Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia , Otwarty dostęp

1 marca 2021

NR 25 (Luty 2021)

Peryndopryl w leczeniu przewlekłych zespołów wieńcowych

26

Komórki śródbłonka są komórkami aktywnymi fizjologicznie, działającymi kardioprotekcyjnie poprzez regulację struktury oraz funkcji naczyń krwionośnych. Dysfunkcja endotelium jest niekorzystnym wskaźnikiem prognostycznym układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie syntezy wazodylatacyjnego tlenku azotu i bradykininy, stres oksydacyjny, apoptoza endotelium i postępujący stan zapalny sprzyjają odkładaniu się blaszek miażdżycowych. Lekami, które mają duży wpływ na funkcję śródbłonka są inhibitory angiotensyny II (ACEI). Spośród wszystkich ACEI to peryndopryl wydaje się mieć największy wpływ na podwyższenie stężenia bradykininy, tym samym wpływając na wiele markerów dysfunkcji śródbłonka, takich jak sztywność tętnic oraz postęp miażdżycy. Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, stosowanie peryndoprylu zaleca się w szczególności pacjentom z przewlekłymi zespołami wieńcowymi (CCS), z rozpoznaną dodatkowo cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym, chorobą naczyń obwodowych lub dysfunkcją skurczową lewej komory. Według wieloośrodkowych randomizowanych badań, takich jak badanie EUROPA oraz jego kontynuacje: PERTINENT, PERSPECTIVE, mających na celu ocenę działania perindoprilu w prewencji wtórnej CCS, lek ten ma znaczący wpływ na zahamowanie dysfunkcji śródbłonka i postępującej miażdżycy. ACEI zmniejszają częstość zawałów serca, udaru, rozwoju niewydolności serca, a także istotnie wpływają na zmniejszenie ryzyka zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Rola komórek śródbłonka

Komórki śródbłonka (endothelium) wyściełają wnętrze naczyń krwionośnych. Wykazują też aktywność fizjologiczną – mają zdolność odbierania bodźców mechanicznych i hormonalnych, poprzez które regulują strukturę oraz funkcję naczyń krwionośnych. Odpowiadają za skurcz i proliferację mięśni gładkich tworzących ścianę naczynia, regulują procesy krzepnięcia krwi, w tym funkcję płytek oraz kontrolują adhezję monocytów [1]. Komórki endotelium wykazują również działanie kardioprotekcyjne, a ich dysfunkcja jest niekorzystnym wskaźnikiem prognostycznym układu sercowo-naczyniowego (rycina 1).
 

POLECAMY

Rycina 1. Dysfunkcja śródbłonka jako przyczyna chorób sercowo-naczyniowych
Na podstawie: Dzau VJ, Antman EM, Black HR, et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes part I: pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation. 2006;114:2850-70.

Kluczową rolę w postępowaniu dysfunkcji śródbłonka odgrywa angiotensyna II, która zmniejszając syntezę tlenku azotu (NO), powoduje skurcz mięśni gładkich, zwęża naczynia krwionośne, zwiększa ciśnienie krwi i uszkadza stopniowo ścianę naczynia, stwarzając korzystne warunki dla rozwoju miażdżycy. Ponadto stymuluje wychwyt utlenowanych cząsteczek lipoproteiny LDL i zwiększenie stężenia reaktywnej formy tlenu (reactive oxygen species – ROS) [2]. Stres oksydacyjny sprzyja proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń, pobudza odkładanie kolagenu, co skutkuje zwężeniem światła naczynia. Dodatkowo prowadzi do apoptozy endotelium, zwiększa ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1, sprzyjając w ten sposób zakrzepicy, uwalnia cytokiny wiążące komórki zapalne z jego powierzchnią, co prowadzi do rozwoju stanu zapalnego. Wszystkie te czynniki skutkują zaburzeniem funkcjonowania śródbłonka, zwężeniem naczyń, utratą ich elastyczności oraz odkładaniem się blaszek miażdżycowych i rozwojem choroby sercowo-naczyniowej (rycina 2).
 

Rycina 2. Skutki postępującej dysfunkcji śródbłonka
Na podstawie: Dzau VJ, Antman EM, Black HR, et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes part I: pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation. 2006;114:2850-70.


Lekami, które mają duży wpływ na funkcję komórek endotelium, są inhibitory angiotensyny II (angiotensin converting enzyme – ACE). Poprzez hamowanie konwersji angiotensyny I do angiotensyny II zwiększają one dostępność NO oraz zapobiegają degradacji bradykininy, zwiększając tym samym stężenie wazodylatacyjnych substancji. W klasie inhibitorów ACE spośród wszystkich leków największą selektywność wiązania bradykininy wykazuje peryndopryl. Jego wysokie powinowactwo do tkanek i wysoki stosunek selektywności bradykinina/angiotensyna I umożliwia długotrwałe hamowanie degradacji bradykininy [3]. W niniejszym artykule przedstawiamy zebrane badania oraz zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology, ESC), które mówią o korzyściach stosowania ACEI u pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi (chronic coronary syndroms – CCS). 

Peryndopryl w wytycznych ESC

Zgodnie z najnowszymi zaleceniami ESC 2019, ACEI wykazują korzystne działanie u pacjentów z CCS oraz dodatkowymi obciążeniami, takimi jak dysfunkcja skurczowa lewej komory (left ventricle – LV), cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze lub choroba naczyń obwodowych. ACEI zmniejszają częstość zawałów serca, udaru, rozwoju niewydolności serca (heart failure – HF), a także istotnie wpływają na zmniejszenie śmiertelności [1]. Choć nie są lekami pierwszego rzutu w leczeniu CCS, zaleca się ich stosowanie u pacjentów, którzy w szczególny sposób są obciążeni bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym [4]. Przytoczona w wytycznych ESC metaanaliza 24 badań, obejmujących łącznie ponad 61 tysięcy pacjentów, wykazała, że samo rozpoznanie CCS nie upoważnia do stosowania ACEI. U pacjentów bez HF stosowanie ACEI nie zmniejszało częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu w porównaniu ze standardowym leczeniem, jednakże wpływało korzystnie na kontrolę ciśnienia tętniczego [5]. Leki z grupy ACEI znajdują swoje zastosowanie w wytycznych również w leczeniu dławicy mikronaczyniowej w połączeniu z β‑adrenolitykami oraz statynami. W badaniu CorMiCa oceniano tę strategię terapeutyczną w porównaniu ze standardowym schematem leczenia pacjentów z rozpoznaną chorobą wieńcową. Na podstawie oceny rezerwy przepływu wieńcowego (coronary flow reserve – CFR), wskaźnika oporów mikrokrążenia (index of microcirculatory resistance – IMR) oraz testu z acetylocholiną przydzielono 151 pacjentów do grupy badawczej lub kontrolnej. Po rocznym okresie leczenia zaobserwowano mniejsze nasilenie dolegliwości dławicowych u pacjentów w grupie badawczej, którzy otrzymywali m.in. ACEI [6]. Szczególną grupą pacjentów, u których zaleca się leczenie CCS m.in. za pomocą ACEI, są pacjenci z rozpoznaną cukrzycą typu 2, u których leki z grupy ACEI działają nie tylko nefroprotekcyjnie, opóźniając schyłkową niewydolność nerek, ale również zapobiegają zdarzeniom sercowo-naczyniowym, takim jak zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu [4].

Peryndopryl w badaniach randomizowanych

Jednym z pierwszych badań oceniających działanie peryndoprylu w prewencji wtórnej u pacjentów z CCS było badanie EUROPA, w którym wzięło udział 12 218 pacjentów. Zostali oni losowo przydzieleni do grupy otrzymującej peryndopryl ze standardowym leczeniem lub do grupy stosującej standardowe leczenie przy użyciu β‑adrenolityków, statyn oraz leków przeciwpłytkowych. Wyniki badania EUROPA dostarczyły pierwszych dowodów na skuteczność działania peryndoprylu. Korzyści stosowania leku zaczęły pojawiać się już po pierwszym roku (względne zmniejszenie ryzyka 10%, p = 0,35) i stopniowo wzrastały w trakcie badania. Liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca była zmniejszona po podaniu peryndoprylu o 39%. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 4,2 roku odnotowano 20% zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, liczby zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem oraz epizodów zatrzymania krążenia po uprzednio podjętej resuscytacji, w każdym z przypadków na korzyść peryndoprylu (p < 0,001) [7]. 
W badaniu PERTINENT (n = 1200 pacjentów), które było kontynuacją badania EUROPA, inkubowano ludzkie komórki śródbłonka żyły pępowinowej (human umbilical vein endothelial cells – HUVECS) z surowicą pacjentów przed leczeniem i 1 rok po leczeniu peryndoprylem vs placebo. Peryndopryl regulował w górę aktywność białka eNOS, czyli syntazy tlenku azotu, o 27% (p < 0,05). Ponadto zmiany te były silnie skorelowane ze zwiększonym osoczowym poziomy bradykininy (p < 0,05), który był przywrócony do normalnego poziomu fizjologicznego jak u zdrowych ochotników. Dodatkowo wykazano, że peryndopryl zmniejsza wskaźnik apoptozy komórek śródbłonka o 31% (p < 0,05). PERTINENT było kolejnym badaniem, które udowodniło, że peryndopryl poprawia czynność śródbłonka poprzez zwiększenie bradykininy i zmniejszenie stężenia angiotensyny II [8]. 
Ceconi i wsp. w jednym ze swoich licznych badań porównali między sobą leki z grupy ACEI: ramipryl, chinapryl, trandolapryl, enalapryl oraz peryndopryl. Wyniki pokryły się z badaniem PERTINENT – peryndopryl w największym stopniu zmniejszył apoptozę komórek śródbłonka indukowaną lipopolisacharydami [3]. Apoptoza w tym wypadku była bardzo ważnym markerem śródbłonkowej śmierci, czyli dysfunkcji endotelium.
O ile poprzednie badania skupiały się na pacjentach z rozpoznanym CCS, o tyle kolejne z nich – badanie DAPHNET – obejmowało 57 pacjentów z cukrzycą oraz nadciśnieniem tętniczym. Pacjentom tym dwukrotnie zwiększono dawkę przyjmowanego dotychczas peryndoprylu z 4 mg do 8 mg. Po...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz bezpłatne konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż bezpłatne konto Zaloguj się

Przypisy