Semaglutyd w złożonym schemacie leczenia chorych na cukrzycę typu 2

Opis przypadku

Sześćdziesięcioośmioletnia chora na cukrzycę typu 2 
(rozpoznaną kilka lat wcześniej), z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, po przebytym przed dwoma laty zawale NSTEMI oraz strumektomii z powodu wola guzkowego zgłosiła się na konsultację z powodu trudności w uzyskaniu adekwatnego wyrównania cukrzycy. Średnie wartości glikemii na czczo oscylowały w przedziałach 160–250 mg%, po posiłku 200 mg%, poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c) wynosił 9%. Pozostałe wyniki badań, w tym morfologia, lipidogram, stężenie hormonu tyreotropowego (TSH), wolnej tyroksyny (fT4), kreatyniny, wskaźniki czynności wątroby i nerek były prawidłowe.
Chora dotychczas była leczona metforminą w dawce dobowej 1500 mg oraz gliklazydem w dawce 60 mg. Ponadto pacjentka stosowała atorwastatynę w dawce 20 mg, kwas acetylosalicylowy w dawce 75 mg/dobę, metoprolol ZK w dawce 50 mg/dobę, perindopril w dawce 5 mg/dobę oraz lewotyroksynę w dawce 75 µg/dobę. Chora zgłosiła, że kilkukrotnie w ciągu ostatniego miesiąca zaobserwowała w godzinach południowych glikemie rzędu 50–70 mg%. Hipoglikemie wiązała ze stosowanym leczeniem (na miesiąc przed bieżącą konsultacją u chorej zastosowano gliklazyd), ale również z dość dużą aktywnością fizyczną, którą podejmowała mimo otyłości (przede wszystkim spacery). Chora za punt honoru przyjęła redukcję swojej masy ciała. Niestety, w obawie przed konsekwencjami hipoglikemii zwiększyła liczbę spożywanych posiłków. Chora zapytała o możliwość modyfikacji leczenia w aspekcie profilaktyki hipoglikemii, ale przede wszystkim zmniejszenia ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Swoją obawę tłumaczyła nie tylko swoją przeszłością kardiologiczną, lecz także istotnie obciążonym wywiadem rodzinnym – obydwoje rodziców chorej zmarło z powodu takich powikłań (ojciec z powodu udaru, matka z powodu kolejnego zawału mięśnia sercowego). Status materialny chorej, związany z bardzo dbającymi o nią dziećmi, pozwalał na dowolną modyfikację farmakoterapii. 
W leczeniu hipoglikemizującym u chorych w wieku podeszłym należy wziąć pod uwagę kilka aspektów, w tym przede wszystkim krótszą przewidywalną długość życia, dłuższy czas trwania choroby, epizody hipoglikemii, wielochorobowość i polifarmakoterapię, ale również preferencje pacjentki (chora niechętnie odnosiła się do ewentualnego leczenia insuliną). Czynniki te powodują, że postępowanie powinno być znacznie mniej restrykcyjne niż u młodszych chorych. Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD), European Association for the Study of Diabetes (EASD) i American Diabetes Association (ADA), nadrzędnym celem jest dążenie do poprawy lub przynajmniej utrzymania dotychczasowej jakości życia. Jeżeli nie stwierdza się istotnych powikłań i chorób towarzyszących, należy przyjąć jako docelową wartość HbA1c ≤ 7%. W przypadku chorych z wieloletnią cukrzycą i istotnymi powikłaniami (przebyty zawał serca lub udar mózgu) docelową wartością HbA1c jest ≤ 8–8,5% [1–3]. W przypadku opisywanej pacjentki kryterium docelowym w zakresie wyrównania glikemii jest właśnie wartość ≤ 8–8,5%. 
Z praktycznego punku widzenia priorytetem postępowania w leczeniu hipoglikemizującym u chorych w wieku podeszłym jest unikanie hipoglikemii, kolejnym możliwie najprostszy schemat leczenia, a następnie można skupić się na wpływie farmakoterapii na ryzyko sercowo-naczyniowe i masę ciała. 
W schemacie postępowania hipoglikemizującego, w aspekcie unikania hipoglikemii, poza metforminą preferowane są leki z grupy inhibitorów sodozależnego kotransportera 2 glukozy (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor – SGLT-2i), agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) oraz gliptyny. 
W tym miejscu należy zaznaczyć, że ostatnie z przedstawionych wyżej leków nie wpływają na poprawę ryzyka sercowo-naczyniowego oraz masę ciała. 
Zgodnie z kryteriami oceny ryzyka sercowo-naczyniowego opublikowanymi przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology – ESC) w 2019 r., u opisywanej pacjentki występuje bardzo wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe [4]. Biorąc pod uwagę aktualne zalecenia, która kładą nacisk na uwzględnienie obecności choroby sercowo-naczyniowej już na wczesnym etapie wyboru terapii, jak również uwzględniając preferencje chorej, pacjentce zaproponowano następującą modyfikację farmakoterapii: metforminę w postaci długo działającej wieczorem, empagliflozynę rano oraz semaglutud w jednym wstrzyknięciu podskórnym tygodniowo (na wykonywanie wkłucia raz w tygodniu chora przystała po przedstawieniu jej wszystkich zalet i wad takiego sposobu postępowania).
Kontynuacja leczenia metforminą nie wymaga komentarza, jednak brak eskalacji dawki już tak. Próby stosowania większych dawek w przeszłości kończyły się dolegliwościami brzusznymi, zatem dawka 1500 mg na dobę była maksymalną tolerowaną. Ponadto należy zwrócić uwagę, że zastosowanie metforminy w postaci długo działającej wiąże się z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych w porównaniu ze standardowo stosowanym leczeniem [5]. 
Zastosowanie empagliflozyny zmniejsza zarówno ryzyko sercowo-naczyniowe (częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca, ryzyka zgonu sercowego oraz z dowolnej przyczyny), ryzyko zdarzeń nerkowych (mniejsze ryzyko wystąpienia, jak również progresji przewlekłej choroby nerek), a także warunkuje ubytek masy ciała (co jest związane z utratą ok. 400 kcal/dobę dzięki glukozurii) [6]. 
Z dostępnych danych wynika, że u chorych na cukrzycę typu 2 skuteczność analogów GLP-1 w zmniejszaniu glikemii jest zbliżona do insuliny. Semaglutyd, długo działający analog GLP-1, spełnia wszystkie kryteria, które wzięto pod uwagę u przedstawionej chorej. W tym miejscu, ze względu na fakt, że semaglutyd dość niedawno został wprowadzony na rynek farmaceutyczny w Polsce, pozwolę sobie nieco szerzej skomentować wspomniane wyżej kryteria. 
Po pierwsze, stosowanie semaglutydu nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Lek ten zwiększa wydzielanie insuliny w pierwszej i drugiej fazie, zwiększając reakcję komórek β do poziomu obserwowanego u zdrowych osób [7]. Po drugie, zapewnia maksymalnie uproszczony schemat leczenia. Semaglutyd jest w 94% homologiczny z ludzkim GLP-1. Modyfikacja cząsteczki, polegająca m.in. na zamianie alaniny na kwas α-aminomasłowy w pozycji 8 (co warunkuje oporność na dipeptydylopeptydazę IV) oraz połączenie lizyny w pozycji 26 z 18-węglowym dikwasem tłuszczowym (co zapewnia silne wiązanie z albuminami) pozwala na stosowanie leku raz w tygodniu [T1/2 wynosi 149 godzin (126–189 godzin)] [8–10]. Po trzecie, wpływa istotnie na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. W badaniu SUSTAIN-6 wykazano, że ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-
-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem lub udaru niezakończonego zgonem u chorych leczonych semaglutydem jest mniejsze o 26%. Również ryzyko wystąpienia lub pogorszenie nefropatii jest mniejsze o 36% [11]. Wreszcie po czwarte, zastosowanie semaglutydu jest związane ze zmniejszeniem apetytu i nadmiernej masy ciała. U chorych na cukrzycę typu 2 i otyłość w 12. tygodniu stosowania semaglutydu obserwowano zmniejszenie wydatku energetycznego rzędu 600 kJ dziennie oraz spożycia kalorii o średnio 730 kcal/dobę. Takie postępowanie pozwoliło na redukcję masy ciała o 5 kg w porównaniu z przyrostem o 1 kg w grupie stosującej placebo [12]. 
Pacjentka zaakceptowała zaproponowany sposób leczenia. Po miesiącu chora zgłosiła się na wizytę kontrolną. Nie zgłaszała istotnych działań niepożądanych poza okresowymi nudnościami, które występowały jedynie w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia. Dolegliwości, o których mowa, są najczęściej występującymi działania niepożądanymi u chorych stosujących analogi GLP-1, w tym semaglutyd [13–18]. Co jednak istotniejsze, zaobserwowano istotną poprawę profilu glikemii – zarówno w pomiarach na na czczo, jak i po posiłku (co szczególnie było widać w 2. tygodniu stosowania) (tab. 1.).

Kolejna wizyta kontrolna odbyła się po 3 miesiącach. Poza akceptowalnym profilem glikemii chora legitymowała się istotnie mniejszym odsetkiem HbA1c wynoszącym tym razem 7,8%, a zatem chora uzyskała wartość docelową.     

Podsumowanie

Niezależnie od przyjętego schematu leczenia w każdym przypadku należy położyć nacisk na indywidualizację postępowania. Tyle może być wartości docelowych HbA1c, ilu jest pacjentów – dla każdego chorego inny, starannie dopasowany (czytaj: zindywidualizowany). Intensywne leczenie powinno być zarezerwowane przede wszystkim dla chorych z nieuszkodzonym układem krążenia (czyli stosunkowo zdrowych), ponieważ w tej grupie chorych ryzyko poważnych konsekwencji hipoglikemii jest najmniejsze. Gdy naczynia krwionośne są już zniszczone (jak w przypadku opisywanej pacjentki przez wieloletni proces miażdżycowy), intensywna kontrola glikemii nie przyniesie istotnej poprawy w zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego, za to może narazić chorego na ciężkie konsekwencje [19–21]. 
U chorych na cukrzycę podejście terapeutyczne powinno uwzględniać możliwość towarzyszenia choroby sercowo-naczyniowej, niewydolności serca oraz przewlekłej choroby nerek. W sytuacji ich współistnienia należy zastosować (poza metforminą) inhibitor SGLT-2 lub agonistę receptora GLP-1 z udowodnioną korzyścią sercowo-naczyniową. 

Piśmiennictwo

1. Buse J.B., Wexler D.J., Tsapas A. i wsp. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American DiabetesAssociation (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020; 43: 487-493.
2. Zalecenia kliniczne dotyczące postepowania u chorych na cukrzycę 2020. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego 2020. 
3. Improving Care and Promoting Health in Populations: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care 2020; 43 (Suppl 1): S7-S13.
4. Cosentino F., Grant P., Aboyans V. i wsp. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020; 41: 255-323.
5. Derosa G., D’Angelo A., Romano D. i wsp. Effects of metformin extended release compared to immediate release formula on glycemic control and glycemic variability in patients with type 2 diabetes. Drug Design, Development and Therapy 2017; 11: 1481-1488.
6. Zinman B., Wanner C., Lachin J. i wsp. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM 2015; 373: 2117-2128.
7. Kapitza C., Dahl K., Jacobsen J. i wsp. Effects of semaglutide on beta cell function and glycaemic control in participants with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetologia 2017; 60: 1390-1399.
8. Lau J., Bloch P., Schaffer L. i wsp. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem 2015; 58: 7370-7380.
9. Kapitza C., Nosek L., Jensen L. i wsp. Semaglutide, a once-weekly human GLP-1 analog, does not reduce the bioavailability of the combined oral contraceptive, ethinylestradiol/levonorgestrel. J Clin Pharmacol 2015; 55: 497-504.
10. Lund A., Knop F., Vilsbol T. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes: differences and similarities. Eur J Intern Med 2014; 25: 407-414.
11. Marso S., Bain S., Consoli A. i wsp. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834-1844.
12. Blundel J., Finlayson G., Axelsen M. i wsp. Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity. Diabetes Obes Metab 2017;1 9: 1242-1251.
13. Sorli C., Harashima S., Tsoukas G. i wsp. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3 a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 251-260.
14. Ahrén B., Masmiquel L., Kumar H. i wsp. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3 a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 341-354.
15. Ahmann A., Capehorn M., Charpentier G. i wsp. Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide Versus Exenatide ER in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 3): A 56-Week, Open-Label, Randomized Clinical Trial. Diabetes Care 2018; 41: 258-266.
16. Aroda V., Baiun S., Cariou B. i wsp. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3 a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 355-366.
17. Rodbard H.W. i wsp. Presented at the 52 nd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 12–14 September 2016, Munich, Germany. Poster Number 766. 
18. Prasad-Reddy L., Isaacs D. A clinical review of GLP-1 receptor agonists: efficacy and safety in diabetes and beyond. Drugs Context 2015; 4: 212 283.
19. ACCORD Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Genuth S i wsp. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559. 
20. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. i wsp. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129-139. 
21. ADVANCE Collaborative Group; Patel A., MacMahon S., Chalmers J. i wsp. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572.