Zastosowanie pitawastatyny w leczeniu hipolipemizującym

Hipercholesterolemia jest najczęściej występującym w Polsce czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. cardiovascular – CV). Jest to jeden z czynników modyfikowalnych, na który można wpłynąć, stosując postępowanie niefarmakologiczne, w tym dietę z ograniczeniem nasyconych kwasów tłuszczowych oraz korzystając z farmakoterapii. W dużym badaniu o akronimie WOBASZ II
(Wieloośrodkowe Badanie Stanu Zdrowia Ludności II), które zostało przeprowadzone w naszym kraju w latach 2013–2014 (n = 5947 osób dorosłych, wiek włączonych do próby osób: 20–99 lat), stwierdzono, że hipercholesterolemia występowała bardzo często. Była obecna u 70,3% mężczyzn i 64,3% kobiet [1, 2]. 

Najważniejszym celem terapii hipolipemizującej u pacjentów z hipercholesterolemią jest osiągnięcie odpowiedniego poziomu cholesterolu związanego z lipoproteinami o niskiej gęstości (ang. low-density lipoproteins – LDL). Docelowe stężenie cholesterolu frakcji LDL wyznacza się na dwa sposoby: w przypadku osób obciążonych na podstawie ich charakterystyki klinicznej, a dla pacjentów bez znaczących obciążeń wykorzystując skale Systematic Coronary Risk Evaluation 2
(SCORE2) i SCORE2 Older Persons (SCORE2-OP). Skali SCORE2 używa się do estymacji ryzyka osób w wieku 40–69 lat, a skali SCORE2-OP dla osób w wieku 70–89 lat [1, 3].

Wysoki poziom cholesterolu frakcji LDL jest związany z podwyższoną śmiertelnością z przyczyn CV, ponieważ ta frakcja cholesterolu wykazuje silne działanie aterogenne. Procesy miażdżycowe powodujące akumulację blaszek w ścianach naczyń krwionośnych doprowadzają do upośledzenia dopływu krwi do określonych organów, w tym do serca, mózgu, nerek, kończyn dolnych oraz do narządów jamy brzusznej, np. jelit [3–5].

W przypadku hipercholesterolemii lekami pierwszego rzutu o udowodnionym korzystnym wpływie na przeżycie pacjentów są inhibitory enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), czyli statyny [1, 3–5]. W pracy omówiono zasady farmakoterapii zaburzeń lipidowych za pomocą jednej z silnie działających statyn dostępnej do stosowania w Polsce – pitawastatyny. Odniesiono się także do wybranych badań klinicznych, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wykorzystania pitawastatyny.

Mechanizm działania statyn

Działanie statyn, w tym pitawastatyny, polega na hamowaniu enzymu odpowiedzialnego za wytwarzanie cholesterolu w wątrobie – reduktazy HMG-CoA. Jest to możliwe dzięki temu, że cząsteczki statyn są zbliżone budową chemiczną właśnie do cząsteczek HMG-CoA [6–8]. 
Na skutek działania statyn występuje przede wszystkim:

• obniżenie stężenia aterogennej frakcji cholesterolu – LDL,
• obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego (ang. total cholesterol – TC),
• obniżenie poziomu apolipoproteiny B (ApoB), czyli apolipoproteiny znajdującej się w chylomikronach, cholesterolu LDL, cholesterolu związanego z lipoproteinami o bardzo niskiej gęstości (ang. very low density lipoproteins – VLDL),
• zwiększenie ekspresji receptorów dla cholesterolu frakcji LDL (up-regulation) i zwiększony wychwyt LDL krążących we krwi [6–8].

Statyny zmniejszają także stężenie trójglicerydów (ang. triglicerides – TG) oraz podnoszą poziom frakcji cholesterolu związanej z lipoproteinami o wysokiej gęstości (ang. high-density lipoproteins – HDL). Te efekty są jednak umiarkowane, mniejsze od bardzo istotnego wpływu inhibitorów reduktazy HMG-CoA na stężenie cholesterolu frakcji LDL [6–8]. 

Poza wpływem na lipidogram statyny wykazują liczne korzystne działania plejotropowe (gr. pleion – więcej, tropos – sposób, metoda): 

• zapobiegają pękaniu blaszek miażdżycowych (stabilizują je),
• działają przeciwzapalnie,
• oddziałują przeciwzakrzepowo – obniżają stężenie czynników układu krzepnięcia: czynnika Va, VII, czynnika von Willebranda,
• działają immunomodulująco [9, 10]. 

Dzięki wspomnianym efektom omawiane leki znacząco zmniejszają ryzyko CV oraz ryzyko wystąpienia epizodów niedokrwiennych [9, 10].

Statyny w aktualnych wytycznych dotyczących prewencji sercowo-naczyniowej 

W aktualnych wytycznych dotyczących prewencji CV wydanych przez ekspertów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) w 2021 r. podkreślono kluczową rolę statyn w terapii pacjentów z dyslipidemiami [11–13]. W wytycznych zawarto szereg zaleceń odnoszących się do tej grupy leków:

• zalecane jest stosowanie statyny w dużej dawce i zwiększenie dawki do największej tolerowanej, aby osiągnąć docelowe wartości poszczególnych składowych lipidogramu (szczególnie cholesterolu frakcji LDL i cholesterolu nie-HDL). Docelowy poziom cholesterolu LDL powinien być dopasowany do określonej grupy ryzyka pacjenta (bardzo wysokie, wysokie, umiarkowane lub niskie);
• jeśli nie udało się osiągnąć wartości docelowych składowych lipidogramu przy wykorzystaniu statyny w największej możliwej tolerowanej przez pacjenta dawce, zalecane jest dołączenie do terapii ezetymibu. Ezetymib działa w innym mechanizmie niż statyny. Dzięki wiązaniu z białkiem typu 1 podobnym do białka Niemanna i Picka C1 (NPC1K1) hamuje wchłanianie cholesterolu i steroli roślinnych ze światła jelit. U pacjentów, którzy nie tolerują statyn, ezetymib może być stosowany w monoterapii. Jego działanie jest jednak słabsze niż inhibitorów reduktazy HMG-CoA – powoduje obniżenie poziomu cholesterolu frakcji LDL o 15–20%; 
• u pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka CV, szczególnie w prewencji wtórnej schorzeń CV, jeśli zastosowanie statyny w dużej dawce w skojarzeniu z ezetymibem nie pozwoliło na uzyskanie wartości docelowych lipidogramu, eksperci zalecają dołączenie do leczenia inhibitora konwertazy białkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9). Do inhibitorów PCSK9 wykorzystywanych w praktyce klinicznej należą 2 leki: ewolokumab oraz alirokumab. Pacjenci z grupy bardzo wysokiego ryzyka CV (obejmowani prewencją wtórną chorób CV) powinni uzyskać poziom LDL < 1,4 mmol/l; poziom ten powinien być zredukowany o ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej. W przypadku pacjentów z niższym ryzykiem CV poziom cholesterolu frakcji LDL nie musi być aż tak niski;
• zaleca się stosowanie statyn jako leków pierwszego rzutu także w celu redukcji całkowitego ryzyka CV u osób z co najmniej dużym ryzykiem CV, u których stwierdza się podwyższone stężenie TG (wynoszące > 2,3 mmol/l);
• u starszych pacjentów z rozpoznaną chorobą CV o etiologii miażdżycowej, czyli w prewencji wtórnej chorób CV, zaleca się leczenie statynami według takich samych zasad jak u osób młodszych;
• u starszych pacjentów w wieku ≤ 75 lat zalecane jest leczenie statynami w prewencji pierwotnej zgodnie z oszacowanym ryzykiem CV;
• jeżeli u chorego występuje istotne zaburzenie czynności nerek lub przewiduje się, że mogą wystąpić interakcje pomiędzy stosowanymi lekami, zalecane jest rozpoczynanie terapii statynami od małej dawki, a następnie stopniowe jej zwiększanie (rozdział: Zastosowanie pitawastatyny u osób w starszym wieku i z niewydolnością wątroby lub nerek) [11–13].

Wpływ zastosowania pitawastatyny na lipidogram

Pitawastatyna należy, podobnie do atorwastatyny i simwastatyny, do lipofilnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Biodostępność leku jest wysoka i wynosi > 60%. Do lecznictwa pitawastatyna została wprowadzona w Japonii w 2003 r., następnie w Korei Południowej w 2005 r., w Tajlandii w 2008 r., w Chinach w 2009 r., w USA w 2010 r., a w kolejnych latach także w krajach Unii Europejskiej. Omawiany lek działa efektywnie hipolipemizująco, co wykazano w szeregu badań klinicznych, w tym w przywołanych w tym rozdziale oraz w następnych. Były one przeprowadzane głównie w krajach Azji – z uwagi na to, że tam lek jest stosowany 
najdłużej [14–16].

W 2020 r. w czasopiśmie Endocrinology and Metabolism opublikowano wyniki prospektywnego, obserwacyjnego badania PROOF Study autorstwa Jeong IK i Kim SR przeprowadzonego w Korei Południowej na grupie 28 343 pacjentów. Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pitawastatyny w codziennej praktyce klinicznej. Badanie przeprowadzono, analizując dane z lat 2012–2017. Włączono do niego chorych z hiperlipidemią w wieku 
≥ 20 lat, którzy przyjmowali 1, 2 lub 4 mg pitawastatyny przez ≥ 2 miesiące (średnio przez 126 dni). Uzyskano następujące wyniki:

• obniżenie poziomu cholesterolu frakcji LDL u pacjentów, którzy zastosowali pitawastatynę, było duże i wynosiło -23,4%, -29,1% oraz -35,2% w grupach przyjmujących odpowiednio 1, 2 lub 4 mg leku/dobę;
• obniżenie poziomu TC u pacjentów leczonych pitawastatyną także było duże i wynosiło -21,1%, -22,5% oraz -27,3% w grupach przyjmujących odpowiednio 1, 2 lub 4 mg leku/dobę;
• jedynie u 1,74% pacjentów leczonych pitawastatyną wystąpiły różne zdarzenia niepożądane (adverse events), z czego 0,43% stanowiły działania niepożądane, które mogły być związane z zastosowaniem leków (ang. adverse drug reactions);
• u < 1% pacjentów stwierdzono toksyczność ≥ 2 stopnia w 5-stopniowej klasyfikacji Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03. Toksyczność dotyczyła głównie podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (ang. alanine transaminase – ALT), aminotransferazy asparaginianowej (ang. aspartate aminotransferase – AST), kinazy kreatynowej (ang. creatine kinase – CK) lub poziomu kreatyniny w surowicy krwi [17].

Na podstawie wyników przywołanego badania można wyciągnąć wniosek, że pitawastatyna była lekiem bardzo dobrze tolerowanym i pozwalała na skuteczną modyfikację profilu lipidowego u koreańskich pacjentów. Ważne jest to, że wyniki badania dotyczą terapii hipercholesterolemii w codziennej praktyce klinicznej [17, 18].

Wpływ zastosowania pitawastatyny na objętość blaszki miażdżycowej

W 2009 r. w czasopiśmie Journal of the American College of Cardiology opublikowano wyniki badania o akronimie JAPAN-ACS (Japan Assesment of Pitavastatin and Atorvastatin in Acute Coronary Syndrome) autorstwa Hiro T. i wsp., którego celem była ocena wpływu terapii statynami (atorwastatyną lub pitawastatyną) na objętość blaszki miażdżycowej u pacjentów, którzy przebyli epizod ostrego zespołu wieńcowego (ang. acute coronary syndrome – ACS). Było to prospektywne, randomizowane, otwarte badanie przeprowadzone w 33 ośrodkach w Japonii. Randomizacją objęto łącznie 307 pacjentów z ACS, których poddawano przezskórnej interwencji wieńcowej z wykorzystaniem ultrasonografii wewnątrzwieńcowej (ang. intravascular ultrasound –
IVUS).

Następnie otrzymywali oni pitawastatynę w dawce 4 mg/dobę lub atorwastatynę w dawce 20 mg/dobę. U 252 spośród nich wykonano po 8–12 miesiącach kontrolną koronarografię z ponownym badaniem blaszki miażdżycowej z wykorzystaniem IVUS. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana blaszki miażdżycowej (ang. plaque volume – PV) w naczyniach wieńcowych [19, 20]. W przywołanym badaniu 
stwierdzono, że: 

• średnia procentowa zmiana PV wynosiła -16,9+/-13,9% w grupie pacjentów po ACS stosujących pitawastatynę,
• średnia procentowa zmiana PV wynosiła -18,1+/-14,2% w grupie chorych po epizodzie ACS, którzy przyjmowali atorwastatynę,
• nie było istotnej statystycznie różnicy jeśli chodzi o zmianę PV uzyskaną dzięki leczeniu między oboma grupami – między chorymi stosującymi pitawastatynę oraz atorwastatynę,
• w obu grupach wystąpiła pożądana przebudowa naczyń związana z regresją blaszki miażdżycowej (ang. negative vessel remodeling),
• w obu grupach pacjentów przyjmujących statyny wystąpiła istotna redukcja poziomu cholesterolu frakcji LDL, cholesterolu nie-HDL, a także stężeń TC i ApoB w porównaniu z wartościami początkowymi. Występowało istotne podwyższenie stężenia cholesterolu frakcji HDL i ApoA-I w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) nie uległo zmianie [18, 19].

Wnioskiem z przywołanego badania jest to, że przyjmowanie przez pacjentów statyn – pitawastatyny lub atorwastatyny – było korzystne u pacjentów po ACS, znacząco poprawiało profil lipidowy oraz skutkowało istotną regresją w zakresie PV [19, 20].

Wpływ pitawastatyny na gospodarkę węglowodanową

W 2015 r. w czasopiśmie Atherosclerosis opublikowano wyniki przeglądu systematycznego i metaanalizy autorstwa Vallejo-Vaz AJ i wsp., w których oceniono wpływ stosowania pitawastatyny na glikemię oraz na występowanie nowych przypadków cukrzycy (ang. new-onset diabetes – NOD) u osób, u których cukrzyca przed leczeniem nie występowała. Przeszukiwano bazy Medline, Cochrane, Embase, a także rejestry badań klinicznych.

Do badania włączano dane z randomizowanych badań klinicznych trwających ≥ 3 miesiące. Do ostatecznej analizy włączono 15 badań (obejmowały 4815 pacjentów; ok. 1600 osobolat). W 2 z tych badań porównywano leczenie pitawastatyną do stosowania placebo. Stwierdzono, że: 

• nie było istotnej różnicy między grupą stosującą pitawastatynę a całą grupą kontrolną w odniesieniu do stężenia glukozy na czczo: średnia różnica (ang. mean difference – MD) = -0,01 mg/dl, 95% przedział ufności (ang. confidence interval – CI) = (-0,77; 0,74) mg/dl, heterogenność badań (I2) = 0%;
• nie stwierdzono także istotnej różnicy w odniesieniu do stężenia glukozy na czczo między grupą stosującą pitawastatynę a grupą kontrolną, która stosowała placebo: MD = -1,03 mg/dl; 95%CI = (-1,49; 3,54) mg/dl, I2 = 0%; 
• nie było istotnej różnicy między grupą stosującą pitawastatynę a grupą kontrolną w odniesieniu do HbA1c: MD = -0,03%; 95%CI = (-0,11; 0,05)%, I2 = 43%; 
• nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą stosującą pitawastatynę a grupą kontrolną w odniesieniu do NOD: ryzyko względne (ang. relative risk – RR) = 0,70; 95%CI = (0,30; 1,61); I2=0% [21, 22]. 

Na podstawie wyników tego badania można wyciągnąć wniosek, że zastosowanie pitawastatyny nie wpływało niekorzystnie na metabolizm glukozy lub na stwierdzanie NOD w porównaniu z placebo lub z całą grupą kontrolną. Dla stężenia glukozy na czczo nie stwierdzono różnicy między osobami stosującymi pitawastatynę a grupą placebo [21, 22].

Wskazania do stosowania pitawastatyny

Według charakterystyk produktów leczniczych zawierających pitawastatynę preparaty zawierające ten lek są wskazane do stosowania u osób dorosłych i dzieci w wieku ≥ 6 lat w celu terapii następujących schorzeń metabolizmu lipidów:

• hipercholesterolemii pierwotnej, 
• hipercholesterolemii rodzinnej (ang. familial hypercholesterolemia – FH) – grupy schorzeń, w przebiegu których ze względów genetycznych występują bardzo podwyższone poziomy cholesterolu frakcji LDL oraz TC w surowicy krwi,
• mieszanej dyslipidemii, w przypadku której występują podwyższone poziomy cholesterolu frakcji LDL oraz TG [23–25].

Lek stosuje się łącznie z odpowiednią dietą (z ograniczeniem kwasów tłuszczowych nasyconych) oraz stosując równocześnie zwiększoną aktywność fizyczną [23–25]. 

Pitawastatyna może być stosowana w leczeniu dyslipidemii w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym, np. w połączeniu z ezetymibem. W badaniach klinicznych, w których oceniano taką terapię, potwierdzono korzystny, addycyjny efekt ezetymibu dołączanego do pitawastatyny. Aktualnie w Polsce nie są dostępne preparaty łączone (ang. single-pill combinations) zawierające pitawastatynę oraz ezetymib w jednej tabletce [16, 23, 26, 27].

Przeciwwskazania do stosowania pitawastatyny

Przeciwwskazania do stosowania pitawastatyny wynikają z jej mechanizmu działania i są analogiczne jak w przypadku innych inhibitorów enzymu reduktazy HMG-CoA. Stosowanie pitawastatyny jest więc przeciwwskazane w następujących sytuacjach klinicznych: 

• u pacjentów z nadwrażliwością na ten lek, stwierdzoną nadwrażliwością na inne inhibitory reduktazy HMG-CoA lub na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w określonym preparacie;
• u pacjentów z ciężką niewydolnością lub z aktywną chorobą wątroby albo z trwale podwyższonym stężeniem ALT, AST o niewyjaśnionej etiologii (aktywności 
• ≥3 × górnej granicy normy – ang. upper limit of normal – ULN). Przed zastosowaniem statyny powinien zostać oznaczony u pacjenta wyjściowy lipidogram oraz aktywność ALT i CK w osoczu krwi. Tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, omawiany lek może wywołać bóle mięśni (mialgię) lub miopatię z towarzyszącym wzrostem aktywności CK, a w bardzo rzadkich przypadkach rabdomiolizę. Może także wystąpić podwyższenie aktywności ALT i AST. Należy przerwać leczenie, gdy aktywności ALT lub AST > 3 × ULN;
• u chorych ze zdiagnozowanymi miopatiami, czyli uszkodzeniami mięśni. Należy przerwać leczenie, gdy u pacjenta aktywność CK > 5 × ULN; 
• u pacjentek w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcyjnych, 
• u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Wiadomo, że pitawastatyna przenika do mleka zwierząt; nie wiadomo czy przenika do mleka człowieka;
• u pacjentów, którzy równocześnie przyjmują cyklosporynę. W przypadku równoczesnego stosowania pitawastatyny i cyklosporyny pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (ang. area under the curve – AUC) pitawastatyny rośnie 4,6-krotnie. AUC informuje o tym, jaka część podawanego leku została wchłonięta do organizmu [23–25].

Metabolizm pitawastatyny

Pitawastatyna jest metabolizowana przez organizm w małym stopniu, następuje to głównie przez glukuronidację za pośrednictwem wątrobowych enzymów UDP-glukuronylotransferaz. Metabolizm przez układ cytochromu P450 3A4 jest w przypadku tego leku minimalny. W związku z tym występuje mniej interakcji między pitawastatyną a innymi lekami niż w przypadku pozostałych statyn [23–25, 28].

Dawkowanie pitawastatyny u osób dorosłych

Pitawastatyna jest trzecią pod względem siły działania statyną. Silniej działają tylko rosuwastatyna i atorwastatyna w dużych dawkach. Dawkowanie pitawastatyny w terapii zaburzeń lipidowych jest następujące:

• zazwyczaj stosowana dawka początkowa leku wynosi 1 mg substancji czynnej/dobę. Lek jest podawany raz dziennie, ponieważ jego okres półtrwania jest długi i wynosi 12 godzin;
• kolejne etapy eskalacji dawki powinny być przeprowadzane z przerwami wynoszącymi ≥ 1 miesiąc, aby móc stwierdzić, jaki jest właściwie efekt terapeutyczny leku u danego pacjenta. Dawki leku należy dostosowywać indywidualnie, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie, tolerancji leczenia i założonego 
• celu terapii;
• maksymalna dawka pitawastatyny wynosi 4 mg substancji czynnej/dobę. Pod względem siły hipolipemizującej odpowiada ona 20–40 mg atorwastatyny oraz 10–20 mg rosuwastatyny [16, 23–25]. Można zauważyć, że wykorzystywane dawki pitawastatyny (1–4 mg leku/dobę) są znacznie mniejsze niż atorwastatyny (10–80 mg leku/dobę) oraz rosuwastatyny (5–40 mg leku/dobę). 

Produkty lecznicze zawierające pitawastatynę mogą być przyjmowane o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Zalecane jest, aby lek był przyjmowany codziennie o tej samej porze. W charakterystyce produktu leczniczego zawierającego pitawastatynę zaznaczono, że jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć całej tabletki, to można ją rozpuścić w szklance wody. Roztwór należy wypić natychmiast po takim przygotowaniu [23, 24].

Zastosowanie pitawastatyny u osób w starszym wieku i z niewydolnością wątroby lub nerek

Dawkowanie pitawastatyny w terapii zaburzeń lipidowych u osób w starszym wieku i z niewydolnością wątroby lub nerek jest następujące:

• u pacjentów geriatrycznych, w wieku > 70 lat, bez niewydolności wątroby oraz nerek, nie ma potrzeby zmniejszania dawki pitawastatyny (w tej populacji występuje niewielkie 1,3-krotne zwiększenie AUC dla pitawastatyny). W badaniach nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u osób starszych w porównaniu z ludźmi młodszymi;
• u chorych z łagodnym zaburzeniem czynności nerek dostosowanie dawki leku nie jest konieczne, ale należy zachować ostrożność podczas stosowania u takich pacjentów pitawastatyny;
• u chorych z co najmniej umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek dawkę maksymalną leku (4 mg/dobę) można stosować tylko pod ścisłym nadzorem lekarskim. W przypadku osób z umiarkowaną niewydolnością nerek występuje 1,7-krotne podwyższenie AUC dla pitawastatyny. U osób z chorobami nerek zazwyczaj stosuje się 1 lub 2 mg leku/dobę;
• u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki leku (w przypadku osób z łagodną niewydolnością wątroby występuje 1,6-krotne podwyższenie AUC dla pitawastatyny, a dla osób z umiarkowaną niewydolnością tego narządu 3,9-krotne podwyższenie AUC). U chorych z ciężką niewydolnością wątroby pitawastatyna nie powinna być stosowana [23–25].

Zastosowanie pitawastatyny w populacji pediatrycznej

Pitawastatyna może być stosowana u pacjentów pediatrycznych. Częstość występowania ewentualnych działań niepożądanych jest w tej populacji podobna jak u pacjentów pełnoletnich. Zasady leczenia dzieci przy wykorzystaniu preparatów pitawastatyny są następujące:

• lek może zostać zastosowany u dzieci w wieku ≥ 6 lat z tym zastrzeżeniem, że jego wykorzystanie w tej populacji powinno być prowadzone wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci; podobnie jak w przypadku leczenia osób dorosłych, efekty terapii powinny być regularnie oceniane;
• u dzieci i młodzieży z FH zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 1 mg substancji czynnej/dobę. Analogicznie jak w przypadku osób dorosłych, eskalacja dawki powinna być przeprowadzana z przerwami wynoszącymi ≥ 1 miesiąc;
• u dzieci w wieku 6–9 lat maksymalna dawka jest o połowę niższa niż dla osób dorosłych i wynosi 2 mg/dobę;
• u dzieci w wieku ≥ 10 lat maksymalna dawka leku, która może zostać zastosowana, jest taka sama jak u pacjentów dorosłych, czyli wynosi 4 mg/dobę;
• nie zostały określone bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność wykorzystania pitawastatyny u dzieci w wieku < 6 lat [23–25].

PIŚMIENNICTWO
1.    Cybulska B, Kłosiewicz-Latoszek L, Szostak W i wsp. Hipercholesterolemia. Medycyna Praktyczna. Interna Szczeklika. https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.2.4.1 (dostęp: 2.08.2024 r.).
2.    Pająk A, Szafraniec K, Polak M i wsp. Changes in the prevalence, treatment, and control of hypercholesterolemia and other dyslipidemias over 10 years in Poland: the WOBASZ study. Pol Arch Med Wewn 2016; 126(9): 642–52. 
3.    Cybulska B, Kłosiewicz-Latoszek L, Szostak W i wsp. Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych. Medycyna Praktyczna. Interna Szczeklika. https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.2.3 (dostęp: 2.08.2024 r.). 
4.    Wadhera RK, Steen DL, Khan I i wsp. A review of low-density lipoprotein cholesterol, treatment strategies, and its impact on cardiovascular disease morbidity and mortality. J Clin Lipidol 2016; 10(3): 472–89.
5.    Libby P, Buring JE, Badimon L i wsp. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):56. Jebari-Benslaiman S, Galicia-García U, Larrea-Sebal A i wsp. Pathophysiology of Atherosclerosis. Int J Mol Sci 2022; 
23(6): 3346.
6.    Jasińska M, Owczarek J, Orszulak-Michalak D. Statins: a new insight into their mechanisms of action and consequent pleiotropic effects. Pharmacol Rep 2007; 59(5): 483–99.
7.    Stancu C, Sima A. Statins: mechanism of action and effects. J Cell Mol Med 2001; 5(4): 378–87.
8.    Chruściel P, Banach M. Statyny – leki stosowane w Polsce wciąż za rzadko lub w zbyt małych dawkach. Choroby Serca i Naczyń 2016; 13(2): 99–105. 
9.    Gąsior M, Czekaj AD, Przybylska K i wsp. Plejotropowe działanie statyn. Choroby Serca i Naczyń 2008; 5(3): 141–5.
10.    Liao JK, Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45: 89–118.
11.    Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM i wsp. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021; 42(34): 3227–337.
12.    Mach F, Baigent C, Catapano AL i wsp. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(1): 111–88.
13.    Catapano AL, Ray KK, Tokgözoglu L. Prevention guidelines and EAS/ESC guidelines for the treatment of dyslipidaemias: A look to the future. Atherosclerosis 2022; 340: 51–2.
14.    Bhatti H, Tadi P. Pitavastatin. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557402/ (dostęp: 2.08.2024 r.).
15.    Pirillo A, Catapano AL. Pitavastatin and HDL: Effects on plasma levels and function(s). Atheroscler Suppl 2017; 27: e1–9. 
16.    Banach M, Surma S, Kapłon-Cieślicka A i wsp. Position paper of the Polish Expert Group on the use of pitavastatin in the treatment of lipid disorders in Poland endorsed by the Polish Lipid Association. Arch Med Sci 2023; 20(1): 28–42.
17.    Jeong IK, Kim SR. Efficacy and Safety of Pitavastatin in a Real-World Setting: Observational Study Evaluating SaFety in Patient Treated with Pitavastatin in Korea (PROOF Study). Endocrinol Metab (Seoul) 2020; 35(4): 882–91.
18.    National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40 (dostęp: 2.08.2024 r.).
19.    Hiro T, Kimura T, Morimoto T i wsp. Effect of intensive statin therapy on regression of coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome: a multicenter randomized trial evaluated by volumetric intravascular ultrasound using pitavastatin versus atorvastatin (JAPAN-ACS [Japan assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coronary syndrome] study). J Am Coll Cardiol 2009; 54(4): 293–302.
20.    Kaneda H, Ma J, Morita T. Noninferiority of pitavastatin in intravascular ultrasound findings. J Am Coll Cardiol 2010; 55(3): 262–3. 
21.    Vallejo-Vaz AJ, Kondapally Seshasai SR, Kurogi K i wsp. Effect of pitavastatin on glucose, HbA1c and incident diabetes: A meta-analysis of randomized controlled clinical trials in individuals without diabetes. Atherosclerosis 2015; 241(2): 409–18.
22.    Jeong HS, Hong SJ, Son S i wsp. Incidence of new-onset diabetes with 1 mg versus 4 mg pitavastatin in patients at high risk of developing diabetes during a 3-year follow-up. Cardiovasc Diabetol 2019; 18(1): 162.
23.    Pitawastatyna (pitavastatin). Medycyna praktyczna. Indeks leków. https://indeks.mp.pl/leki/subst.php?id=4853&rfbl=1 (dostęp: 2.08.2024 r.).
24.     Charakterystyki produktów leczniczych preparatów zawierających pitawastatynę dostępnych w Polsce (dostęp: 15.07.2024 r.).
25.    Ramadan A, Elnour AA. Mini-Review on the Efficacy and Safety of Pitavastatin: „The Novel Seventh Statin Gaining Momentum”. J Pharm Bioallied Sci 2022; 14(2): 72–80.
26.    Otsuki H, Arashi H, Yamaguchi J i wsp. Effect of Ezetimibe + Pitavastatin on Cardiovascular Outcomes in Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction (from the HIJ-PROPER Study). Am J Cardiol 2020; 132: 15–21. 
27.    Tsujita K, Yokote K, Ako J i wsp. Efficacy and Safety of Pitavastatin/Ezetimibe Fixed-Dose Combination vs. Pitavastatin: Phase III, Double-Blind, Randomized Controlled Trial. J Atheroscler Thromb 2023; 30(11): 1580–600.
28.    King CD, Rios GR, Green MD i wsp. UDP-glucuronosyltransferases. Curr Drug Metab 2000; 1(2): 143–61.