Międzynarodowych Chorób i Problemów Zdrowotnych z oznaczeniem kodowym E66 (według ICD10) lub 5B81 (według najnowszej klasyfikacji ICD11) [1]. Aktualnie dominują dwie klasyfikacje nadwagi i otyłości, w oparciu o wskaźnik Queteleta II, czyli wskaźnik masy ciała BMI (ang. Body Mass Index) – według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz Amerykańskiego Stowarzyszenia Endokrynologów Klinicznych (AACE – ang. American Association of Clinical Endocrinology), które przedstawione zostały łącznie w tabeli nr 1. 
Zdecydowana większość przypadków otyłości, bo przeszło 90%, to przypadki otyłości pierwotnej (prostej), a zatem wynikającej z zaburzenia bilansu energetycznego spowodowanego nadmiernym odżywieniem i niedostatecznym wydatkowaniem tej spożytej energii. To przekłada się na prosty wniosek, iż u podłoża otyłości w dużej mierze leży niedostateczna kontrola w zakresie odczuwania apetytu, a zatem też głodu i sytości. 
Poczucie głodu i sytości regulowane są w naszym organizmie przez interakcję sygnałów endokrynnych i nerwowych, z użyciem i interakcją neurotransmiterów podwzgórza i innych struktur ośrodkowego układu nerwowego [2]. Regulacja pobierania pokarmu odbywa się za pomocą dwóch ośrodków podwzgórzowych – zlokalizowanego w obszarze tylnego podwzgórza oreksygennego (stymulującego apetyt) i anoreksygennego (zlokalizowanego w części brzuszno-przyśrodkowej, hamującego pobieranie pokarmu) [3]. Z narządów obwodowych sygnały docierają do podwzgórza dwiema ścieżkami – nerwową (głównie z pomocą nerwu błędnego) oraz endokrynną (dzięki insulinie, grelinie i leptynie wydzielanym do krwi) – do innych hormonów mogących mieć wpływ na pobieranie pokarmu zaliczamy m.in. cholecystokininę, sekretynę, gastrynę, motylinę, galaninę (odpowiedzialne za regulację procesów trawiennych i kontrolę motoryki), GLP-1 (ang. Glucagon-Like Peptide-1) i GIP (ang. Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide) regulujące metabolizm glukozy i inkretyny, oksyntomodulinę, obestatynę i peptyd YY regulujące sytość oraz somatostatynę określającą aktywność niemal wszystkich hormonów żołądkowo-jelitowych [4, 5]. 
Otyłość jest chorobą – mając zatem wszystko powyższe na uwadze, lekarze mają tak etyczny, jak i moralny obowiązek leczenia pacjentów nią dotkniętych. Należy przy tym wykorzystywać wszystkie dostępne możliwości terapeutyczne, tj. leczenie dietetyczne, aktywność fizyczną, psychoterapię, ale też i farmakoterapię, a w sytuacjach tego wymagających również leczenie z wykorzystaniem chirurgii metabolicznej/bariatrycznej. Zastosowanie farmakoterapii oraz rozwiązań chirurgicznych zdają się o tyle ważne, że badania dowodzą, iż stosowanie „klasycznych” metod leczenia otyłości (zwłaszcza w otyłości patologicznej, III stopnia) rzadko daje wymagane efekty (w dłuższym okresie czasu efektywność tych metod bez efektu jo-jo określa się na ok. 5%) [5, 6].
 

POLECAMY

Tab. 1. Klasyfikacja nadwagi i otyłości według WHO oraz AACE
Klasyfikacja według WHO
Nadwaga BMI w zakresie 25,0–29,9 kg/m2
Otyłość stopnia I BMI w zakresie 30,0–34,9 kg/m2
Otyłość stopnia II BMI w zakresie 35,0–39,9 kg/m2
Otyłość stopnia III (patologiczna) BMI ≥ 40 kg/m2
Klasyfikacja według AACE
Nadwaga BMI w zakresie 25,0–29,9 kg/m2, bez powikłań takich jak: cukrzyca typu 2 lub prediabetes,
zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze, choroba sercowo-naczyniowa, niealkoholowa
stłuszczeniowa choroba wątroby, zespół policystycznych jajników, zaburzenia płodności u kobiet,
hipogonadyzm u mężczyzn, astma, zespół bezdechu sennego, zespół hipowentylacji,
refluks żołądkowo-przełykowy, wysiłkowe nietrzymanie moczu,
choroba zwyrodnieniowa stawów, depresja etc.
Otyłość stopnia 0 BMI ≥ 30 kg/m2, bez powikłań jw.
Otyłość stopnia I BMI ≥ 25 kg/m2, z co najmniej 1 powikłaniem jw. o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym
Otyłość stopnia II BMI ≥ 25 kg/m2, z co najmniej 1 powikłaniem jw. o nasileniu ciężkim


Farmakoterapia choroby otyłościowej

Farmakoterapia otyłości stanowi część kompleksowej strategii leczenia otyłości – jej podstawowym celami są redukcja masy ciała oraz zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań otyłości, ale też bardziej ogólnie pomoc pacjentowi w bardziej skutecznym przestrzeganiu zaleceń żywieniowych i wypracowaniu prozdrowotnych zmian stylu życia. W zależności od zastosowanego farmaceutyku koncentruje się ona na działaniu na innym poziomie etiopatogenezy choroby otyłościowej. Na moment pisania niniejszego artykułu na terenie Polski zarejestrowane są trzy preparaty wykorzystywane w leczeniu nadwagi i otyłości: orlistat (inhibitor lipaz przewodu pokarmowego, działający głównie obwodowo), preparat złożony chlorowodorku bupropionu i chlorowodorku naltreksonu (działający głównie ośrodkowo) oraz jeden z analogów GLP-1, liraglutyd (działający zarówno ośrodkowo, jak i obwodowo).
Zgodnie z obowiązującymi wskazaniami (których skrót przedstawiono w tabeli 2) leczenie farmakologiczne powinno być wdrożone po zainicjowaniu postępowania dietetycznego i programu zwiększonej aktywności fizycznej u osób dorosłych z wyjściową wartością wskaźnika masy ciała BMI (ang. Body Mass Index) ≥ 30 kg/m2 lub 27 kg/m2, gdy współwystępuje co najmniej jedna choroba współistniejąca związana z nieprawidłową masą ciała. Mając na uwadze, że otyłość jest chorobą przewlekłą, bez tendencji do samoustępowania, farmakoterapię powinno się stosować tak długo, jak jest ona skuteczna i dobrze tolerowana – krótkotrwałe stosowanie farmakoterapii zazwyczaj nie przynosi korzyści zdrowotnych, stąd minimalnym rekomendowanym czasem leczenia z użyciem farmaceutyków jest okres 12 miesięcy. Potwierdzeniem skuteczności farmakoterapii jest redukcja wyjściowej masy ciała o ≥ 5% w okresie trzymiesięcznego leczenia z zastosowaniem leku w dawce terapeutycznej. Ważne jest, by podkreślać chorym podczas każdej wizyty, że wdrożenie farmakoterapii nie zwalnia, a wręcz zobowiązuje do dalszego prowadzenia kompleksowej terapii niefarmakologicznej [7].

Liraglutyd jako modelowy analog GLP-1 stosowany w terapii obesitologicznej

Mechanizm działania GLP-1 i jego analogów na masę ciała jest złożony. Endogenny GLP-1 wydzielany przez komórki L jelita oraz przez neurony podwzgórza działa poprzez połączenie z receptorami GLP-1R, których ekspresja jest najsilniej wyrażona w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego, wyspach trzustkowych, jelitowych nerwach trzewnych i całym mózgowiu (zwłaszcza w obszarach zaangażowanych w regulację apetytu) [9]. Analogi GLP-1 są lekami inkretynowymi, których działanie polega na naśladowaniu działania naturalnego hormonu GLP-1, a w konsekwencji stymulacji wydzielania insuliny, ograniczaniu uwalniania glukagonu, zmniejszeniu stopnia insulinooporności, hamowaniu opróżniania żołądka oraz poposiłkowej sekrecji soku żołądkowego oraz aktywacji brązowej tkanki tłuszczowej oraz podwzgórzowego ośrodka sytości i hamowanie ośrodka głodu [7, 10]. 
Jedynym analogiem GLP-1 zarejestrowanym na terenie Polski do terapii otyłości jest liraglutyd w dawce maksymalnej 3,0 mg (ze względu na działanie inkretynowe liraglutyd w dawce mniejszej, 1,8 mg, był pierwotnie w 2009 roku zarejestrowany do stosowania u chorych z rozpoznaniem cukrzycy typu 2) – mimo to na całym świecie (a także w naszym kraju, na zasadach off-label) stosowane są też inne leki z tej grupy, takie jak semaglutyd czy dulaglutyd.
Liraglutyd to analog GLP-1 wytworzony w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA – jego skład aminokwasowy jest w 97% homologiczny z ludzkim GLP-1. Od naturalnego hormonu różni się zaledwie dwoma aminokwasami, co pozwoliło m.in. na zmniejszenie podatności liraglutydu na działanie dipeptydylopeptydazy 4 oraz znaczące wydłużenie jego czasu półtrwania w osoczu (z 3 minut do 13 godzin). Jak wspomniano wcześniej, wybitnie złożony mechanizm działania liraglutydu można z grubsza określić jako obwodowo-ośrodkowy. Informacje dotyczące mechanicznego rozciągnięcia ścian przewodu pokarmowego po spożyciu posiłku docierają za pośrednictwem nerwu błędnego do jąder pasma samotnego będących miejscem syntezy GLP-1 oddziałującego na wyższe piętra systemu kontroli odżywiania (w konsekwencji zdrowy człowiek odczuwa dzięki temu odczucie pełności i sytości) – podanie liraglutydu odtwarza te procesy oraz powoduje opóźnienie opróżniania żołądka. Lek ten osłabia poczucie głodu oraz nasila i wydłuża uczucie sytości, co ma związek z faktem, iż receptory, z którymi się wiąże, lokalizują się w neuronach szlaku anoreksygennego POMC/CART podwzgórza (ich pobudzenie odpowiada za uczucie sytości), a także z tym, że liraglutyd hamuje neurotransmisję w neuronach wykazujących ekspresję neuropeptydu Y i białka Agouti poprzez sygnalizację zależną od kwasu γ-aminomasłowego (co skutkuje hamowaniem odczucia głodu) – finalną konsekwencją jest ograniczenie ilości przyjętego pokarmu oraz zmniejszenie chęci podjadania pomiędzy posiłkami. Ponadto liraglutyd, docierając za pośrednictwem krwi do podwzgórza i struktur wchodzących w skład układu nagrody, zmniejsza ich poposiłkową aktywację, co ostatecznie pozwala na poprawę w zakresie napadowego (np. pod wpływem emocji) objadania się – nie jest to jednak efekt trwały, w badaniach przestano go bowiem obserwować po 5 tygodniach stosowania leczenia, co sugeruje pojawienie się naturalnych mechanizmów kontrregulacji [7]. Można zatem przyjąć, że okres pierwszego miesiąca leczenia jest tym, w którym wymagający tego pacjent powinien przy pomocy leczenia analogiem GLP-1 i psychoterapii z udziałem doświadczonego psychoterapeuty znacząco zmodyfikować swój styl życia i sposób spożywania posiłków. Uzasadnione wydaje się właściwie zastosowanie psychokorekcji wprowadzającej konstruktywne zmiany w funkcjonowaniu psychicznym pacjenta bezpośrednio przez niego samego, ale też i pośrednio przez wpływ leczących go specjalistów. Zmiany te powinny być nakierowane na poszerzenie samoświadomości, zwiększenie poczucia samoakceptacji, poczucia wpływu oraz kontroli nad sobą, a także nad samym procesem odchudzania [11].
Liraglutyd oprócz działania inkretynowego i regulującego ośrodki głodu i sytości wykazuje szereg ogólnoustrojowych działań protekcyjnych, konkretniej wobec układu sercowo-naczyniowego (poprawiając wychwyt glukozy przez miocyty i ochraniając je przed efektami niedokrwienia, a także usprawniając funkcję śródbłonka i stabilizując blaszkę miażdżycową), nerek (poprzez zwiększenie natriurezy i diurezy) oraz wątroby (zmniejszając jej stłuszczenie i stan zapalny). Odgrywa też ważną rolę w modulacji układu immunologicznego, zwiększając liczbę i aktywność limfocytów NKT oraz zmniejszając stężenia markerów stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego [7]. Niniejsze oddziaływania są najpewniej cechą wspólną większości leków z grupy analogów GLP-1.
Liraglutyd zarejestrowany w Polsce do leczenia otyłości dostępny jest w formie przezroczystego, bezbarwnego roztworu do wstrzyknięć podskórnych. Środek powinien być przed użyciem przechowywany w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C, z dala od elementu chłodzącego, jednak po rozpoczęciu użytkowania wstrzykiwacza można go przechowywać przez 30 dni poza lodówką, w temperaturze nieprzekraczającej 30°C. Dawką początkową liraglutydu zarówno w leczeniu choroby otyłościowej, jak i cukrzycy, jest dawka 0,6 mg raz na dobę – lek można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku, wyłącznie podskórnie (w powłoki jamy brzusznej, udo lub ramię). W celu poprawy tolerancji przez przewód pokarmowy dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,6 mg na dobę w interwale wynoszącym co najmniej 7 dni, aż do dawki wynoszącej docelowe 3,0 mg (wyższe dawki nie są rekomendowane), a jeśli przez kolejne 2 tygodnie po zwiększeniu dawki produkt jest źle tolerowany, konieczny wydaje się albo powrót do najwyższej dobrze tolerowanej dawki, albo zaprzestanie leczenia (w zależności od tego, która z opcji przeważa pod kątem korzyści klinicznych dla danego pacjenta). W przypadku pominięcia dawki przez pacjenta, o ile nie upłynęło jeszcze 12 godzin od zwykłej pory podania leku, dawkę zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego należy przyjąć możliwie jak najszybciej – jeśli do pory podania następnej dawki pozostało jednak mniej niż 12 godzin, należy opuścić pominiętą dawkę i następną przyjąć o zwykłej porze, zgodnie ze schematem dawkowania raz na dobę, o zbliżonej porze dnia. Nie należy przyjmować dodatkowej dawki ani zwiększać jej następnego dnia w celu uzupełnienia dawki pominiętej [12].
Zasadniczo jedynym przeciwwskazaniem do stosowania liraglutydu jest nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych – w przypadku leku zarejestrowanego w Polsce substancjami takimi są: dwuwodny fosforan disodowy, glikol propylenowy, fenol, kwas chlorowodorowy, wodorotlenek sodu i woda do wstrzykiwań. Należy jednak pamiętać o zastosowaniu środków ostrożności w pewnych grupach pacjentów. I tak dla przykładu, z uwagi na brak doświadczeń w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (ang. New York Heart Association), w tej grupie nie zaleca się stosowania liraglutydu. Nie rekomenduje się też stosowania leku u osób w wieku powyżej 75 lat (choć zdaje się, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu), u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i/lub wątroby oraz u osób z otyłością wtórną na podłożu zaburzeń endokrynologicznych lub z zaburzeniami odżywiania (a także tych, którzy są leczeni produktami mogącymi powodować przyrost masy ciała – ich lista jest szeroka, obejmuje m.in. amitryptylinę, gabapentynę, glikokortykosteroidy, kwas walproinowy, mirtazapinę, olanzapinę i wiele innych). Ważną kwestią jest, aby przed rozpoczęciem leczenia informować pacjentki o tym, by w momencie rozpoczęcia intensywnych starań o ciążę (w tym również rozpoczęcia procedur wspomaganego rozrodu) lek odstawić – posiadamy wyłącznie ograniczone dane dotyczące stosowania liraglutydu u kobiet ciężarnych, stąd nie zaleca się stosowania leku w tej grupie, podobnie jak też w okresie karmienia piersią. Liraglutyd jest na tą chwilę pierwszym i jedynym na świecie lekiem zarejestrowanym do leczenia otyłości wśród młodzieży, a konkretnie wśród osób od 12. roku życia o masie ciała powyżej 60 kg i ze wskaźnikiem BMI odpowiadającym 30 kg/m2 lub wyższym dla osób dorosłych – stało się to za sprawą decyzji Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków z dnia 4 grudnia 2020 roku [6, 7, 12].
W warunkach in vitro liraglutyd wykazywał bardzo mały potencjał wchodzenia w interakcje z innymi substancjami aktywnymi związanymi z cytochromem P450 oraz wiązaniem z białkami osocza – należy jednak pamiętać, że opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpływać na wchłanianie podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych [12].
Do najczęściej występujących działań niepożądanych stosowania liraglutydu w badaniach klinicznych należały: nudności (25%), wymioty (12,2%), biegunka (11,6%), zaparcia (11,0%) i dyspepsja (6,4%). Większość chorych jednak dobrze toleruje lek, a w czasie stosowania tolerancja się poprawia, w uzasadnionych przypadkach można też w tym celu wydłużyć interwał eskalacji dawki preparatu [10]. W ChPL zaznaczono też rzadsze powikłania leczenia – ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki, kamicy żółciowej i wtórnego do niej zapalenia pęcherzyka żółciowego, powiększenia tarczycy (u pacjentów z istniejącymi już wcześniej chorobami tarczycy, co stwierdzono w badaniach klinicznych dotyczących stosowania leku w cukrzycy typu 2), tachykardię, odwodnienie (z ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności nerek z ostrą ich niewydolnością włącznie, o ile nie zapobiega się niedoborom płynów) i hipoglikemię w przypadku jednoczasowego przyjmowania liraglutydu z pochodną sulfonylomocznika (ryzyko hipoglikemii można znacznie obniżyć, redukując dawkę sulfonylomocznika) – liraglutyd nie powinien być też stosowany w skojarzeniu z innym agonistą receptora GLP-1 [12]. Niegdyś sugerowano, że stosowanie liraglutydu może wiązać się z ryzykiem rozwoju raka rdzeniastego tarczycy, wykrywano bowiem guzy tarczycy wywodzące się z komórek C u szczurów i myszy – późniejsze analizy na modelu małpim nie potwierdziły takiego ryzyka, a wyniki uzyskane u gryzoni okazały się być efektem wrażliwego niemal wyłącznie u nich niegenotoksycznego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1R. Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami nie ma potrzeby rutynowego wykonywania badań w kierunku chorób tarczycy przed rozpoczęciem terapii liraglutydem poza standardem w postaci oceny stężenia hormonu tyreotropowego celem wykluczenia niedoczynności tarczycy jako jednej z potencjalnych przyczyn nadmiernej masy ciała [7].
Jaką skutecznością cechuje się liraglutyd w leczeniu choroby otyłościowej? Badanie SCALE Diabetes wykazało po 56 tygodniach spadek masy ciała o 4,7% u pacjentów stosujących liraglutyd w dawce 1,8 mg oraz o 6,0% w grupie stosującej dawkę 3,0 mg w porównaniu do spadku o 2,0% w grupie placebo – utrata masy ciała o 5% lub więcej wystąpiła u 54,3% pacjentów stosujących liraglutyd w dawce 3,0 mg, zaś o 10% i więcej – u 25,2% [13]. W badaniu SCALE Obesity and Prediabetes obejmującym swoim zasięgiem 3731 pacjentów (w tym 2487 z nadwagą lub otyłością bez rozpoznanej cukrzycy typu 2 stosujących liraglutyd w dawce 3,0 mg) wykazano z kolei, że średni ubytek masy ciała w grupie stosującej lek przez 56 tygodni wynosił 8,4 ± 7,3 kg, podczas gdy w grupie placebo 2,8 ± 6,5 kg –
ubytek 5% masy ciała cechował 63,2% pacjentów przyjmujących lek (w placebo 27,1%), a ubytek minimum 10% odpowiednio 33,1% i 10,6%. Dodatkową korzyścią wydaje się fakt, że stosowanie liraglutydu u pacjentów bez stwierdzonej cukrzycy typu 2 zmniejsza prawdopodobieństwo jej rozwoju oraz wykazuje pozytywny wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i profil lipidowy [14]. Uczestnicy badania SCALE
Maintenance (dorośli z BMI ≥ 27 kg/m2 bez rozpoznania cukrzycy typu 2, którzy stracili minimum 5% początkowej masy ciała podczas stosowania diety niskokalorycznej) wykazano, że osoby stosujące liraglutyd w dawce 3,0 mg częściej utrzymywali utratę masy ciała w porównaniu do grupy placebo (81,4% vs. 48,9%), lek też powodował niewielką, ale statystycznie istotną poprawę w zakresie kardiometabolicznych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [15]. Jedno z nowszych badań przeprowadzone przez Koreańczyków wykazało, że u pacjentów stosujących liraglutyd w dawce 3,...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy