Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

4 czerwca 2019

NR 18 (Maj 2019)

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową u pacjentów z cukrzycą typu 2 – etiologia, patogeneza, klinika oraz nowe możliwości terapeutyczne – stosowanie dapagliflozyny
Heart failure with preserved ejection fraction in T2D patieents – etiology, pathogenesis, clinic and new therapeutic options – dapagliflozin role

0 105

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF) stanowi połowę zdiagnozowanych przypadków niewydolności serca (heart failure – HF) i ma podobne rokowanie w porównaniu z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF). Rozbieżności dotyczą wiedzy i podejścia do leczenia. Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową rozpoznaje się za pomocą następujących kryteriów: objawy kliniczne, zachowana frakcja wyrzutowa (większa niż 50%) oraz oznaki nieprawidłowego wypełnienia lewej komory lub rozkurczowej rozciągliwości lub sztywności lewej komory. Analizy przeprowadzone w celu zbadania skuteczności blokerów receptora angiotensyny (angiotensin receptor blockers – ARB), diuretyków tiazydowych i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (angiotensin converting enzyme inhibitors – ACEI) w leczeniu HFpEF wykazały umiarkowaną skuteczność, ale bez wyraźnych korzyści. Jak dowiedziono w badaniu DECLARE-TIMI, dapagliflozyna powoduje znaczące – aż o 17% – zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub niewydolności sercowej u chorych na cukrzycę typu 2.

 

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) makes up half of diagnosed heart failure (HF) cases and has similar outcomes compared to heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) but a discrepancy in knowledge and approach to treatment. HFpEF is diagnosed using the following criteria: symptoms, preserved ejection fraction (greater than 50%), and evidence of abnormal left ventricular filling or relaxation, or diastolic distensibility or stiffness. Studies conducted to examine the efficacy of angiotensin receptor blockers (ARB), thiazide diuretics, and angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) in the treatment of HFpEF, showed moderate efficacy but no clear benefit. As demonstrated in the DECLARE-TIMI study, dapagliflozin causes a significant reduction in the risk of cardiovascular death by 17% or heart failure in patients with type 2 diabetes.

Wklasycznej postaci niewydolności serca kurczliwość lewej komory jest znamiennie zmniejszona. Towarzyszy temu rozszerzenie światła lewej komory oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej [1]. Ten typ niewydolności serca jest określany jako „niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową” (HFrEF) [1]. Ten stan chorobowy serca powstaje na skutek przebudowy lewej komory, z martwicą, ze zwłóknieniem i z dysfunkcją wielu komórek mięśnia sercowego [2]. Przebudowa miocytów jest spowodowana przewlekłą aktywacją układu współczulnego i aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAAS). Blokada neurohumoralna poprawia rokowanie i jest skutecznym sposobem leczenia tych chorych [2]. 
Jednak w szeregu badań epidemiologicznych prowadzonych od wielu lat wykazano, że ok. 50% pacjentów z niewydolnością serca ma normalną frakcję wyrzutową [3, 4]. Jest to klasyfikowane jako „niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową”, wcześniej nazywane „rozkurczową niewydolnością serca” [1]. Kryteria dokonywania tej diagnozy były wielokrotnie korygowane. W tabeli 1 przedstawiono kryteria rozpoznawania niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową zgodne z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2016 r. [1].

 

Tab. 1. Kryteria rozpoznawania niewydolności serca
z zachowaną frakcją wyrzutową zgodne z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2016 r. 

Objawy niewydolności serca (kaszel, zwykle suchy), 
czasem odkrztuszanie plwociny o różowawym kolorze, w badaniu lekarskim osłuchowo nad polami płucnymi: trzeszczenia, rzężenia, mogą być obecne furczenia, świsty. Objawami niewydolności serca są także m.in.: spadek wydolności wysiłkowej, chłodna i blada skóra kończyn, nadmierne pocenie się, splątanie (nieprawidłowy 
mózgowy przepływ krwi).
Zachowana frakcja wyrzutowa lewej komory do wartości ponad 50%.
Zwiększone stężenie peptydów natriuretycznych.
Obiektywne objawy czynnościowych/strukturalnych przyczyn niewydolności serca, takie jak dysfunkcja rozkurczowa lub przerost lewej komory.

 

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową jest stanem heterogenicznym. W porównaniu z pacjentami z HFrEF, ci pacjenci są starsi, częściej są to kobiety, zazwyczaj z dużą liczbą chorób współistniejących, ale rzadziej z objawową chorobą wieńcową serca [4]. Zatem HFpEF obejmuje wiele podgrup etiologicznych i powinna być postrzegana jako zespół kliniczny, ale o wspólnych cechach patofizjologicznych. Częstość występowania choroby rośnie wraz ze starzeniem się populacji. Śmiertelność jest nieznacznie niższa niż u pacjentów z HFrEF [3, 4], 
ale w dużych badaniach z randomizacją beta-blokery, inhibitory RAAS i inne strategie terapeutyczne miały minimalny lub żaden wpływ na rokowanie [5]. W konsekwencji, oprócz leczenia objawowego diuretykami, obecnie nie ma leczenia farmakologicznego z udokumentowaną skutecznością u tych pacjentów [1]. Różnice w epidemiologii i odpowiedzi na leczenie wskazują, że HFrEF i HFpEF są dwoma różnymi stanami o odmiennej patofizjologii.
 

Patofizjologia niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową


Cechą charakterystyczną HFpEF jest przerost koncentryczny lewej komory. Wzrost grubości ściany lewej komory w stosunku do objętości komory przyczynia się do zachowania frakcji wyrzutowej przy niskiej końcowej objętości rozkurczowej. Prowadzi to jednak do zaburzenia czynności serca w rozkurczu [6]. Zaburzenia czynności serca w rozkurczu (dysfunkcja rozkurczowa lewej komory) charakteryzują się zwiększonym oporem na napełnianie rozkurczowe lewej komory, a tym samym wysokim końcowo-rozkurczowym ciśnieniem napełniania. Prowadzi to do przekrwienia płuc i wystąpienia objawów niewydolności serca [7]. Wcześniej uważano, że HFpEF powstaje na skutek dysfunkcji rozkurczowej. Z tego też powodu HFpEF była znana jako rozkurczowa niewydolność serca. Jednakże dysfunkcja rozkurczowa występuje również często w przypadkach HFrEF [8]. Ponadto koncentryczny przerost lewej komory i dysfunkcja rozkurczowa nie są obecne u wszystkich chorych z HFpEF [9].
Nowe badania ujawniły szereg innych czynników, które przyczyniają się do rozwoju HFpEF, w tym dysfunkcja skurczowa, nieprawidłowa regulacja rytmu serca, patologiczna sztywność naczyń, dysfunkcja autonomiczna, dysfunkcja endotelium, nadciśnienie płucne, zaburzenia czynności chronotropowej, pozasercowe przyczyny hiperwolemii i waskulopatia obwodowa [10]. 

Chorzy z HFpEF mają wysoką częstość występowania chorób współistniejących. Najczęstsze z nich to: otyłość, cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc, przewlekła choroba nerek, nadciśnienie tętnicze i/lub płucne oraz niedokrwistość [3, 4]. Aktywacja neurohumoralna odgrywa kluczową rolę w rozwoju HFpEF. Łańcuch przyczynowy leżący u podstaw HFpEF jest następujący: wysoka częstość chorób współistniejących powoduje ogólnoustrojową odpowiedź prozapalną, ogólnoustrojowe zapalenie prowadzi do zapalenia śródbłonka i angiopatii mikronaczyniowej, zapalenie mikronaczyniowe sprzyja powstawaniu szkodliwych mediatorów i zmniejsza biodostępność m.in. podtlenku azotu w wielu narządach, a mediatory zapalne aktywują sygnalizację patologiczną, co prowadzi do dysfunkcji wielonarządowej. Na przykład, zmniejszona biodostępność tlenku azotu wyjaśnia upośledzoną odpowiedź rozszerzającą naczynia i zwiększoną sztywność naczyń. Niski poziom cyklicznego monofosforanu guanozyny o zmniejszonej aktywacji kinazy białkowej G jest zaangażowany w rozwój przerostu lewej komory, zwłóknienia zewnątrzkomórkowego i zwiększonej sztywności kardiomiocytów [10].


Niewydolność serca w cukrzycy typu 2 


Cukrzyca typu 2 zwiększa ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, w tym niewydolności serca [11]. Częstym i zwykle nierozpoznanym powikłaniem cukrzycy typu 2 jest uszkodzenie mięśnia sercowego prowadzące do upośledzenia czynności lewej komory oraz do rozwoju HF, w tym głównie HFpEF. Cukrzyca może prowadzić do rozwoju HF wywołanej przez mechanizmy zależne i niezależne od miażdżycy. Pacjenci z cukrzycą typu 2 są narażeni na ryzyko incydentów miażdżycowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, które prowadzą do HFrEF w wyniku uszkodzenia ściany mięśnia sercowego. Chorzy na cukrzycę typu 2 są również narażeni na ryzyko rozwoju HFpFE w wyniku bezpośredniego działania zapalnego w mikronaczyniach i w mięśniu sercowym, w wyniku którego powstają zwłóknienia. Cukrzyca typu 2 znacząco zwiększa ryzyko rozwoju objawów HF, w tym HFpEF, i hospitalizacji z powodu HFpEF. Pomimo kontroli znanych czynników ryzyka s-n pacjenci z cukrzycą typu 2 są nadal narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju HF. Przeprowadzono analizę ryzyka rozwoju HP chorych na cukrzycę typu 2 (n = 271 174) w porównaniu do osób, u których nie rozpoznano cukrzycy typu 2 (n = 1 355 870). U chorych nie stwierdzono obecności następujących czynników ryzyka: ciśnienie skurczowe i rozkurczowe, LDL-C, 
albuminuria i palenie tytoniu, bądź też czynniki te mieściły się w przyjętej normie. Wśród chorych na cukrzycę typu 2, 
u których wszystkie zmienne mieściły się w zakresie wartości docelowych, występowało istotne wyższe ryzyko występowania HF. U chorych na cukrzycę typu 2 stwierdzono wzrost ryzyka HF o średnio 45%, pomimo że inne główne czynniki ryzyka mieściły się w przyjętej normie lub były nieobecne. Badanie Framingham Heart Study dostarczyło dowodów, że mężczyźni i kobiety z cukrzycą typu 2 mają 2,4- i 5-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju HF [12, 13]. W młodszym wieku to zwiększone ryzyko rozwoju HF jest szczególnie wyraźne. Osobom w wieku 
45 lat i młodszym cukrzycy typu 2 towarzyszy 11,0-krotnie (95% CI ¼ 65,6–21,8) podwyższone ryzyko rozwoju HF w porównaniu z osobami zdrowymi [14].


Inhibitory SGLT-2 


Inhibitory SGLT-2 to wyjątkowe leki. Jako efekt działania dla całej tej klasy wymienia się zapobieganie rozwojowi i progresji HF i przewlekłej choroby nerek (chronic kidney disease – CKD). Środki te działają na proksymalne kanaliki nerkowe, ograniczając wchłanianie zwrotne glukozy i sodu, zwiększając w ten sposób ich wydalanie z moczem. Leki te mają działanie przeciwhiperglikemiczne niezależne od insuliny, lecz zależne od czynności nerek i poziomu glukozy w osoczu. Ich skuteczność działania przeciwhiperglikemicznego jest klinicznie podobna do działania innych doustnych leków przeciwcukrzycowych. Efektywność i długotrwałość ich działania jest większa niż w przypadku sulfonylomoczników, a u osób z hemoglobiną glikowaną (HbA1c) > 8,0% wydają się bardziej skuteczne niż inhibitory DPP-4 [15, 16]. Stosowaniu inhibitorów SGLT-2 nie towarzyszą incydenty hipoglikemii. Ponadto glukozuria związana z hamowaniem SGLT-2 prowadzi do szeregu zmian metabolicznych, takich jak: obniżenie ilości tkanki tłuszczowej, redukcja masy ciała oraz znaczący spadek stężenia HbA1c i kwasu moczowego. Uważa się, że te zmiany metaboliczne zmniejszają stan zapalny, zwłóknienie i miażdżycę, a więc mają potencjalnie działania kardioprotekcyjne [17, 18]. Ponadto hamowanie SGLT-2 blokuje reabsorpcję sodu, promując w ten sposób wydalanie sodu i zwiększając objętość wytwarzanego moczu [17, 19]. Działanie natriuretyczne i moczopędne inhibitorów SGLT-2 jest prawdopodobnie odpowiedzialne za ich działanie przeciwnadciśnieniowe. Fakt, że mechanizm ten jest niezależny od RAAS, ma potencjalnie istotne znaczenie dla osób z HFpEF [79]. Co równie ważne, inhibitory SGLT-2 wydają się zapobiegać uszkodzeniu nerek [20]. Leczenie preparatami z tej grupy prowadzi początkowo do zmniejszenia współczynnika przesączania kłębuszkowego (estimated glomerular filtration rate – eGFR), a następnie do długotrwałego zachowania czynności nerek. Ten początkowy spadek eGFR nie oznacza strukturalnego uszkodzenia nerek, lecz raczej wskazuje na obniżenie 
ciśnienia krwi w obrębie kłębuszków nerkowych. Efekt ten jest całkowicie odwracalny po przerwaniu leczenia inhibitorem SGLT-2 [21]. Ochrona układu sercowo-naczyniowego obserwowana dla inhibitorów SGLT-2 może dotyczyć ich korzystnego wpływu na kontrolę glikemii, obniżenie ciśnienia krwi, zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, zmniejszenie sztywności tętnic, zapobieganie progresji albuminurii i zachowanie eGFR [17–19]. Na podstawie zróżnicowanych efektów sercowo-naczyniowych i nerkowych zasugerowano, że inhibitory SGLT-2 mogą być stosowane do zapobiegania lub leczenia HF niezależnie od obecności rozpoznanej CVD.


Badanie DECLARE-TIMI


Badanie DECLARE-TIMI 58 objęło 17 160 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 z czynnikami ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych oraz z klinicznie istotnymi pierwszorzędowymi sercowo-naczyniowymi punktami końcowymi. Stosowano w nim dapagliflozynę [22]. Jest to największe badanie z zastosowaniem inhibitorów SGLT-2 u osób z cukrzycą typu 2 oceniające występowanie sercowo-naczyniowych punktów końcowych. Pacjentów obserwowano przez okres do 6 lat (mediana 4,2 roku). W badaniu DECLARE wykonano wszechstronną analizę wpływu dapagliflozyny na powszechnie występujące i klinicznie istotne zdarzenia sercowo-naczyniowe w przebiegu cukrzycy. Badanie DECLARE oceniło złożoność MACE (major adverse cardiac event) i hospitalizacje z powodu niewydolności serca (hospitalizations for heart failure – HHF)/śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych jako pierwszorzędowe punkty końcowe, wraz z zaburzeniami czynności nerek i śmiertelnością ogólną jako drugorzędowymi punktami końcowymi. Przed pierwszą analizą okresową klinicznie istotny drugorzędowy punkt końcowy w postaci HHF sklasyfikowano jako złożony pierwszorzędowy punkt końcowy HHF lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Większość populacji włączonej do badania DECLARE stanowiły osoby z wieloma czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (n = 10 189), ale bez rozpoznanej przyczyny choroby s-n. Średnia wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,3%. Średni eGFR wynosił 85 ml/min/1,73 m2,
odzwierciedlając ogólnie zdrowszą populację niż w EMPA-REG i CANVAS (średnia eGFR odpowiednio 74,0 i 76,5) [23].
W tych i innych aspektach populacja chorych DECLARE była typowa dla chorych na cukrzycę typu 2 leczonych przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Jednoczesne leczenie metforminą, lekami przeciwpłytkowymi, blokerami RAAS (inhibitorem ACE lub ARB), beta-blokerami i statynami było dozwolone i powszechne w tej populacji badanej. 

Warto podkreślić, że wczesnym i często nierozpoznanym powikłaniem cukrzycy typu 2 jest HF. Choć w ostatnich latach odnotowano spadek śmiertelności z powodu zdarzeń miażdżycowych, jednak wskaźniki HF i arytmii w cukrzycy typu 2 wciąż pozostają na niezmienionym poziomie.

W dwóch pierwszorzędowych analizach skuteczności dapagliflozyna powodowała nieistotne statystycznie zmniejszenie wskaźnika MACE, ale wykazano znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub HHF o 17% (4,9% dla dapagliflozyny wobec 5,8% dla placebo, p = 0,005). Wynik ten odzwierciedlał względną redukcję ryzyka o 27% w częstości HHF (HR 0,73; 95% CI 0,61–0,88), ponieważ nie było różnicy między grupami w przypadku śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych. Podobnie ryzyko śmierci z jakiejkolwiek przyczyny nie różniło się między ramionami badania. Stosowanie dapagliflozyny wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem ryzyka względnego o 47% w porównaniu z placebo w przypadku złożonego punktu nerkowego obejmującego redukcję o > 40% eGFR do 
wartości < 60 ml/min/1,73 m2, nowo
rozpoznaną schyłkową n...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy