Wyniki badania LEADER – punkt widzenia kardiologa

Cukrzyca typu 2 jest chorobą metaboliczną, która wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań mikronaczyniowych i makronaczyniowych, w tym choroby naczyń wieńcowych oraz choroby naczyń obwodowych. Wyniki badań naukowych potwierdzają, że intensyfikacja kontroli glikemii skutkuje zmniejszeniem ciężkości i częstości powikłań mikronaczyniowych. Jednakże istnieją wątpliwości co do istnienia podobnej zależności w odniesieniu do chorób makronaczyniowych [1]. Do badania LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results) zrandomizowano 9340 chorych na cukrzycę typu 2 z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Liraglutyd

Liraglutyd to lek przeciwcukrzycowy należący do grupy leków inkretynowych. Jest analogiem ludzkiego glukagonopodobnego peptydu 1 o potwierdzonej skuteczności w obniżaniu poziomu glukozy. Jego działanie wiąże się też ze zmniejszaniem masy ciała oraz ciśnienia tętniczego. Może również powodować zwiększenie częstości akcji serca. 

Badanie LEADER

Badanie LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results) ocenia wpływ liraglutydu na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo poddano randomizacji 9340 chorych na cukrzycę typu 2 z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Planowany czas obserwacji wynosił 42–60 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem w grupie pacjentów z cukrzycą typu 2. Pacjentów z wysokim ryzykiem podzielono na dwie grupy: z rozpoznaną lub bez wcześniej rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej (tab. 1) [2, 3]. 

Kryteria wyłączenia z badania przedstawiono w poniższej tab. 2.

Chorych zrandomizowano do grupy otrzymującej placebo lub 1,8 mg (lub maksymalną tolerowaną dawkę) liraglutydu raz na dobę w iniekcjach podskórnych. 

Wyniki

Pierwszorzędowe punkty końcowe opisano powyżej. Złożone punkty końcowe wymieniono w tab. 3.

Poziom hemoglobiny glikowanej oznaczano podczas randomizacji, po 3. miesiącu obserwacji, a następnie co 6 miesięcy. 

Tab. 1. Kryteria włączenia pacjentów wysokiego ryzyka z cukrzycą typu 2

Chorzy z uprzednio rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową	Chorzy bez choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie
Wiek ≥ 50. roku życia	Wiek ≥ 60. roku życia
Co najmniej jedna z poniższych chorób:	Co najmniej jedno z poniższych kryteriów:
choroba sercowo-naczyniowa	mikroalbuminuria lub proteinuria
choroba naczyń mózgowych	nadciśnienie tętnicze lub przerost lewej komory w EKG lub badaniach obrazowych
choroba naczyń obwodowych	dysfunkcja skurczowa lub rozkurczowa lewej komory
przewlekła choroba nerek w stadium ≥ 3	wartość wskaźnika kostka–ramię < 0,9
przewlekła niewydolność serca w klasie czynnościowej ≥ NYHA II

 

Randomizację przeprowadzono od września 2010 r. do kwietnia 2012 r.: 4668 chorych zrandomizowano do grupy leczonej liraglutydem, natomiast 4672 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas stosowania leku lub placebo wynosił 3,5 roku. Średnia dobowa dawka liraglutydu wynosiła 1,78 mg. 

Demograficzną i kliniczną charakterystykę pacjentów opisano w tab. 4.

Pierwszorzędowy punkt końcowy obserwowano u 13% chorych stosujących liraglutyd oraz u 14,9% chorych otrzymujących placebo (p < 0,001). Zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 4,7% pacjentów leczonych liraglutydem i u 6% chorych stosujących placebo (p = 0,007). Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny wystąpił u 8,2% pacjentów stosujących liraglutyd i u 9,6% z grupy placebo (p = 0,02). Częstość występowania zawału serca bez zgonu i udaru mózgu bez zgonu były niższe w grupie leczonej liraglutydem, jednakże nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. Analiza podgrup ujawniła szczególne korzyści ze stosowania liraglutydu w grupie chorych ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m² i w grupie z uprzednio rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. 

Tab. 2. Kryteria wyłączenia z badania

Cukrzyca typu 1

Stosowanie:

agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1

inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4

szybko działającej insuliny

Wywiad mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2

Wywiad raka rdzeniastego tarczycy

Ostry zespół wieńcowy lub epizod naczyniowo-mózgowy, który wystąpił w ciągu 14 dni przed skriningiem lub randomizacją

 

Tab. 3. Złożone punkty końcowe

Rozszerzony, złożony punkt końcowy, obejmujący zdarzenia sercowo-naczyniowe:

zawał serca niezakończony zgonem

udar mózgu niezakończony zgonem

rewaskularyzacja mięśnia sercowego

hospitalizacja z powodu niestabilnej choroby wieńcowej lub niewydolności serca

Nefropatia (świeżo rozpoznana mikroalbuminuria lub dwukrotne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i współczynnik przesączania kłębuszkowego ≤ 45 ml/min/1,73 m² lub konieczność ciągłej terapii nerkozastępczej, lub zgon z powodu choroby nerek)

Retinopatia

Nowotwory

Zapalenie trzustki

 

Stosowanie liraglutydu wiązało się również z innymi korzystnymi działaniami po 36 miesiącach, takimi jak: utrata masy ciała o 2,3 kg oraz obniżenie wartości skurczowego ciśnienia tętniczego o 1,2 mm Hg. Z kolei w grupie otrzymującej placebo obserwowano obniżenie wartości rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 0,6 mm Hg oraz częstość akcji serca niższą o 3 uderzenia serca na minutę. 

Częstość występowania złożonego punktu końcowego w postaci zdarzeń związanych z mikroangiopatią dotyczącą nerek lub siatkówki była istotnie niższa w grupie leczonej lira...