W związku z trybem życia, narastającą epidemią otyłości oraz starzeniem się populacji liczba chorych na cukrzycę stale rośnie. Szacuje się, że w 2014 r. na świecie było 422 mln dorosłych chorych z rozpoznaną cukrzycą. Skala problemu jest ogromna. Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization – WHO) przewiduje, że jeśli nie podejmie się istotnych działań, liczba chorych nadal będzie systematycznie rosła do nawet 629 mln w 2045 r. [1]. Metaanaliza wielu badań prospektywnych wykazała, że cukrzyca, niezależnie od innych czynników ryzyka, dwukrotnie zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe, w tym choroby niedokrwiennej serca, udaru niedokrwiennego mózgu oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [2]. Co ważne, ryzyko to jest większe u kobiet i chorych w młodszym wieku, a także u chorych z wieloletnią cukrzycą, z powikłaniami mikronaczyniowymi, przewlekłą chorobą nerek czy proteinurią [2]. Dlatego wybór leku hipoglikemizującego w tak obciążonej populacji powinien uwzględniać jego wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe.
Naprzeciw oczekiwaniom kardiologów wychodzą standardy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) dotyczące cukrzycy [3], które zakładają, że w nowo rozpoznanej cukrzycy typu 2 u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym lekami pierwszego rzutu są SGLT2, flozyny lub agoniści GLP-1. Metformina, według ekspertów ESC i Europejskiego Towarzystwa do Badań nad Cukrzycą (European Association for the Study of Diabetes – EASD) jest lekiem pierwszego rzutu u pacjentów bez wysokiego ryzyka ze strony serca i naczyń. Poza tym pacjenci wcześniej leczeni metforminą z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym powinni otrzymać SGLT2 lub agonistów GLP-1 bez względu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1C) [3].
POLECAMY
Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2
Inhibitory SGLT2 są nową grupą leków przeciwcukrzycowych, które mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi [4]. Można je zatem łączyć z metforminą, wszystkimi lekami inkretynowymi, pochodnymi sulfonylomocznika, a co więcej – stosować je również jako leki wspomagające insulinoterapię [4]. Mechanizm działania tych leków polega na selektywnej, odwracalnej, kompetycyjnej inhibicji transportera SGLT2, kotransportera sodowo-glukozowego 2, który znajduje się w cewce proksymalnej nefronu, powodując zwiększone wydalanie glukozy z moczem, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi i utraty 200–300 kcal/dobę. Warto podkreślić, że mechanizm działania inhibitorów SGLT2 jest niezależny od działania insuliny i funkcji komórek β trzustki, co oznacza, że są lekami skutecznymi nawet u osób z insulinoopornością, a co więcej – nie stwarzają zagrożenia wystąpienia hipoglikemii. Dostępne dane wykazują, że stosowanie SGLT2 zmniejsza stężenie HbA1C o 0,32–1,17%. Ze względu na istotny efekt diuretyczny w następstwie diurezy osmotycznej, SGLT2 wywierają korzystne działanie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. W dużych badaniach z randomizacją wykazano ich istotny wpływ na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności. Przedstawicielami SGLT2 stosowanymi w praktyce klinicznej są empagliflozyna, dapagliflozyna i kanagliflozyna.
Leki te od 1 listopada 2019 r. są dostępne na listach leków refundowanych w Polsce. Warunki refundacji leku są następujące: flozyny są dostępne dla pacjentów z cukrzycą typu 2 przed włączeniem insuliny, leczonych co najmniej dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi przez co najmniej 6 miesięcy, z HbA1C ≥ 8% oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rozumianym jako:
- potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa lub
- uszkodzenie innych narządów (białkomocz, przerost lewej komory lub retinopatię), lub
- obecność ≥ 3 głównych czynników ryzyka (wiek ≥ 55 lat dla mężczyzn i ≥ 60 lat dla kobiet, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, otyłość).
To bardzo dobra wiadomość dla pacjentów spełniających te kryteria, niemniej dobrze by było, aby szersze grono pacjentów mogło być objętych refundacją, która pozwala obniżyć cenę leku dla chorego o około połowę.
Ważnym źródłem informacji o tych lekach są rejestry. W trzech dużych badaniach prowadzonych w warunkach rzeczywistej praktyki lekarskiej zaobserwowano korzyści w zakresie układu sercowo-naczyniowego z leczenia SGLT2 u typowych osób z cukrzycą typu 2. W sumie badania te objęły ponad milion osób z cukrzycą typu 2. Ważną obserwacją jest to, że wyniki rejestrów potwierdzają wyniki badań z randomizacją. Dowody na korzyści sercowo-naczyniowe ze stosowania SGLT2 opisano w badaniu EASEL (European association of the study of the liver) [5]. W badanej kohorcie 58,1% otrzymało kanagliflozynę, 26,5% empagliflozynę, a 15,4% dapagliflozyne [5]. Niższy odsetek zdarzeń (hospitalizacja z powodu niewydolności serca i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u leczonych SGLT2 niż u osób leczonych inaczej. Kohorta leczona SGLT2, w porównaniu do nieleczonej SGLT2, miała również lepsze wyniki dotyczące umieralności z jakiejkolwiek przyczyny [5]. Badanie CVD-REAL (A multinational, retrospective, observational study in patients with type 2 diabetes mellitus who are initiating treatment with SGLT-2 inhibitor or another glucose-lowering drug) [6], które objęło 309 056 osób z cukrzycą typu 2 pokazało, że leczenie SGLT2, w porównaniu z innym leczeniem zarówno u chorych z chorobą serca, jak i bez niej, wiązało się z niższym ryzykiem niewydolności serca oraz złożonego punktu końcowego – niewydolności serca i zgonu. Obserwowano także zmniejszenie ogólnej liczby zgonów u osób z cukrzycą typu 2, zarówno z wcześniej istniejącą chorobą serca lub bez [6]. W CVD-REAL 27% uczestników miało chorobę serca lub naczyń [7]. W badaniu CVD-REAL Nordic (23% z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową) dapagliflozyna w porównaniu z inhibitorami DPP-4 wiązała się z niższym ryzykiem standardowego pierwszorzędowego punktu końcowego i hospitalizacji z powodu niewydolności serca [8]. W porównaniu z DPP-4 leczenie dapagliflozyną była związane z nieznacznie niższym ryzykiem zawału niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem i śmiertelności z powodu serca i naczyń [8]. Wstępne wyniki badania EMPRISE (The empagliflozin comparative effectiveness and safety) wykazały 44-procentowe zmniejszenie występowania hospitalizacji z powodu niewydolności serca u osób z cukrzycą typu 2 (z lub bez choroby sercowo-naczyniowej) na korzyść empagliflozyny w porównaniu do inhibitorów DPP-4 [9].
Dane z powyższych rejestrów reprezentują niewyselekcjonowanych pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi, przez co odzwierciedlają codzienną praktykę lekarską [10].
Empagliflozyna
Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym i wybiórczym inhibitorem kompetencyjnym SGLT2. W badaniu EMPA-REG OUTCOME (The empagliflozin cardiovascular outcome event trial in type 2 diabetes mellitus patients-removing excess glucose) obejmującym 7020 pacjentów z wieloletnią cukrzycą typu 2 (57% > 10 lat) i rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego wykazano, że empagliflozyna istotnie (o 14%) redukuje ryzyko pierwotnego złożonego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy, udar mózgu lub zawał serca niezakończony zgonem) [11]. Jako jedyny lek z grupy inhibitorów SGLT2 istotnie redukuje ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych aż o 38% oraz ryzyko zgonu o 32%. Co więcej, leczenie empagliflozyną wiązało się z 35-procentową redukcją hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Empagliflozyna jako jedyna z flozyn jest rekomendowana przez ESC nie tylko do redukcji niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale przede wszystkim jako lek zmniejszający śmiertelność u chorych z wysokim ryzykiem (klasa zaleceń I) [3].
Według New ACC Consensus Pathway [12], pacjenci z nowo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 powinni otrzymać SGLT2 lub agonistów GLP-1 z wykazanym korzystnym wpływem na układ sercowo-naczyniowy, równolegle z metforminą, modyfikacją stylu życia i odpowiednią terapią chorób serca. Empagliflozyna jest preferowanym SGLT2, a liraglutyd jest preferowanym agonistą GLP-1 [12].
Poza tym, na podstawie badania EMPA-REG OUTCOME [11] u chorych z cukrzycą typu 2 i chorobą układu krążenia zastosowanie SGLT-2 należy rozważyć wcześnie, aby zredukować śmiertelność z przyczyn sercowo-
-naczyniowych i śmiertelność ogólną [3].
Aktualnie prowadzone są badania EMPEROR-Reduced i EMPEROR-Preserved (Empagliflozin outcome trial in patients with chronic heart failure) dotyczące stosowania empagliflozyny u chorych z przewlekłą niewydolnością serca z zachowaną bądź obniżoną frakcją wyrzutową [13]. Punktem pierwszorzędowym będzie czas do pierwszego zdarzenia niekorzystnego – zgonu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Punktami drugorzędowymi będą: występowanie hospitalizacji z powodu niewydolności serca, czas do pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, czas zgonu sercowo-naczyniowego, czas do zgonu, czas do wystąpienia cukrzycy, występowanie hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny (pierwsza i nawracająca), zmiana jakości życia według KCCQ (Kansas City cardiomyopathy questionnaire) oraz zmiana funkcji nerek. Wyniki badań spodziewane są w 2020 roku.
Kanagliflozyna
Skuteczność i bezpieczeństwo kanagliflozyny oceniono w badaniu CANVAS (Canagliflozin cardiovascular assessment study), które objęło 10 142 pacjentów z cukrzycą i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (średni wiek 63 lata; 65% chorych z wywiadem choroby układu sercowo-naczyniowego, średni czas trwania cukrzycy 13,5 roku, średnia HbA1C 8,2%, 50% pacjentów na insulinoterapii) [14]. W trakcie ponad trzyletniej obserwacji wykazano, że stosowanie kanagliflozyny istotnie (o 14%) redukuje ryzyko wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego: zgonu sercowo-naczyniowego, udaru mózgu i zawału serca niezakończonych zgonem). Co więcej, istotnie redukuje ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca [15]. Nie wykazano jednak redukcji ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. W badaniu tym wykazano także zmniejszenie ryzyka drugorzędowego punktu końcowego, czyli zdarzeń nerkowych: progresji albuminurii, zmniejszenia szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate – eGFR), konieczności leczenia nerkozastępczego oraz zgonu z przyczyn nerkowych. Obecnie kanagliflozyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR
< 30 mL/min), schyłkową niewydolnością nerek oraz u pacjentów dializowanych. Ponadto nie jest rekomendowana, kiedy eGF wynosi < 45 mL/min.
W badaniu CANVAS w grupie pacjentów leczonych kanagliflozyną obserwowano prawie dwukrotnie wyższe ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie na poziomie palucha lub śródstopia). Było ono wyższe u pacjentów z wcześniejszymi amputacjami, istniejącą chorobą naczyń obwodowych i neuropatią. Jednak w dużym obserwacyjnym badaniu OBSERVE-4D (Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases – szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej) obejmującym 142 800 pacjentów nie potwierdzono tych doniesień, wykazując, że kanagliflozyna nie zwiększa ryzyka amputacji poniżej kolana [16].
Kolejnym badaniem, które oceniało kanagliflozynę, było badanie CREDENCE (Canagliflozin and renal events in diabetes with established nephropathy clinical evaluation), w którym udział wzięło 4401 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek z albuminurią (eGFR 30 to < 90 mL/min) [17]. Badanie, w którym złożonym pierwotnym punktem końcowym było: wystąpienie schyłkowej niewydolności nerek definiowanej jako konieczność dializoterapii lub transplantacji nerki, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub w wyniku choroby nerek, zostało zakończone przedwcześnie ze względu na pozytywne wyniki skuteczności. W trakcie prawie trzyletniej obserwacji wykazano zmniejszenie wystąpienia pierwotnego punktu końcowego aż o 30%. Ponadto leczenie kanagliflozyną wiązało się z mniejszym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, udar mózgu, zawał serca) oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Nie obserwowano częstszego występowania złamań kości ani amputacji w zakresie kończyn dolnych [16].
Dapagliflozyna
Badaniem oceniającym skuteczność dapagliflozyny było DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin effect on cardiovascular events) [17] – badanie z randomizacją, którym zostało objętych 17 160 pacjentów z cukrzycą i znaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obciążonych co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego. W trakcie ponad czteroletniej obserwacji nie wykazano istotnego statystycznie zmniejszenia wystąpienia złożonego punktu końcowego (major adverse cardiovascular event – MACE), ale wykazano istotne zmniejszenie liczby zgonów sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca [18].
Podczas kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego w 2019 r. przedstawiono wyniki badania DAPA-HF(Dapagliflozin and Prevention of adverse outcomes in heart failure) [19], pierwszego badania z zastosowaniem SGLT2 w niewydolności serca u pacjentów zarówno z cukrzycą, jak i bez cukrzycy. Do badania włączono 4744 pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (left ventricle ejection fraction – LVEF) ≤ 40%), w tym 55% pacjentów bez cukrzycy. Wykazano, że dapagliflozyna zmniejsza ryzyko złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego: pogorszenie niewydolności serca wymagające hospitalizacji lub podania leków dożylnych w warunkach szpitalnego oddziału ratunkowego oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych o 26% – zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez cukrzycy. Analizy składowych punku końcowego wykazały, że stosowanie dapagliflozyny zmniejsza ryzyko zgonu w 17%, a pierwszego epizodu zaostrzenia niewydolności serca o 30% [19].
W ostatnio opublikowanym badaniu z randomizacją DEFINE-HF (Dapagliflozin effect on symptoms and biomarkers in patients with heart failure) [20] dotyczącym stosowania dapagliflozyny u chorych z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤ 40%), oceniono jej wpływ na stężenie NT-proBNP oraz jakość życia pacjentów. W trakcie krótkiej, trzymiesięcznej obserwacji nie wykazano wpływu dapagliflozyny na średnie stężenie NT-proBNP, co może sugerować, że SGLT2 nie zmniejszają, ale mogą zapobiegać wzrostowi NT-proBNP. Co więcej, wykazano pozytywny wpływ dapagliflozyny na jakość życia ocenianą za pomocą kwestionariusza KCCQ [20].
W krajach Unii Europejskiej dapagliflozyna została zarejestrowana w listopadzie 2012 r. ze wskazaniem do stosowania w terapii cukrzycy typu 2. W marcu 2019 r. Komisja Europejska rozszerzyła listę wskazań o leczenie cukrzycy typu 1 (jako dodatek do insulinoterapii).
Podsumowanie
Korzyści dla układu sercowo-naczyniowego ze stosowania SGLT2 są w większości niezwiązane ze stopniem zmniejszenia stężenia glukozy we krwi i występują zbyt wcześnie, aby być wynikiem redukcji masy ciała czy obniżenia ciśnienia tętniczego. Wydaje się, że korzystne efekty wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca. Może to wynikać z wpływu tych leków na parametry hemodynamicznie, takie jak zmniejszenie objętości osocza, wzrost hematokrytu lub bezpośredni wpływ na metabolizm i funkcję serca (wpływ antyoksydacyjny, przeciwzapalny, hormonalny), redukcję włóknienia narządowego czy efekt nefroprotekcyjny. Poza tym istnieją już liczne dane pochodzące z rejestrów, czyli codziennej praktyki lekarskiej, które potwierdzają bezpieczeństwo oraz korzyści wynikające ze stosowania SGLT2.
Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1
Agoniści receptora dla GLP-1 to grupa leków hipoglikemizujących, które wpływają na efekt inkretynowy, nasilają sekrecję insuliny w odpowiedzi na posiłek i zapobiegają hiperglikemii poposiłkowej. Poza tym hamują sekrecję glukagonu, a także opóźniają opróżnianie żołądka [21]. W ostatnich latach przeprowadzono kilka badań klinicznych oceniających wpływ agonistów GLP-1 na rokowanie i częstość występowania chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Liraglutyd
Liraglutyd jest acylowaną pochodną ludzkiego GLP-1, która jest w 97% homologiczna z natywnym peptydem. Otrzymywany jest techniką rekombinacji z użyciem DNA drożdży Saccharomyces cerevisiae. [22]. W badaniu xw2LEADER (Liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results), obejmującym 9340 pacjentów z długo trwającą cukrzycą i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, wykazano, że liraglutyd w porównaniu do placebo istotnie statystycznie obniżał częstość występowania złożonego punktu końcowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar mózgu). W grupie pacjentów otrzymujących liraglutyd śmiertelność całkowita była niższa o 15%, natomiast częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych zmalała o 22%. Okres obserwacji wynosił 3 lata [23].
Semaglutyd
Badanie SUSTAIN-6 (Trial to evaluate cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects with type 2 diabetes) objęło ponad 3 tys. pacjentów z cukrzycą i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (73% pacjentów miało już rozpoznaną chorobę sercowo-naczyniową). Wykazano, że stosowanie semaglutydu istotnie statystycznie redukuje częstość występowania złożonego punktu końcowego (w szczególności wystąpienia udaru mózgu). Ponadto semaglutyd przyczyniał się do zmniejszenia częstości wystąpienia zawału serca, a także nefropatii [24].
Z kolei w badaniu PIONEER 6 (Peptide innovation for early diabetes treatment) z doustnym semaglutydem, które zostało przeprowadzone u 3183 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, znamienność statystyczną osiągnięto w 51% redukcji zgonów sercowo-naczyniowych oraz w 49% redukcji zgonów z jakiejkolwiek przyczyny. Działaniem niepożądanym odnotowanym istotnie statystycznie częściej w porównaniu do placebo była retinopatia [25].
Albiglutyd
W badaniu Harmony Outcomes (Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease) wykazano 22-procentową redukcję wystąpienia złożonego punktu końcowego oraz 25-procentową redukcję częstości zawału serca [26].
Dulaglutyd
W badaniu REWIND (Researching cardiovascular events with a weekly incretin in diabetes) obejmującym 9901 pacjentów z cukrzycą, w ciągu pięcioletniej obserwacji pierwszorzędowy złożony punkt końcowy wystąpił istotnie statystycznie rzadziej w grupie otrzymującej dulaglutyd w porównaniu do placebo [27].
Tak zadowalających efektów nie wykazano w przypadku liksysenatydu oraz eksenatydu. W badaniu ELIXA (Evaluation of lixisenatide in acute coronary syndrome) nie wykazano, aby u pacjentów z cukrzycą i przebytym ostrym zespołem wieńcowym dołączenie do leczenia liksysenatydu wpływało istotnie statystycznie na wystąpienie złożonego punktu końcowego [MACE + niestabilna dławica piersiowa] [28]. Natomiast w badaniu EXSCEL (Exenatide study of cardiovascular event lowering) pośród pacjentów z cukrzycą, niezależnie od współistniejącej choroby układu sercowo-naczyniowego, częstość występowania punktu końcowego (choroba układu sercowo-naczyniowego) nie różniła się pomiędzy populacją otrzymującą eksenatyd a placebo [29].
Podsumowanie
Mechanizmy, dzięki którym obserwuje się korzystny wpływ agonistów GLP-1 na układ sercowo-naczyniowy, nie zostały do końca poznane. Długi okres półtrwania, obniżanie skurczowego ciśnienia tętniczego, a także wpływ na utratę masy ciała mogą przyczyniać się do ich korzystnego działania na układ sercowo-naczyniowy.
Liraglutyd, semaglutyd oraz dulaglutyd zalecane są w leczeniu pacjentów z cukrzycą i chorobą układu sercowo-naczyniowego bądź z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (klasa I zaleceń) w celu zmniejszenia częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych, a liraglutyd w celu zmniejszenia ryzyka zgonu [3].
Bibliografia dostępna w redakcji
