Poprawa parametrów metabolicznych – praktyczne zastosowanie tirzepatydu

Cukrzyca i otyłość to epidemiczne choroby stanowiące poważny problem dla opieki zdrowotnej. Zaburzenia metaboliczne występujące zarówno w cukrzycy, jak i otyłości, takie jak insulinooporność i hiperinsulinizm, zaburzenia lipidowe, hormonalne, pobudzenie aktywności układu adrenergicznego, stan prozakrzepowy i prozapalny, włóknienie, stanowią podłoże wcześniejszego rozwoju zmian miażdżycowych i uszkodzeń narządów [1, 2]. Klinicznymi konsekwencjami są choroby układu krążenia i zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych [3, 4]. 
Dane z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa kardiologicznego leków hipoglikemizujących (ang. cardiovascural outcomes trial – CVOT) wykazały, że priorytetem w leczeniu cukrzycy typu 2 powinny być korzyści sercowo-naczyniowe, nerkowe oraz wydłużenie życia pacjentów [5, 6]. Zaburzenia występujące początkowo w otyłości, a także w cukrzycy, charakteryzuje stała progresja – od stanu wstępnych zaburzeń, aż do uszkodzenia i niewydolności narządów. Aktualne zalecenia skupiają się na holistycznym i wieloczynnikowym leczeniu cukrzycy już na etapie stanu przedcukrzycowego – z szybką intensyfikacją leczenia i wdrożeniu od początku terapii nastawionej na prewencję sercowo-naczyniową. Zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi priorytet w leczeniu cukrzycy typu 2 stanowią wydłużenie długości życia oraz utrzymanie i poprawa komfortu życia pacjenta. Filarami terapii są [5, 6]:

• utrzymanie prawidłowej kontroli glikemii,
• kontrola masy ciała – redukcja nadmiernej masy ciała i jej utrzymanie,
• redukcja czynników ryzyka sercowo-naczyniowego,
• profilaktyka powikłań/uszkodzeń narządowych, a przy ich obecności redukcja tych uszkodzeń.
   

Obecnie dostępny jest nowy lek z grupy leków inkretynowych – tirzepatyd (TZP). Jest to podwójny agonista dla receptorów GLP-1 (glucagon-like peptide 1) i GIP (gastric insulinotropic polypeptide) [7, 8]. Z tego powodu nazywany jest „twincretin” – podwójną inkretyną. Cząsteczka tirzepatydu jest dwufunkcyjnym peptydem zbudowanym na bazie cząsteczki GIP. Peptyd ten składa się z 39 aminokwasów, w tym początkowa sekwencja aminokwasów oparta jest na GIP, zawiera 9 aminokwasów homologicznych z GIP oraz 10 aminokwasów dzieli z GIP i GLP-1. Tirzepatyd ma dwie niekodowane reszty aminokwasowe w pozycji 2 i 13 (Aib, kwas α-aminoizomasłowy) i jest acylowany na K20P, na C-końcu przyłączony jest dikwas n (AEEA) 2-gamma Glu-C20, co ułatwia wiązanie z albuminami. Ma większe powinowactwo i silniej aktywuje receptor dla GIP (GIPR) niż receptor dla GLP-1 (GLP-1R) [8]. GLP-1 to hormon inkretynowy wydzielany przez komórki jelitowe L w przewodzie pokarmowym. Wpływa na regulację metabolizmu glukozy poprzez zwiększenie wydzielania insuliny i zahamowanie sekrecji glukagonu. GIP jest z kolei produkowany przez komórki K w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu, zwiększa wydzielanie insuliny oraz promuje odkładanie białej tkanki tłuszczowej. Średni czas półtrwania wynosi 5 dni. 
W tabeli 1 pokazano wpływ aktywacji receptorów GLP-1R i GIPR oraz synergistyczne działanie aktywacji obu receptorów przez tirzepatyd [8–10].

Tab. 1. Działanie tirzepatydu – podwójnego agonisty