Analogi GLP-1 w leczeniu otyłości

Otyłość - interdyscyplinarny problem

Zgodnie z definicją WHO (ang. World Health Organization) nadwaga i otyłość to nieprawidłowe i nadmierne nagromadzenie tkanki tłuszczowej w organizmie człowieka stanowiące zagrożenie dla jego zdrowia i życia – jest to choroba przewlekła, bez tendencji do samoistnego ustępowania, wpisana na listę Międzynarodowych Chorób i Problemów Zdrowotnych z oznaczeniem kodowym E66 (według ICD10) lub 5B81 (według najnowszej klasyfikacji ICD11) [1].

BMI otyłość

Aktualnie dominują dwie klasyfikacje nadwagi i otyłości, w oparciu o wskaźnik Queteleta II, czyli wskaźnik masy ciała BMI (ang. Body Mass Index) – według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz Amerykańskiego Stowarzyszenia Endokrynologów Klinicznych (AACE – ang. American Association of Clinical Endocrinology), które przedstawione zostały łącznie w tabeli nr 1. 

Otyłość przyczyny

Zdecydowana większość przypadków otyłości, bo przeszło 90%, to przypadki otyłości pierwotnej (prostej), a zatem wynikającej z zaburzenia bilansu energetycznego spowodowanego nadmiernym odżywieniem i niedostatecznym wydatkowaniem tej spożytej energii. To przekłada się na prosty wniosek, iż u podłoża otyłości w dużej mierze leży niedostateczna kontrola w zakresie odczuwania apetytu, a zatem też głodu i sytości. 

Poczucie głodu i sytości regulowane są w naszym organizmie przez interakcję sygnałów endokrynnych i nerwowych, z użyciem i interakcją neurotransmiterów podwzgórza i innych struktur ośrodkowego układu nerwowego [2]. Regulacja pobierania pokarmu odbywa się za pomocą dwóch ośrodków podwzgórzowych – zlokalizowanego w obszarze tylnego podwzgórza oreksygennego (stymulującego apetyt) i anoreksygennego (zlokalizowanego w części brzuszno-przyśrodkowej, hamującego pobieranie pokarmu) [3]. Z narządów obwodowych sygnały docierają do podwzgórza dwiema ścieżkami – nerwową (głównie z pomocą nerwu błędnego) oraz endokrynną (dzięki insulinie, grelinie i leptynie wydzielanym do krwi) – do innych hormonów mogących mieć wpływ na pobieranie pokarmu zaliczamy m.in. cholecystokininę, sekretynę, gastrynę, motylinę, galaninę (odpowiedzialne za regulację procesów trawiennych i kontrolę motoryki), GLP-1 (ang. Glucagon-Like Peptide-1) i GIP (ang. Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide) regulujące metabolizm glukozy i inkretyny, oksyntomodulinę, obestatynę i peptyd YY regulujące sytość oraz somatostatynę określającą aktywność niemal wszystkich hormonów żołądkowo-jelitowych [4, 5]. 

Czy otyłość to choroba?

Otyłość jest chorobą – mając zatem wszystko powyższe na uwadze, lekarze mają tak etyczny, jak i moralny obowiązek leczenia pacjentów nią dotkniętych. Należy przy tym wykorzystywać wszystkie dostępne możliwości terapeutyczne, tj. leczenie dietetyczne, aktywność fizyczną, psychoterapię, ale też i farmakoterapię, a w sytuacjach tego wymagających również leczenie z wykorzystaniem chirurgii metabolicznej/bariatrycznej. Zastosowanie farmakoterapii oraz rozwiązań chirurgicznych zdają się o tyle ważne, że badania dowodzą, iż stosowanie „klasycznych” metod leczenia otyłości (zwłaszcza w otyłości patologicznej, III stopnia) rzadko daje wymagane efekty (w dłuższym okresie czasu efektywność tych metod bez efektu jo-jo określa się na ok. 5%) [5, 6].
 

Leki na otyłość

Farmakoterapia otyłości stanowi część kompleksowej strategii leczenia otyłości – jej podstawowym celami są redukcja masy ciała oraz zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań otyłości, ale też bardziej ogólnie pomoc pacjentowi w bardziej skutecznym przestrzeganiu zaleceń żywieniowych i wypracowaniu prozdrowotnych zmian stylu życia. W zależności od zastosowanego farmaceutyku koncentruje się ona na działaniu na innym poziomie etiopatogenezy choroby otyłościowej. Na moment pisania niniejszego artykułu na terenie Polski zarejestrowane są trzy preparaty wykorzystywane w leczeniu nadwagi i otyłości: orlistat (inhibitor lipaz przewodu pokarmowego, działający głównie obwodowo), preparat złożony chlorowodorku bupropionu i chlorowodorku naltreksonu (działający głównie ośrodkowo) oraz jeden z analogów GLP-1, liraglutyd (działający zarówno ośrodkowo, jak i obwodowo).

Zgodnie z obowiązującymi wskazaniami (których skrót przedstawiono w tabeli 2) leczenie farmakologiczne powinno być wdrożone po zainicjowaniu postępowania dietetycznego i programu zwiększonej aktywności fizycznej u osób dorosłych z wyjściową wartością wskaźnika masy ciała BMI (ang. Body Mass Index) ≥ 30 kg/m2 lub 27 kg/m2, gdy współwystępuje co najmniej jedna choroba współistniejąca związana z nieprawidłową masą ciała. Mając na uwadze, że otyłość jest chorobą przewlekłą, bez tendencji do samoustępowania, farmakoterapię powinno się stosować tak długo, jak jest ona skuteczna i dobrze tolerowana – krótkotrwałe stosowanie farmakoterapii zazwyczaj nie przynosi korzyści zdrowotnych, stąd minimalnym rekomendowanym czasem leczenia z użyciem farmaceutyków jest okres 12 miesięcy. Potwierdzeniem skuteczności farmakoterapii jest redukcja wyjściowej masy ciała o ≥ 5% w okresie trzymiesięcznego leczenia z zastosowaniem leku w dawce terapeutycznej. Ważne jest, by podkreślać chorym podczas każdej wizyty, że wdrożenie farmakoterapii nie zwalnia, a wręcz zobowiązuje do dalszego prowadzenia kompleksowej terapii niefarmakologicznej [7].

GLP - 1 - mechanizm działania

Mechanizm działania GLP-1 i jego analogów na masę ciała jest złożony. Endogenny GLP-1 wydzielany przez komórki L jelita oraz przez neurony podwzgórza działa poprzez połączenie z receptorami GLP-1R, których ekspresja jest najsilniej wyrażona w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego, wyspach trzustkowych, jelitowych nerwach trzewnych i całym mózgowiu (zwłaszcza w obszarach zaangażowanych w regulację apetytu) [9]. Analogi GLP-1 są lekami inkretynowymi, których działanie polega na naśladowaniu działania naturalnego hormonu GLP-1, a w konsekwencji stymulacji wydzielania insuliny, ograniczaniu uwalniania glukagonu, zmniejszeniu stopnia insulinooporności, hamowaniu opróżniania żołądka oraz poposiłkowej sekrecji soku żołądkowego oraz aktywacji brązowej tkanki tłuszczowej oraz podwzgórzowego ośrodka sytości i hamowanie ośrodka głodu [7, 10]. 

Liraglutyd - modelowy analog GLP-1 stosowany w terapii obesitologicznej

Jedynym analogiem GLP-1 zarejestrowanym na terenie Polski do terapii otyłości jest liraglutyd w dawce maksymalnej 3,0 mg (ze względu na działanie inkretynowe liraglutyd w dawce mniejszej, 1,8 mg, był pierwotnie w 2009 roku zarejestrowany do stosowania u chorych z rozpoznaniem cukrzycy typu 2) – mimo to na całym świecie (a także w naszym kraju, na zasadach off-label) stosowane są też inne leki z tej grupy, takie jak semaglutyd czy dulaglutyd.

Jak działa liraglutyd?

Liraglutyd to analog GLP-1 wytworzony w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA – jego skład aminokwasowy jest w 97% homologiczny z ludzkim GLP-1. Od naturalnego hormonu różni się zaledwie dwoma aminokwasami, co pozwoliło m.in. na zmniejszenie podatności liraglutydu na działanie dipeptydylopeptydazy 4 oraz znaczące wydłużenie jego czasu półtrwania w osoczu (z 3 minut do 13 godzin). Jak wspomniano wcześniej, wybitnie złożony mechanizm działania liraglutydu można z grubsza określić jako obwodowo-ośrodkowy. Informacje dotyczące mechanicznego rozciągnięcia ścian przewodu pokarmowego po spożyciu posiłku docierają za pośrednictwem nerwu błędnego do jąder pasma samotnego będących miejscem syntezy GLP-1 oddziałującego na wyższe piętra systemu kontroli odżywiania (w konsekwencji zdrowy człowiek odczuwa dzięki temu odczucie pełności i sytości) – podanie liraglutydu odtwarza te procesy oraz powoduje opóźnienie opróżniania żołądka. Lek ten osłabia poczucie głodu oraz nasila i wydłuża uczucie sytości, co ma związek z faktem, iż receptory, z którymi się wiąże, lokalizują się w neuronach szlaku anoreksygennego POMC/CART podwzgórza (ich pobudzenie odpowiada za uczucie sytości), a także z tym, że liraglutyd hamuje neurotransmisję w neuronach wykazujących ekspresję neuropeptydu Y i białka Agouti poprzez sygnalizację zależną od kwasu γ-aminomasłowego (co skutkuje hamowaniem odczucia głodu) – finalną konsekwencją jest ograniczenie ilości przyjętego pokarmu oraz zmniejszenie chęci podjadania pomiędzy posiłkami. Ponadto liraglutyd, docierając za pośrednictwem krwi do podwzgórza i struktur wchodzących w skład układu nagrody, zmniejsza ich poposiłkową aktywację, co ostatecznie pozwala na poprawę w zakresie napadowego (np. pod wpływem emocji) objadania się – nie jest to jednak efekt trwały, w badaniach przestano go bowiem obserwować po 5 tygodniach stosowania leczenia, co sugeruje pojawienie się naturalnych mechanizmów kontrregulacji [7].

Można zatem przyjąć, że okres pierwszego miesiąca leczenia jest tym, w którym wymagający tego pacjent powinien przy pomocy leczenia analogiem GLP-1 i psychoterapii z udziałem doświadczonego psychoterapeuty znacząco zmodyfikować swój styl życia i sposób spożywania posiłków. Uzasadnione wydaje się właściwie zastosowanie psychokorekcji wprowadzającej konstruktywne zmiany w funkcjonowaniu psychicznym pacjenta bezpośrednio przez niego samego, ale też i pośrednio przez wpływ leczących go specjalistów. Zmiany te powinny być nakierowane na poszerzenie samoświadomości, zwiększenie poczucia samoakceptacji, poczucia wpływu oraz kontroli nad sobą, a także nad samym procesem odchudzania [11].

Liraglutyd oprócz działania inkretynowego i regulującego ośrodki głodu i sytości wykazuje szereg ogólnoustrojowych działań protekcyjnych, konkretniej wobec układu sercowo-naczyniowego (poprawiając wychwyt glukozy przez miocyty i ochraniając je przed efektami niedokrwienia, a także usprawniając funkcję śródbłonka i stabilizując blaszkę miażdżycową), nerek (poprzez zwiększenie natriurezy i diurezy) oraz wątroby (zmniejszając jej stłuszczenie i stan zapalny). Odgrywa też ważną rolę w modulacji układu immunologicznego, zwiększając liczbę i aktywność limfocytów NKT oraz zmniejszając stężenia markerów stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego [7]. Niniejsze oddziaływania są najpewniej cechą wspólną większości leków z grupy analogów GLP-1.

Liraglutyd dawkowanie

Liraglutyd zarejestrowany w Polsce do leczenia otyłości dostępny jest w formie przezroczystego, bezbarwnego roztworu do wstrzyknięć podskórnych. Środek powinien być przed użyciem przechowywany w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C, z dala od elementu chłodzącego, jednak po rozpoczęciu użytkowania wstrzykiwacza można go przechowywać przez 30 dni poza lodówką, w temperaturze nieprzekraczającej 30°C.

Dawką początkową liraglutydu zarówno w leczeniu choroby otyłościowej, jak i cukrzycy, jest dawka 0,6 mg raz na dobę – lek można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku, wyłącznie podskórnie (w powłoki jamy brzusznej, udo lub ramię). W celu poprawy tolerancji przez przewód pokarmowy dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,6 mg na dobę w interwale wynoszącym co najmniej 7 dni, aż do dawki wynoszącej docelowe 3,0 mg (wyższe dawki nie są rekomendowane), a jeśli przez kolejne 2 tygodnie po zwiększeniu dawki produkt jest źle tolerowany, konieczny wydaje się albo powrót do najwyższej dobrze tolerowanej dawki, albo zaprzestanie leczenia (w zależności od tego, która z opcji przeważa pod kątem korzyści klinicznych dla danego pacjenta). W przypadku pominięcia dawki przez pacjenta, o ile nie upłynęło jeszcze 12 godzin od zwykłej pory podania leku, dawkę zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego należy przyjąć możliwie jak najszybciej – jeśli do pory podania następnej dawki pozostało jednak mniej niż 12 godzin, należy opuścić pominiętą dawkę i następną przyjąć o zwykłej porze, zgodnie ze schematem dawkowania raz na dobę, o zbliżonej porze dnia. Nie należy przyjmować dodatkowej dawki ani zwiększać jej następnego dnia w celu uzupełnienia dawki pominiętej [12].

Liraglutyd - przeciwwskazania

Zasadniczo jedynym przeciwwskazaniem do stosowania liraglutydu jest nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych – w przypadku leku zarejestrowanego w Polsce substancjami takimi są:

• dwuwodny fosforan disodowy,
• glikol propylenowy,
• fenol,
• kwas chlorowodorowy,
• wodorotlenek sodu,
• woda do wstrzykiwań.

Należy jednak pamiętać o zastosowaniu środków ostrożności w pewnych grupach pacjentów. I tak dla przykładu, z uwagi na brak doświadczeń w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (ang. New York Heart Association), w tej grupie nie zaleca się stosowania liraglutydu. Nie rekomenduje się też stosowania leku u osób w wieku powyżej 75 lat (choć zdaje się, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu), u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i/lub wątroby oraz u osób z otyłością wtórną na podłożu zaburzeń endokrynologicznych lub z zaburzeniami odżywiania (a także tych, którzy są leczeni produktami mogącymi powodować przyrost masy ciała – ich lista jest szeroka, obejmuje m.in. amitryptylinę, gabapentynę, glikokortykosteroidy, kwas walproinowy, mirtazapinę, olanzapinę i wiele innych). Ważną kwestią jest, aby przed rozpoczęciem leczenia informować pacjentki o tym, by w momencie rozpoczęcia intensywnych starań o ciążę (w tym również rozpoczęcia procedur wspomaganego rozrodu) lek odstawić – posiadamy wyłącznie ograniczone dane dotyczące stosowania liraglutydu u kobiet ciężarnych, stąd nie zaleca się stosowania leku w tej grupie, podobnie jak też w okresie karmienia piersią. Liraglutyd jest na tą chwilę pierwszym i jedynym na świecie lekiem zarejestrowanym do leczenia otyłości wśród młodzieży, a konkretnie wśród osób od 12. roku życia o masie ciała powyżej 60 kg i ze wskaźnikiem BMI odpowiadającym 30 kg/m2 lub wyższym dla osób dorosłych – stało się to za sprawą decyzji Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków z dnia 4 grudnia 2020 roku [6, 7, 12].

Liraglutyd a inne leki

W warunkach in vitro liraglutyd wykazywał bardzo mały potencjał wchodzenia w interakcje z innymi substancjami aktywnymi związanymi z cytochromem P450 oraz wiązaniem z białkami osocza – należy jednak pamiętać, że opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpływać na wchłanianie podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych [12].

Liraglutyd skutki uboczne

Do najczęściej występujących działań niepożądanych stosowania liraglutydu w badaniach klinicznych należały:

• nudności (25%),
• wymioty (12,2%),
• biegunka (11,6%),
• zaparcia (11,0%),
• dyspepsja (6,4%).
   

Większość chorych jednak dobrze toleruje lek, a w czasie stosowania tolerancja się poprawia, w uzasadnionych przypadkach można też w tym celu wydłużyć interwał eskalacji dawki preparatu [10]. W ChPL zaznaczono też rzadsze powikłania leczenia – ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki, kamicy żółciowej i wtórnego do niej zapalenia pęcherzyka żółciowego, powiększenia tarczycy (u pacjentów z istniejącymi już wcześniej chorobami tarczycy, co stwierdzono w badaniach klinicznych dotyczących stosowania leku w cukrzycy typu 2), tachykardię, odwodnienie (z ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności nerek z ostrą ich niewydolnością włącznie, o ile nie zapobiega się niedoborom płynów) i hipoglikemię w przypadku jednoczasowego przyjmowania liraglutydu z pochodną sulfonylomocznika (ryzyko hipoglikemii można znacznie obniżyć, redukując dawkę sulfonylomocznika) – liraglutyd nie powinien być też stosowany w skojarzeniu z innym agonistą receptora GLP-1 [12]. Niegdyś sugerowano, że stosowanie liraglutydu może wiązać się z ryzykiem rozwoju raka rdzeniastego tarczycy, wykrywano bowiem guzy tarczycy wywodzące się z komórek C u szczurów i myszy – późniejsze analizy na modelu małpim nie potwierdziły takiego ryzyka, a wyniki uzyskane u gryzoni okazały się być efektem wrażliwego niemal wyłącznie u nich niegenotoksycznego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1R. Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami nie ma potrzeby rutynowego wykonywania badań w kierunku chorób tarczycy przed rozpoczęciem terapii liraglutydem poza standardem w postaci oceny stężenia hormonu tyreotropowego celem wykluczenia niedoczynności tarczycy jako jednej z potencjalnych przyczyn nadmiernej masy ciała [7].

Liraglutyd w leczeniu otyłości - skuteczność

Jaką skutecznością cechuje się liraglutyd w leczeniu choroby otyłościowej? Badanie SCALE Diabetes wykazało po 56 tygodniach spadek masy ciała o 4,7% u pacjentów stosujących liraglutyd w dawce 1,8 mg oraz o 6,0% w grupie stosującej dawkę 3,0 mg w porównaniu do spadku o 2,0% w grupie placebo – utrata masy ciała o 5% lub więcej wystąpiła u 54,3% pacjentów stosujących liraglutyd w dawce 3,0 mg, zaś o 10% i więcej – u 25,2% [13]. W badaniu SCALE Obesity and Prediabetes obejmującym swoim zasięgiem 3731 pacjentów (w tym 2487 z nadwagą lub otyłością bez rozpoznanej cukrzycy typu 2 stosujących liraglutyd w dawce 3,0 mg) wykazano z kolei, że średni ubytek masy ciała w grupie stosującej lek przez 56 tygodni wynosił 8,4 ± 7,3 kg, podczas gdy w grupie placebo 2,8 ± 6,5 kg – ubytek 5% masy ciała cechował 63,2% pacjentów przyjmujących lek (w placebo 27,1%), a ubytek minimum 10% odpowiednio 33,1% i 10,6%.

Dodatkową korzyścią wydaje się fakt, że stosowanie liraglutydu u pacjentów bez stwierdzonej cukrzycy typu 2 zmniejsza prawdopodobieństwo jej rozwoju oraz wykazuje pozytywny wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i profil lipidowy [14]. Uczestnicy badania SCALE Maintenance (dorośli z BMI ≥ 27 kg/m2 bez rozpoznania cukrzycy typu 2, którzy stracili minimum 5% początkowej masy ciała podczas stosowania diety niskokalorycznej) wykazano, że osoby stosujące liraglutyd w dawce 3,0 mg częściej utrzymywali utratę masy ciała w porównaniu do grupy placebo (81,4% vs. 48,9%), lek też powodował niewielką, ale statystycznie istotną poprawę w zakresie kardiometabolicznych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [15].

Jedno z nowszych badań przeprowadzone przez Koreańczyków wykazało, że u pacjentów stosujących liraglutyd w dawce 3,0 mg przez 180 dni osiągnięto utratę masę ciała o 9,1% ± 3,6%, przy czym ubytek masy mięśni szkieletowych był znacznie mniejszy niż ubytek masy tłuszczu – efekt nie był istotnie związany z wiekiem, płcią, wyjściowym BMI, odsetkiem HbA1c, paleniem tytoniu czy spożyciem kawy [16]. Metaanaliza 31 badań przeprowadzona przez grupę Shinje Moon i wsp. wykazała, że średnia różnica pomiędzy grupami stosującymi liraglutyd a grupą placebo wynosi 4.19 kg, wiążąc się jednocześnie ze zmniejszeniem wskaźnika BMI, obwodu talii, redukcją skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, odsetka HbA1c i poprawą parametrów lipidowych [17].

Liraglutyd wydaje się skuteczny nawet w leczeniu otyłości u osób z jej postacią monogenową spowodowaną mutacją receptora dla melanokortyny typu 4 – po jego stosowaniu przez 16 tygodni dowiedziono spadku masy ciała średnio o 6,8 kg w porównaniu do 6,1 kg w grupie kontrolnej [18]. Te, jak i wiele innych badań nasuwają wniosek, że liraglutyd jest skutecznym farmaceutykiem w leczeniu choroby otyłościowej, dodatkowo wykazującym korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy.
 

Analogi GLP-1 - inne substancje mające potencjał w terapii choroby otyłościowej

Semaglutyd jest analogiem GLP-1 zatwierdzonym w dawkach do 1 mg raz w tygodniu w leczeniu cukrzycy typu 2.
Badanie STEP4 mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania semaglutydu w dawce do 2,4 mg raz w tygodniu u osób z nadwagą i otyłością, ale bez otyłości wykazało znaczną redukcję masy ciała – po 20 tygodniach stosowania semaglutydu w pełnej dawce utrata masy ciała wyniosła 10,6% masy początkowej, zaś po kolejnych 28 tygodniach dodatkowe 7,9% (a zatem łącznie -18,7%) w porównaniu do wzrostu masy ciała w grupie placebo (+6,9%). W grupie leczonej semaglutydem odnotowano też zmniejszenie obwodu pasa, zmniejszenie wartości skurczowego ciśnienia tętniczego oraz poprawę sprawności fizycznej. Co więcej, dalsze stosowanie leku pozwalało nadal zmniejszać masę ciała, a leczenie należy oceniać jako bezpieczne (choć wiązało się z dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego, najczęściej przemijającymi o lekkim, ewentualnie umiarkowanym nasileniu) [19]. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków oraz Europejska Agencja Leków zaaprobowały preparat semaglutydu w dawce 2,4 mg stosowany raz w tygodniu do przewlekłej kontroli masy ciała u osób dorosłych z otyłością lub nadwagą i co najmniej jednym schorzeniem stanowiącym powikłanie nadmiernej masy ciała – aktualnie trwają prace nad wprowadzeniem leku w tej rejestracji do obrotu w Polsce.

Dulaglutyd to kolejny z analogów GLP-1 stosowany na tę chwilę w leczeniu cukrzycy typu 2. Badanie AWARD-11 (mające na celu zbadanie wpływu dawki leku – 1,5 mg, 3,0 mg i 4,5 mg stosowane raz w tygodniu – na masę ciała pacjentów z cukrzycą typu 2) wykazało, że dulaglutyd wpływa korzystnie na wagę tym lepiej, im wyższą dawkę pacjent stosuje, niezależnie od wyjściowego BMI i odsetka HbA1c [20]. Projekt REWIND (oceniający m.in. skutek działania dulaglutydu na czynniki sercowo-naczyniowe wśród pacjentów z cukrzycą) również wykazało korzystne działanie na wskaźnik masy ciała, tym razem względem grupy placebo – efekt ten był zdecydowanie silniejszy w grupie z BMI ≥ 32 kg/m2 [21].

Następnym wartym wspomnienia przedstawicielem analogów GLP-1 jest eksenatyd. Badanie Rosenstock i wsp. z 2010 roku koncentrowało się na ocenie wpływu stosowania eksenatydu (w powiązaniu ze zmianą stylu życia) na masę ciała wśród pacjentów z otyłością i bez cukrzycy (ewentualnie z nieprawidłową glikemią na czczo lub nieprawidłową tolerancją glukozy) – wykazano w nim, że w porównaniu do grupy placebo pacjenci stosujący lek cieszyli się większą utratą masy ciała (5,1 ± 0,5 kg vs. 1,6 ± 0,5 po 24 tygodniach) [22]. Terapia eksenatydem jest dobrze tolerowana i bezpieczna – najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są wymioty, nudności, bóle głowy oraz bóle podbrzusza, przy czym są to dolegliwości przemijające i o niewielkim nasileniu.

Podsumowanie

Analogi GLP-1 to ciągle rozwijająca się grupa środków, która odnalazła już swoje miejsce w skutecznym leczeniu cukrzycy typu 2. Choroba otyłościowa przyjmuje skalę globalnej pandemii, a z uwagi na fakt, że jest to choroba nosząca znamię wysokiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (a także innych, dotyczących niemal wszystkich narządów ludzkiego organizmu), lekarze mają etyczny i moralny obowiązek jej leczenia z wykorzystaniem wszystkich dostępnych środków. Podejmowane na coraz szerszą skalę próby leczenia pacjentów z otyłością z użyciem analogów GLP-1, praktyka kliniczna i wyniki badań sugerują, że są to leki skuteczne i co do zasady bezpieczne, a zatem powinny być one każdorazowo przedstawiane wymagającym tego pacjentom i rozważane jako jedna z opcji leczenia, oczywiście w połączeniu z leczeniem behawioralnym, a zatem indywidualnie dostosowaną dietą, aktywnością fizyczną i psychoterapią.

Piśmiennictwo

1. World Health Organisation: Obesity and Overweight. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.
2. de Lima-Júnior JC, Velloso LA, Geloneze B. The Obese Brain—Effects of Bariatric Surgery on Energy Balance Neurocircuitry. Current Atherosclerosis Reports 2015; 17: 57.
3. Beck B. Neuropeptides and obesity. Nutrition 2000; 16: 916–923.
4. Steele CA, Cuthbertson DJ, MacFarlane IA, et al. Hypothalamic obesity: prevalence, associations and longitudinal trends in weight in a specialist adult neuroendocrine clinic. European Journal of Endocrinology 2013; 168: 501–507.
5. Dyaczyński M, Scanes CG, Koziec H, et al. Endokrynne implikacje otyłości i zabiegów bariatrycznych. Endokrynologia Polska 2018; 69: 574–597.
6. Płaczkiewicz-Jankowska E, Czupryniak L, Strojek K, et al. Rozpoznawanie i leczenie otyłości. Omówienie zasad postępowania zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Medycyna Praktyczna 2021; 2: 49–82.
7. Bogdański P, Szulińska M. Farmakoterapia choroby otyłościowej. W: Ostrowska L, Bogdański P, Mamcarz A (eds) Otyłość i jej powikłania. Praktyczne zalecenia diagnostyczne i terapeutyczne. Tom I. Warszawa: PZWL Wydawnictwo Lekarskie, 2021, pp. 299–345.
8. Matyjaszek-Matuszek B, Szafraniec A, Porada D. Farmakoterapia otyłości — obecny stan wiedzy. Endokrynologia Polska; 69. Epub ahead of print August 21, 2018. DOI: 10.5603/EP.2018.0048.
9. Crane J, McGowan B. The GLP-1 agonist, liraglutide, as a pharmacotherapy for obesity. Therapeutic Advances in Chronic Disease 2016; 7: 92‑107.
10. Olszanecka-Glinianowicz M, Filipiak KJ. Farmakologiczne leczenie otyłości. W: Olszanecka-Glinianowicz M (ed) Obesitologia kliniczna. Alfa Medica Press, 2021, pp. 579–602.
11. Bąk-Sosnowska M. Psychokorekcja w leczeniu otyłości — wskazówki praktyczne. Forum Zaburzeń Metabolicznych 2011; 2: 95–101.
12. Novo Nordisk. Charakterystyka Produktu Leczniczego – Saxenda, https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20171115139439/anx_139439_pl.pdf (dostęp online: January 15, 2022).
13. Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, et al. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes. JAMA 2015; 314: 687.
14. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. New England Journal of Medicine 2015; 373: 11–22.
15. Wadden TA, Hollander P, Klein S, et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: The SCALE Maintenance randomized study. International Journal of Obesity 2013; 37: 1443–1451.
16. Park JS, Kwon J, Choi HJ, et al. Clinical effectiveness of liraglutide on weight loss in South Koreans. Medicine 2021; 100: e23780.
17. Moon S, Lee J, Chung HS, et al. Efficacy and Safety of the New Appetite Suppressant, Liraglutide: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Endocrinology and Metabolism 2021; 36: 647–660.
18. Iepsen EW, Zhang J, Thomsen HS, et al. Patients with Obesity Caused by Melanocortin-4 Receptor Mutations Can Be Treated with a Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist. Cell Metabolism 2018; 28: 23–32.e3.
19. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity. JAMA 2021; 325: 1414.
20. Bonora E, Frias JP, Tinahones FJ, et al. Effect of dulaglutide 3.0 and 4.5 mg on weight in patients with type 2 diabetes: Exploratory analyses of AWARD-11. Diabetes, Obesity and Metabolism 2021; 23: 2242–2250.
21. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet 2019; 394: 121–130.
22. Rosenstock J, Klaff LJ, Schwartz S, et al. Effects of Exenatide and Lifestyle Modification on Body Weight and Glucose Tolerance in Obese Subjects With and Without Pre-Diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 1173–1175.