Postępowanie z chorym na cukrzycę typu 2 oraz na przewlekłą chorobę nerek

Postępowanie z pacjentami z cukrzycą typu 2 (T2D) i uszkodzeniem nerek stało się w ostatnim czasie przedmiotem wielu wytycznych, do których zaliczyć należy przede wszystkim dokumenty ADA, ADA/EASD, ADA/KDIGO oraz PTD [1–4]. Szczegółowo omówiono w nich zarówno zasady wczesnego wykrywania, jak i leczenia na poszczególnych etapach choroby (przy czym warto podkreślić, że uszkodzenie nerek u pacjenta z cukrzycą nie jest tożsame z cukrzycową chorobą nerek, a sprawę dodatkowo komplikuje scenariusz cukrzycowej choroby nerek bez albuminurii). W niniejszym opracowaniu chcielibyśmy się bardziej szczegółowo skupić na wybranych aspektach terapii, a mianowicie na skuteczności w nefroprotekcji dwóch klas leków antyhiperglikemicznych [inhibitorów kotransportera sodowo-protonowego typu 2 (SGLT2i, flozyny) i agonistów receptora dla GLP1 (GLP1RA)] oraz leku będącego jedynym reprezentantem nowej klasy niesteroidowych inhibitorów receptora dla mineralokortykosteroidów (MRA) – finerenonu. Z uwagi na doskonałe opisanie i ujęcie w algorytmy zasad doboru leków w zapobieganiu i leczeniu przewlekłej choroby nerek (PChN) w cukrzycy pominiemy natomiast treść wymienionych powyżej wytycznych.
Zanim przejdziemy do omówienia skuteczności wspomnianych grup leków w hamowaniu progresji PChN, pragniemy przypomnieć, że wraz z ich wprowadzeniem do terapii i stopniowym upowszechnianiem nie uległy unieważnieniu trzy podstawowe strategie zapobiegania i leczenia chorób nerek w cukrzycy, jakimi są optymalne wyrównanie metaboliczne choroby podstawowej, optymalne leczenie nadciśnienia tętniczego z osiąganiem i utrzymaniem zakładanych celów terapeutycznych oraz preferowane stosowanie leków blokujących oś renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z nadciśnieniem i albuminurią. Metody te pozostają niezmiennym kanonem terapii i leki, którym poświęcamy ten przegląd, były zwykle stosowane u pacjentów kontynuujących leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACEi) lub blokerami receptora AT1 dla angiotensyny II (ARB, sartany). 

SGLT2i w hamowaniu progresji PChN u pacjentów z T2D

Pierwszą zapowiedzią przełomu w obszarze nefroprotekcji stało się badanie EMPA-REG OUTCOME, w którym udowodniono korzystny wpływ empagliflozyny na rokowanie pacjentów z cukrzycą i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Właściwa publikacja została wkrótce uzupełniona o rozszerzoną analizę „nerkowych” punktów końcowych (obie ukazały się w „New England Journal of Medicine”). Złożony „nerkowy” punkt końcowy zdefiniowano jako: wystąpienie albuminurii de novo lub progresję wskaźnika albumina/kreatynina w porcji moczu (UACR) do > 300 mg/g kreatyniny, podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny z jednoczesnym spadkiem eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, konieczność rozpoczęcia terapii nerkozastępczej (dializy lub przeszczepienia nerki) albo zgon z przyczyn nerkowych. W badaniu EMPA-REG OUTCOME u znaczącego odsetka pacjentów, bo aż u 25%, eGFR był niższy niż 60 ml/min/1,73 m2 (wynosząc w tej grupie 48 ml/min/1,73 m2; średnia wartość eGFR dla ogółu pacjentów w badaniu wyniosła 74 ml/min/1,73 m2). Należy podkreślić, że złożony nerkowy punkt końcowy, jak i każda z jego składowych, wystąpiły statystycznie znamiennie rzadziej u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (niemal wszyscy chorzy otrzymywali także najwyższą tolerowaną dawkę ACEi lub sartanu). Ryzyko podwojenia wyjściowego stężenia kreatyniny z jednoczesnym spadkiem eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 było zredukowane u chorych otrzymujących flozynę aż o 44% – ten punkt końcowy najbardziej dobitnie świadczy o jednoznacznie korzystnym wpływie hamującym na utratę przesączania kłębuszkowego (należy bowiem podkreślić, że zgony z przyczyn „nerkowych” są nieliczne, redukcja albuminurii to obietnica sukcesu w postaci zachowania GFR w przyszłości, a decyzję o konieczności leczenia nerkozastępczego podejmuje się na podstawie nieprecyzyjnie zdefiniowanych, często subiektywnych kryteriów). Warto także wspomnieć, że po włączeniu empagliflozyny obserwowano wynoszący średnio ok. 4 ml/min/1,73 m2 spadek wartości eGFR do ok. 4. tygodnia leczenia, a następnie jego powolny wzrost: krzywe eGFR u chorych otrzymujących empagliflozynę i placebo przecięły się ok. 52. tygodnia terapii i od tego czasu wartości przesączania były aż do końca obserwacji wyższe u chorych leczonych flozyną. Ten spadek, uzasadniony hemodynamicznym wpływem flozyn na mikrokrążenie nerkowe (skurcz tętniczki doprowadzającej wynikający z aktywacji sprzężenia cewkowo-kłębuszkowego przez zwiększony ładunek sodu dopływającego do plamki gęstej po zablokowaniu SGLT2), wystąpił we wszystkich pozostałych badaniach z zastosowaniem flozyn i był także znany z wcześniejszych badań pilotażowych z tą grupą leków. Obserwacja ta jest niezwykle doniosła, ponieważ sugeruje, aby zachować cierpliwość podczas leczenia preparatami z omawianej grupy i nie podejmować pochopnych decyzji w postaci odstawiania leku w obawie przed „nadmiernym” spadkiem filtracji. Wytyczne wskazują na brak konieczności wczesnych pomiarów GFR po włączeniu leku. Obecnie wiadomo już, że zmniejszanie ciśnienia śródkłębuszkowego jest tylko jednym z wielu (i zapewne nie najważniejszym) mechanizmów nefroprotekcji (szerzej piszemy o tym w dalszej części publikacji). Fenomen przejściowego spadku GFR po rozpoczęciu leczenia występuje także podczas leczenia ACEi i sartanami; nieformalna reguła mówi wręcz, że leki pozbawione efektu początkowego w postaci umiarkowanego spadku przesączania kłębuszkowego nie mają waloru zapobiegania progresji uszkodzenia nerek [5, 6]. 
Badanie CANVAS, w którym pacjentów z cukrzycą, wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i dość dobrze zachowaną czynnością nerek (średnia wartość eGFR 76,7 ± 20,3 ml/min/1,73 m2) randomizowano do leczenia placebo lub kanagliflozyną, również uwzględniało ocenę nerkowych punktów końcowych (zdefiniowanych bardzo podobnie: jako progresja UACR, spadek wyjściowego eGFR o co najmniej 40%, konieczność rozpoczęcia terapii nerkozastępczej [dializy lub przeszczepienia nerki] albo zgon z przyczyn „nerkowych”). Także w tym przypadku zaobserwowano jednoznaczne korzyści w zakresie zwolnienia tempa przyrostu albuminurii oraz pozostałych punktów końcowych (sposób publikacji danych w „New England Journal of Medicine” nie pozwala jednak ocenić, na ile zredukowane zostało samo ryzyko spadku eGFR o co najmniej 40%) [7]. Kanagliflozyna jest pierwszym lekiem z grupy SGLT2i, który przebadano pod względem wpływu na nerki w cukrzycy, definiując zdarzenia nerkowe jako pierwszorzędowe punkty końcowe. Stało się tak w badaniu CREDENCE, w którym udział wzięli pacjenci z cukrzycą i istotnie obniżoną wartością eGFR (średnio 56 ml/min/1,73 m2, a więc PChN w stadium co najmniej 3a); UACR wynosił średnio blisko 1 g/g, a ponad połowa miała także choroby serca i naczyń, byli to zatem pacjenci bardzo wysokiego ryzyka, tak z punktu widzenia zdarzeń nerkowych, jak i sercowo-naczyniowych. Złożony punkt końcowy zdefiniowano jako wystąpienie schyłkowego stadium niewydolności nerek (tym razem uwzględniono jednak obiektywną definicję w postaci spadku eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, a nie tylko konieczność rozpoczęcia dializ lub przeszczepienie nerki), podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny, zgon z przyczyn nerkowych oraz z przyczyn sercowo-naczyniowych. Punkt ten występował o 30% rzadziej u pacjentów otrzymujących kanagliflozynę, a ryzyko wystąpienia każdej ze składowych „nerkowych” zostało zredukowane o 26–40% (z wyjątkiem zgonu z przyczyn „nerkowych”). Na podkreślenie zasługuje fakt, że ryzyko podwojenia się wyjściowego stężenia kreatyniny oraz osiągnięcie wartości eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, najbardziej obiektywnie świadczące o nefroprotekcyjnym działaniu leku, zostały zredukowane aż o 40% [8]. 
Kolejnym badaniem, które umocniło i utrwaliło pozycję SGLT2i jako leków w nefroprotekcji u pacjentów z cukrzycą i PChN, było badanie DECLARE-TIMI 58. Także i w tym badaniu wzięli udział chorzy z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym lub chorobami serca i naczyń, a wpływ na nerki zawarto w drugorzędowym celu badania sformułowanym jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia wchodzącego w skład złożonego nerkowego punktu końcowego (trwała ≥ 40% redukcja eGFR do 
< 60 ml/min/1,73 m2 i/lub schyłkowa niewydolność nerek i/lub zgon nerkowy lub z przyczyn sercowo-naczyniowych). Czynność nerek była w tym badaniu relatywnie najlepiej zachowana (gdy porównamy z przytoczonymi powyżej badaniami), bowiem średnia wartość eGFR wyniosła aż 85,2 ml/min/1,73 m2. Ryzyko wystąpienia zdefiniowanego powyżej punktu końcowego zostało w badaniu zredukowane aż o 47%; również każda z jego składowych uległa znaczącej, wysoce znamiennej statystycznie redukcji (z wyjątkiem śmierci z przyczyn „nerkowych”, podobnie jak to miało miejsce w pozostałych badaniach). Efekt nefroprotekcyjny był przy tym niezależny od wyjściowej wartości eGFR (w badaniu byli także pacjenci w trzecim stadium PChN), wyjściowej albuminurii czy stopnia obciążenia chorobami towarzyszącymi [9, 10].
Niezwykle ciekawe wnioski przynosi spojrzenie na metaanalizy omówionych badań. Łączna ich ocena jednoznacznie wskazuje na efekt nefroprotekcyjny rozumiany zarówno jako zmniejszenie tempa utraty współczynnika przesączania kłębuszkowego, jak i jako ochrona przed wystąpieniem schyłkowego stadium przewlekłej choroby nerek, konieczności rozpoczęcia dializ lub przeszczepienia nerki. Dzięki szerokiemu spektru...