Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

26 listopada 2019

NR 20 (Listopad 2019)

Wpływ stosowania kanagliflozyny u chorych na cukrzycę typu 2 na ryzyko rozwoju powikłań nerkowych

0 5

Cukrzyca typu 2 to postępująca choroba metaboliczna charakteryzująca się hiperglikemią z powodu oporności na insulinę/niewystarczającej produkcji insuliny. U chorych na cukrzycę dochodzi często do rozwoju powikłań nerkowych. Choroby nerek to bardzo poważny problem zdrowotny – zarówno publiczny, jak i ekonomiczny. Liczba osób, które co roku umierają z powodu choroby nerek, wzrosła w ciągu ostatniej dekady. W pracy przedstawiono wyniki badania CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), w którym wzięło udział 4401 chorych na cukrzycę typu 2 
w wieku > 30 lat. Średni wiek badanych wynosił 63 lata. W przeprowadzonym badaniu wykazano, że chorzy na cukrzycę typu 2 i przewlekłą chorobę nerek, którzy otrzymywali kanagliflozynę, mieli istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, takiego jak rozwój krańcowej niewydolności nerek, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy lub zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych niż osoby, które otrzymały placebo.

Cukrzyca typu 2 to postępująca choroba metaboliczna charakteryzująca się hiperglikemią z powodu oporności na insulinę/niewystarczającej produkcji insuliny [11]. Chorzy są często otyli, mają zaburzenia lipidowe, podwyższone ciśnienie krwi i są w grupie zwiększonego ryzyka powikłań mikro- i makronaczyniowych [11]. Osiągnięcie dobrej kontroli glikemii jest kluczowym celem prowadzonego leczenia. Dla uzyskania tego celu dostępne są liczne środki przeciwhiperglikemiczne o różnych mechanizmach działania [12]. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (sodium-glucose cotransporter 2 – SGLT2) są stosunkowo nową klasą środków przeciwhiperglikemicznych o dobrym bilansie korzyści/ryzyka [13]. Hamując SGLT2 (kluczowe białko w resorpcji glukozy w nerkach), leki te zwiększają wydalanie glukozy z moczem, powodując spadek poziomu glukozy we krwi niezależnie od insuliny [14]. Jednym z najszerzej dostępnych inhibitorów SGLT2 jest kanagliflozyna.
Choroby nerek to bardzo poważny problem zdrowotny – zarówno publiczny, jak i ekonomiczny. Liczba osób, które co roku umierają z powodu choroby nerek, wzrosła w ciągu ostatniej dekady. Szacuje się obecnie, że na całym świecie z powodu chorób nerek umiera 5–10 mln osób. Wydaje się, że jednym z głównych czynników odpowiedzialnych za wzrost ryzyka rozwoju chorób nerek, w tym niewydolności tych narządów, jest zwiększenie częstości występowania otyłości. Otyłości często towarzyszy współwystępowanie cukrzycy typu 2, nadciśnienia oraz chorób układu sercowo-naczyniowego. 
Zapobieganie lub opóźnianie progresji przewlekłej choroby nerek, w tym również leczenie cukrzycy typu 2, jest bardzo ważnym elementem postępowania [1]. Ścisła kontrola poziomu glukozy i ciśnienia krwi spowalnia, ale nie zapobiega pojawieniu się nefropatii cukrzycowej [2].
Standardowe podejście do opóźniania progresji cukrzycowej choroby nerek polega na blokowaniu układu renina–angiotensyna–aldosteron, szczególnie inhibitorami enzymów konwertujących angiotensynę. Dotyczy to zarówno chorych na cukrzycę typu 1, jak i 2 [3, 4]. W badaniach próbowano stosowania innych leków, ale bez większego powodzenia. 
Inhibitory SGLT2 to nowa grupa leków działających hipoglikemizujaco u chorych na cukrzycę typu 2. Mechanizm działania tych leków polega na zwiększaniu wydalania glukozy z moczem poprzez hamowanie SGLT2 w kanaliku proksymalnym cewki nerkowej. Inhibitory SGLT2 obniżają próg nerkowy glukozy z 180 mg na decylitr (10 mmol na litr) do 40‑120 mg na decylitr (2–7 mmol na litr), tym samym skutecznie obniżając poziomy glukozy we krwi. 
W 2015 r. opublikowano wyniki badania EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outrial Event Trial u pacjentów z cukrzycą typu 2) [5]. W badaniu tym wykazano, że u leczonych empagliflozyną dochodzi do istotnego zmniejszenia ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych aż 38% (RR 0,62; 95% CI 0,49–0,77). U chorych leczonych empagliflozyną doszło również do zmniejszenia ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 32% (RR 0,68; 95% CI 0,57–0,82) oraz zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca aż o 35% (RR 0,65; 95% CI 0,50–0,85) [5]. 
W badaniu CANVAS (Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes), w którym u chorych na cukrzycę typu 2 stosowano kanagliflozynę [6], wykazano podobne korzyści sercowo-naczyniowe jak po stosowaniu empagliflozyny. Może to wskazywać na efekt klasy inhibitorów SGLT2. 
Dalsze pełne wsparcie dla przedstawionych poprzednio wyników badań dały wyniki badania CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT2 Inhibitors) [7] oraz badania THIN (The Health Improvement Network) [8]. 
Biorąc to pod uwagę, inhibitory SGLT2 są obecnie szeroko stosowane w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 i to zarówno z powodu poprawy wyrównania metabolicznego, jak i zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego.
Niedawno przeprowadzone badania sugerują, że blokery SGLT2 mogą również wywoływać efekt renoprotekcyjny poprzez mechanizm, który różni się od mechanizmu wpływającego na poprawę homeostazy glukozy [3, 4, 7]. 

Kanagliflozyna – nowy bloker SGLT2

Kanagliflozyna jest inhibitorem SGLT2 [15], a tym samym zmniejsza zarówno reabsorpcję glukozy w nerkach, jak i próg nerkowy dla glukozy, a w konsekwencji zwiększa wydalanie glukozy z moczem [17]. Zwiększeniu wydalania glukozy z moczem towarzyszy zmniejszenie poziomu glukozy w osoczu [17], zmniejszenie masy ciała oraz zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi [19]. Maksymalne zmniejszenie reabsorpcji glukozy u chorych na cukrzycę typu 2 stwierdzono przy stosowaniu kanagliflozyny w dawce 300 mg/dzień [19]. Kanagliflozyna jest wysoce selektywna w stosunku do SGLT2 in vitro [15], chociaż lek może hamować SGLT2, aczkolwiek z mniejszą siłą. Ponieważ SGLT2 ma kluczowe znaczenie dla wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego, kanagliflozyna może przejściowo hamować wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego [21]. W małych, kontrolowanych badaniach u chorych na cukrzycę typu 2 [22] lub zdrowych ochotników [23] kanagliflozyna zmniejszała poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Stosowaniu kanagliflozyny (100 lub 300 mg/dobę) towarzyszyły niewielkie zmiany stężenia elektrolitów w surowicy (w tym sodu, wapnia, wodorowęglanów, fosforanów, potasu i magnezu) [32], normalizacja poziomów magnezu w hipomagnezemii [32] i zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (prawdopodobnie przez zwiększone wydalanie kwasu moczowego z moczem) [32]. 
Kanagliflozyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 1–2 godzinach od podania dawki u pacjentów z cukrzycą typu 2 [17] i zdrowych ochotników [19]. Lek ma średnią bezwzględną biodostępność doustną wynoszącą 65% i osiąga stan stacjonarny w  ciągu 4–5 dni [17, 19]. 
Kanagliflozyna jest w znacznym stopniu (99%) związana z białkami osocza i ma średnią objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 83,5 l po wlewie dożylnym [19]. Kanagliflozyna jest wydalana z kałem (41,5% jako lek niezmieniony; 10,2% jako metabolity) i z moczem (33% jako metabolity) [19]. Średni okres półtrwania eliminacji ozonu 100 lub 300 mg/dobę u chorych na cukrzycę typu 2 wynosił 13,7 i 14,9 godzin [17].
Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę kanagliflozyny w klinicznie istotnym stopniu i nie wymaga dostosowania dawki [19].
Lek nie był badany u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby [19]. Dawkowanie kanagliflozyny nie wymaga redukcji dawki u chorych z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate – eGFR) 60–90 ml/min/1,73 m2. Jeśli jednak eGFR stale spada poniżej 60 lub 45 ml/min/1,73 m2, konieczna jest modyfikacja dawki lub rozważenie dawki albo przerwanie dawkowania [19]. Leczenia kanagliflozyną nie należy rozpoczynać u chorych z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków, zwiększając ryzyko odwodnienia i niedociśnienia [19]. 
Kanagliflozyna stosowana u chorych na cukrzycę typu 2: 

  • powoduje zmniejszenie stężenia glukozy we krwi ina glikowana (HbA1c ) maleje z 0,77 do 1,30%, zaś HbA1c < 7 % stwierdzono u 38,8–64,5% badanych] [25, 33],
  • powoduje zwiększanie wydalania glukozy z moczem [25, 33],
  • efekt jej działania jest niezależny od insuliny,
  • zapewnia skuteczną kontrolę glikemii w monoterapii i w terapii łączonej,
  • zmniejsza masę ciała (o 0,5–3,7 kg) i ciśnienie tętnicze krwi, 
  • zmniejsza ogólne ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych,
  • ogólnie jest dobrze tolerowanym lekiem z niskim ryzykiem hipoglikemii.

Badanie CREDENCE

Perkovic i wsp. [9] przedstawili podstawowe wyniki badania CREDENCE z randomizacją z podwójnie ślepą próbą. W badaniu tym wzięło udział 4401 chorych na cukrzycę typu 2 w wieku > 30 lat. Średni wiek badanych wynosił 63,0 lat. W grupie badanej było 33,9% kobiet oraz 66,1% mężczyzn. Średnie HbA1c wynosiło 8,3%, z HbA1c w przedziale 6,5–12,0%. Wszyscy uczestnicy spełniali kryteria dotyczące szacowanej szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR) wynoszącej 30 do < 90 ml na minutę na 1,73 m2 powierzchni ciała, a stosunek wydalanych albumin do kreatyniny w moczu wynosił powyżej 300 (z albuminą mierzoną w miligramów i kreatyniny w gramach). Sześćdziesiąt procent pacjentów miało szacowany GFR 30–60 ml na minutę na 1,73 m2. Średnie eGFR wynosiło 56,2 ml na minutę na 1,73 m2 powierzchni ciała. Mediana wydalania albumin do kreatyniny wynosiła 927 miligramów na 1 g kreatyniny. Wszyscy badani otrzymywali w leczeniu bloker układu renina–angiotensyna–aldosteron (przynajmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania). Czas trwania badania wynosił 2,62 lat (0,02–4,53 lat).
W tabeli 1 przedstawiono wyjściowe dane antropometryczne oraz wyjściowe wyniki badań klinicznych u badanych (według [9]).

Tab. 1. Wyjściowe dane antropometryczne i wyniki badań klinicznych u badanych [wg 9]
Charakterystyka Kanagliflozyna (N = 2202) Placebo (N = 2199) Razem (N = 4401)
Wiek [lata] 62,9 ±9,2 63,2 ±9,2 63,0 ±9,2
BMI [kg/m2] 31,4 ±6,2 31,3 ±6,2 31,3 ±6,2
Czas trwania cukrzycy [lata] 15,5 ±8,7 16,0 ±8,6 15,8 ±8,6
Cierpiący na nadciśnienie [%] 96,8 96,8 96,8
HbA1c [%] 8,3 ±1,3 8,3 ±1,3 8,3 ±1,3
eGFR [ml/min/1,73 m2] 56,3 ±18,2 56,0 ±18,3 56,0 ±18,2
Mediana albumin/kreatyniny 923 (459–1794) 931 (473–1868) 927 (463–1833)

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania były: 

  • rozwój schyłkowej niewydolności nerek (konieczność dializoterapii przez co najmniej 30 dni, przeszczep nerki lub trwałe obniżenie eGFR do poniżej 15 ml na minutę na 1,73 m2 przez 30 dni), 
  • podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi na co najmniej 30 dni lub 
  • śmierć z powodu choroby nerek lub układu krążenia. 

Drugorzędowe punkty końcowe badania obejmowały rozwój powikłań sercowo-naczyniowych (śmierć, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego lub udar). 

W tabeli 2 przedstawiono wyniki skuteczności leczenia kanagliflozyną w porównaniu do placebo u chorych na cukrzycę typu 2 (według [9]).

Tab. 2. Wyniki skuteczności leczenia kanagliflozyną w porównaniu do placebo u chorych na cukrzycę typu 2 [wg 9]
Zmienne Kanagliflozyna
incydent/1000 pacjentolat
Placebo
incydent/1000 pacjentolat
HR
(95%CI)
Wartość
p
Pierwszorzędowy punkt końcowy 43,2 61,2 0,70 (0,59–0,82) 0,00001
Podwojenie kreatyniny 20,7 33,8 0,60 (0,48–0,76) < 0,001
Rozwój ESRD1 20,4 29,4 0,68 (0,54–0,86) 0,002
Zgon z przyczyn nerkowych 0,3 0,9 NS NS
Zgon z przyczyn sercowych 19,0 24,4 0,78 (0,61–1,0) 0,05
Drugorzędowy punkt końcowy
Zgon z przyczyn sercowych lub hospitalizacja z powodu HF
31,5 45,4 0,69 (0,57–0,83) < 0,001
Zgon z przyczyn sercowych, zawał serca lub udar 38,7 48,7 0,80 (0,67–0,95) 0,01
Hospitalizacja z powodu HF 15,7 25,2 0,61 (0,47–0,80) < 0,001
Zgon z jakichkolwiek przyczyn 29,0 35,0 0,83 (0,68–1,02) NS

Pierwszorzędowe punkty końcowe badania wystąpiły istotnie rzadziej w grupie leczonych kanagliflozyną niż w grupie placebo i wynosiły odpowiednio 43,2 i 61,2 incydentów/1000 pacjentolat. W grupie chorych leczonych kanagliflozyną ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego badania było więc o 30% niższe niż w grupie placebo (HR = 0,70, 95% CI 0,59–0,82, p < 0,00 001) (tab. 2). Warto podkreślić również, że ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim było podwojenie stężenia kreatyniny czy też rozwoju ESRD w grupie chorych leczonych kanagliflozyną, było istotnie niższe niż w grupie placebo (tab. 2). 
U chorych leczonych kanagliflozyną w porównaniu do grupy placebo ryzyko rozwoju drugorzędowych punktów końcowych badania wynosiło odpowiednio 31,5 i 45,4 incydentów/1000 pacjentolat. W grupie chorych leczonych kanagliflozyną ryzyko wystąpienia drugorzędowego punktu końcowego badania było więc o 31% niższe niż w grupie placebo (HR = 0,69, 95% CI 0,57–0,83, p < 0,001) (tab. 2).
W tabeli 3 przedstawiono wyniki bezpieczeństwa leczenia kanagliflozyną w porównaniu do placebo u chorych na cukrzycę typu 2 (według [9]).
Tabela 3 pokazuje, że ryzyko wystąpienia jakichkolwiek objawów ubocznych (jakichkolwiek zgłoszonych, poważnych, poważnych związanych ze stosowaniem leków, amputacji, nowotworzenia, ostrego zapalenia trzustki, hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek, kwasicy cukrzycowej) nie różniło się istotnie pomiędzy badanymi grupami chorych (leczonych czy to kanagliflozyną, czy też placebo). Wspomnieć należy, że wskaźniki docelowych zdarzeń niepożądanych były podobne w obu grupach; cukrzycowa kwasica ketonowa występowała częściej w grupie otrzymującej kanagliflozynę niż w grupie placebo, pomimo ogólnie niskich wskaźników (2,2 vs 0,2 na 1000 pacjentów).

Tab. 3. Wyniki bezpieczeństwa leczenia kanagliflozyną w porównaniu do placebo u chorych na cukrzycę typu 2 [wg 9]
Zmienne Kanagliflozyna incydent/1000 pacjentolat Placebo incyd...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy