Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

12 sierpnia 2018

NR 14 (Maj 2018)

Niewydolność serca w cukrzycy – przyczyny, metody zapobiegania i terapii

0 261

Wstęp: Niewydolność serca (HF) jest bardzo powszechną i poważną chorobą u pacjentów z cukrzycą (DM), ale to niebezpieczne współistnienie było często ignorowane. Mechanizm patofizjologiczny HF w DM nie jest do końca poznany. Kilka czynników ryzyka, w tym metaboliczne i niedokrwienne, może potencjalnie przyczynić się do rozwoju i progresji kardiomiopatii cukrzycowej, co ostatecznie prowadzi do wystąpienia klinicznych objawów HF. Wykazano, że typowe farmakologiczne strategie postępowania w przypadku HF działają równie dobrze u osób z cukrzycą, jak u pacjentów bez tej choroby. Odpowiedź na intensywną kontrolę glikemii i różne klasy leków hipoglikemizujących nie została jeszcze w pełni wyjaśniona. W artykule omówiono korzyści i ryzyko stosowania dostępnych leków przeciwcukrzycowych u chorych na DM współistniejącą z HF.

Wyniki badań klinicznych wskazują jednoznacznie na ścisły związek cukrzycy, zwłaszcza typu 2 (diabetes mellitus type 2 − T2DM), z chorobami układu sercowo-naczyniowego (CVD). Zainteresowania badaczy eksperymentalnych i klinicystów koncentrowały się przede wszystkim na analizowaniu przyczyn ścisłego powiązania zaburzeń gospodarki węglowodanowej z nieprawidłowym metabolizmem lipidów. Skutkiem tych relacji jest bowiem przyspieszony rozwój miażdżycy i jej konsekwencji w postaci zawału serca, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zastanawia jednak, że do niedawna nie zwracano dostatecznej uwagi na częstą koegzystencję T2DM z kardiomiopatią prowadzącą w szybkim tempie do wystąpienia objawów klinicznych niewydolności serca (heart failure − HF). Tymczasem okazuje się, że 20−45% hospitalizowanych z powodu HF choruje na cukrzycę [1−3]. Z kolei spostrzeżenia wynikające z badania Framingham wskazują, że ryzyku rozwoju HF jest dwukrotnie większe u mężczyzn i pięciokrotnie większe u kobiet chorych na cukrzycę niż u osób tej samej płci z prawidłowym metabolizmem glukozy [4]. Dane te potwierdzają obustronną, silną zależność pomiędzy tymi jednostkami chorobowymi. 

W związku ze wzrastającą liczbą chorych na cukrzycę i starzeniem się społeczeństwa istnieje realne prawdopodobieństwo zwiększania się częstości występowania HF. Uwzględniając fakt, że współwystępowanie cukrzycy i HF zwiększa znacznie ryzyko hospitalizacji i śmiertelności [5], w niniejszym artykule przedstawiono zarys patofizjologii kardiomiopatii cukrzycowej. Scharakteryzowano także krótko leki hipoglikemizujące, których właściwości preferują ich wykorzystanie w postępowaniu terapeutycznym w takiej sytuacji klinicznej.

Definicja i patogeneza kardiomiopatii cukrzycowej

Kardiomiopatia cukrzycowa była definiowana jako zaburzenia strukturalne i czynnościowe mięśnia sercowego u chorych na cukrzycę bez współistniejącej choroby niedokrwiennej serca i nadciśnienia tętniczego [6]. Na obecnym etapie wiedzy definicja ta wymaga rewizji, ponieważ rozpoznanie „czystej” postaci tego powikłania cukrzycy jest praktycznie niemożliwe. Udowodniono bowiem, że udział w indukowaniu rozwoju tej postaci uszkodzenia mięśnia sercowego istotny udział bierze wiele czynników ryzyka. Można podzielić je na ischemiczne i nieischemiczne [7, 8]. Głównym czynnikiem odpowiedzialnym za niedotlenienie kardiomiocytów są zmiany w mikrokrążeniu spowodowane dysfunkcją śródbłonka. Jest ona konsekwencją szeregu patologii wynikających z przewlekłej hiperglikemii − kluczowej zmiany biochemicznej w cukrzycy, w tym m.in. stresu oksydacyjnego i przewlekłego procesu zapalnego. Dodatkowym czynnikiem pogarszającym ukrwienie mięśnia sercowego jest zależne również od hiperglikemii hamowanie powstawania krążenia obocznego [9]. Głównym następstwem działania czynników ischemicznych są zwłóknienie śródtkankowe i okołonaczyniowe oraz przebudowa (remodeling) naczyń krwionośnych i mięśnia sercowego serca. Proces ten ma charakter progresywny, prowadząc do stopniowego pogarszania się czynności serca i wystąpienia subiektywnych i obiektywnych objawów HF [10]. 

Wśród nieischemicznych czynników ryzyka kardiomiopatii cukrzycowej kluczową rolę przypisuje się insulinooporności i hiperinsulizmowi. Uważa się, że to insulinooporność stanowi element spustowy zarówno dla rozwoju zaburzeń metabolicznych (np. hiperglikemia i dyslipidemia), jak i kardiologicznych (choroba niedokrwienna serca i nadciśnienie tętnicze). Znaczenie insulinooporności w patogenezie HF podkreślają obserwacje chorych na cukrzycę typu 1. W tej postaci cukrzycy zjawisko to nie odgrywa znaczącej roli. Ryzyko rozwoju HF dotyczy przede wszystkim chorych z długoletnią cukrzycą ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą wieńcową [11]. Z kolei, jak wspomniano powyżej, w kardiomiopatii w T2DM może rozwinąć się bez udziału zdefiniowanych czynników ryzyka.

Patomechanizm rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej i niewydolności serca w cukrzycy ilustruje ryc. 1.

Metody zapobiegania niewydolności serca w cukrzycy

Najważniejszą rolę w zapobieganiu rozwojowi kardiomiopatii cukrzycowej odgrywa prewencja pierwotna. Skuteczność prozdrowotnego stylu życia udowodniono w zakresie konwersji nieprawidłowej tolerancji glukozy w T2DM. Wyniki badania Diabetes Prevention Program wskazują, że proces ten udało się zahamować u 58% osób z wczesnymi symptomami zaburzeń metabolizmu glukozy, u których dokonano radykalnych zmian stylu życia [12]. Jednym z kanonów „starszej” diabetologii było przyznawanie priorytetowego znaczenia dobrej kontroli glikemii u chorych na T2DM. Klasyczne badania przeprowadzone w latach 80. i 90. XX wieku wskazywały, że wraz ze zwiększeniem się odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA1c) o 1% zwiększało się ryzyko hospitalizacji z powodu HF o 16%. Związek ten podkreślają również obserwacje Linda i wsp. dowodzące, że przy wartościach HbA1c 6% jest ono ponad dwukrotnie mniejsze niż przy wartości tego markera 10% [13]. Obserwacje te sugerowały, że w celu zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych cukrzycy należy dążyć do osiągnięcia u chorego prawie normoglikemii. Zostały one podważone przez wyniki kilku dużych badań klinicznych (np. ACCORD), ale także przez wyniki kilku metaanaliz (m.in. przeprowadzonej przez Castagno i wsp.) [14]. Przekonują one, że intensywne obniżanie HbA1c nie tylko nie zmniejsza ryzyka rozwoju HF, ale niekiedy wręcz zagraża życiu chorych, zwłaszcza w zaawansowanym wieku i z wielochorobowością. Za przyczynę tego powikłania najczęściej wskazuje się hipoglikemie, której skutkiem mogą być ciężkie zaburzenia rytmu i niedokrwienie serca i nagły zgon. Niektórzy autorzy zwracają uwagę na zależność o charakterze litery U pomiędzy odsetkiem HbA1c a ryzykiem zgonu z każdej przyczyny, w tym z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych na HF ze współistniejącą cukrzycą [15]. Proponuje się, aby u chorych na T2DM i z zaawansowaną HF utrzymywać odsetek HbA1c na poziomie 7,5−8%. Korzystając z doświadczeń zdobytych w ostatnich kilkunastu latach, współczesna diabetologia wskazuje na potrzebą zindywidualizowanej terapii hiperglikemii, podkreślając równocześnie znaczenie „walki” z modyfikowalnymi czynnikami ryzyka, zwłaszcza z dyslipidemią i nadciśnieniem tętniczym. 

Leki hipoglikemizujące a ryzyko niewydolności serca

Od czasu opublikowania metaanalizy dotyczących skutków i bezpieczeństwa stosowania rozyglitazonu przez Stevena Nissena i Kathy Wolski [16] zwrócono uwagę na bezpieczeństwo kardiologiczne leków przeciwcukrzycowych. Dotychczasowe dane zebrane wobec starszych i nowszych generacji tych leków przedstawiają się, w dużym skrócie, następująco:

1. Metformina 

Do niedawna HF stanowiła przeciwwskazanie do stosowania metforminy. Doświadczenia ostatnich lat wskazują jednak, że lek ten redukuje śmiertelność całkowitą i hospitalizację z każdej przyczyny u chorych na T2DM współistniejącą z HF. Wskazują na to m.in. badania Sharma i wsp., którzy zaobserwowali mniejszą śmiertelność oraz rzadszą hospitalizację chorych z HF leczonych metforminą w porównaniu z chorymi nieotrzymującymi tego leku [3]. Stwierdzono także, że u chorych o podobnej charakterystyce jak w badaniu Sharma, leczenie metforminą skutkowało istotnie mniejszą śmiertelnością całkowitą i ryzykiem ponownej hospitalizacji niż u leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną [17, 18]. 

Cukrzyca i niewydolność serca często występują wspólnie, stwarzając poważne problemy terapeutyczne. Dlatego podstawowe znaczenie mają działania zapobiegające rozwojowi obu tych chorób, których obustronny związek został bezspornie udowodniony. 

Sugeruje się, że za korzystny wpływ metforminy na serce odpowiada przede wszystkim zmniejszenie hiperinsulinizmu. Należy uwzględnić także korzystny wpływ leku na wiele innych, poza hiperglikemią, czynników ryzyka HF. Wymienić wśród nich można: zmniejszenie stężenia cytokin prozapalnych, poprawę profilu lipidowego i parametrów koagulologicznych oraz redukcję masy ciała i ciśnienia tętniczego. 

Metformina może teoretycznie zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej, ale nie znajduje to potwierdzenia zarówno w badaniach klinicznych, jak i w rejestrze raportów o działaniu niepożądanym leków. Uważa się nawet, że ryzyko kwasicy jest praktycznie zerowe pod warunkiem przestrzegania przeciwwskazań i odpowiedniego dawkowania. Eurich i wsp. wykazali, że metformina nie zwiększa ryzyka kwasicy mleczanowej u chorych z zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory serca, HF i niewydolnością nerek [19].

W badaniach własnych wykazaliśmy skuteczność, bezpieczeństwo i dobrą tolerancję metforminy przez chorych, u których występowały kliniczne cechy HF i/lub zaawansowanej niewydolności nerek [20]. Spostrzeżenia te były zgodne z postulatami innych autorów sugerujących rewizję wskazań i przeciwwskazań do jej stosowania. Na podstawie zebranych dowodów medycznych Food and Drug Administration wycofała jako przeciwwskazanie stosowanie metforminy w stabilnej HF. Dopuściła także leczenie metforminą przy znacznie niższym niż dotychczas progu stopnia filtracji kłębuszkowej, zalecając jednak, aby w obu sytuacjach klinicznych stosować mniejsze dawki i prowadzić staranne monitorowanie chorych. Podobne stanowisko zajęły odpowiednie urzędy w innych krajach. Wśród dziesiątków preparatów metforminy dostępnych w Polsce, tylko w niektórych znajduje się nadal informacja, że lek jest przeciwwskazany w HF.

2. Pochodne sulfonylomocznika

Chociaż brakuje obiektywnych badań nad skutkami działania sulfonylomoczników u chorych z HF, to u dużej grupy diabetologów panuje przekonanie, że mogą one zwiększać ryzyko HF. Obawa ta dotyczy przede wszystkim starszych generacji tych leków, obecnie niestosowanych oraz glibenklamidu [21]. Rzeczywiście, badania retrospektywne sprzed kilkunastu lat wskazują na większą konieczność hospitalizacji i śmiertelność chorych z HF w grupie leczonej sulfonylomocznikiem niż metforminą [22]. Natomiast najnowsze badanie o akronimie TOSCA IT przeprowadzone na dużej populacji chorych leczonych ambulatoryjne nie potwierdziło ryzyka sercowo-
-naczyniowego sulfonylomoczników. Dotyczyło to głównie sulfonylomoczników drugiej generacji − gliklazydu i glimepirydu [23]. Rację więc mają prawdopodobnie ci badacze eksperymentalni i klinicyści, którzy podkreślają istotne różnice właściwości farmakologicznych pomiędzy poszczególnymi przedstawicielami tej grupy leków. 

Należy podkreślić, że żaden z sulfonylomoczników zarejestrowanych w Polsce nie jest przeciwwskazany do stosowania u chorych z HF.

3. Tiazolidynediony

W charakterystyce pioglitazonu − jedynego obecnego na polskim rynku farmaceutycznym przedstawiciela tej grupy leków − zaznaczono, że jest on przeciwwskazany u chorych z obecną lub w wywiadzie HF (stopień I−IV) według klasyfikacji NYHA (The New York Heart Association classification). Inni dopuszczają ostrożne stosowanie leku u chorych w niezaawansowane postaci HF. Obawy o ujawnienie HF lub nasilenie jej stopnia u chorych na T2DM wypłynęły z badania PROactive, a następnie były wielokrotnie potwierdzane [24]. Najnowsza analiza badań klinicznych z randomizacją wskazuje, że lek zwiększa co prawda ryzyko HF, ale redukuje ryzyko udaru mózgu i zawału serca u chorych na T2DM obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym [25]. Mechanizm niekorzystnego działania pioglitazonu na serce jest związany głównie z retencją sodu i wody oraz jej redystrybucją w organizmie, a także ze zwiększoną przepuszczalnością naczyń i stymulacją sygnału insuliny [26, 27]. Nie ma natomiast związku z bezpośrednim wpływem leku na funkcję serca [25].

4. Inhibitory alfa-glukozydazy

Skuteczność i bezpieczeństwo inhibitorów alfa-glukozydazy u chorych na cukrzycę ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego nie była przedmiotem wielu badań, a uzyskane w nich sprzeczne wyniki nie pozwalają na wyrażenie opinii o możliwości ich stosowania w takich przypadkach klinicznych [28, 29]. Największe jak dotąd badanie przeprowadzone przez Holmana i wsp. pokazało, że akarboza nie zmniejsza częstości występowania dużych incydentów sercowo-naczyniowych u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy i po przebytym zawale serca. Nie zmniejsza także częstości hospitalizacji z powodu HF, ale redukuje częstość konwersji nieprawidłowej tolerancji glukozy w T2DM [30]. W charakterystyce leczniczej akarbozy nie ma wśród przeciwwskazań wymienionej niewydolności krążenia.

5. Leki oparte na mechanizmie działania inkretyn

A. Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4

Leki z tej grupy wykazują prawdopodobnie zróżnicowany wpływ na czynność serca. Sugerują to wyniki badań z randomizacją kontrolowanych placebo z sitagliptyną, saksagliptyną i alogliptyną, linagliptyną i wildagliptyną. Stosowane u chorych podwyższonego ryzyka zmniejszały one częstość występowania dużych incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Nie rozstrzygnięto jednak ostatecznie ich związku z HF. U chorych dużego ryzyka leczonych sitagliptyną nie stwierdzono zwiększenia częstości hospitalizacji z powodu HF w porównaniu z placebo. Podobne obserwacje dotyczą linagliptyny i wildagliptyny. W badaniach z alogliptyną zaobserwowano niewielkie liczbowo zwiększenie potrzeby hospitalizacji w porównaniu z placebo. Z kolei saksagliptyna zwiększała istotnie ryzyko tego powikłania, przy czym dotyczyło to głównie chorych z niewydolnością nerek i wcześniej zdiagnozowaną niewydolnością krążenia u chorych leczonych [31−34].

Uwzględniając wiele korzystnych, poza hipoglikemizującym, efektów hemodynamicznych tej grupy leków obserwowanych zarówno w eksperymentach przedklinicznych, jak i klinicznych, konieczne są dalsze badania w celu udowodnienia przypadkowego, a nie rzeczywistego związku niektórych z nich z pogorszeniem czynności serca.

W charakterystyce preparatów leczniczych sitagliptyny i saksagliptyny znajduje się informacja, że niewydolność serca jest przeciwwskazaniem do ich stosowania. Nie ma tej informacji wśród przeciwwskazań do stosowania linagliptyny i wildagliptyny.

B. Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego typu 1

Kolejna grupa leków z grupy inkretynomimetyków, która wykazuje zróżnicowany wpływ na duże sercowo-naczyniowe punkty końcowe oraz ryzyko hospitalizacji z powodu HF. Liraglutyd stosowany u chorych na T2DM z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym redukował istotnie częstość występowania ocenianych klinicznych punktów końcowych włącznie z niewielkim zmniejszeniem liczby hospitalizacji z powodu HF. Podobnie korzystną reakcję obserwowano w badaniu z semiglutydem [35, 36]. Z kolei u chorych na T2DM i po przebytym zawale nie stwierdzono istotnych różnic w tym aspekcie pomiędzy liksysenatydem a placebo [37]. 

Spore rozczarowanie przyniosły długo oczekiwane wyniki badania z eksenatydem, ponieważ nie stwierdzono, podobnie jak w badaniu z liksenatydem, różnic pomiędzy tym lekiem a placebo w zakresie wpływu na częstość występowania dużych incydentów sercowo-naczyniowych i HF [38].

Różnice w skutkach działania leków z grupy agonistów receptora peptydu glukagonopodobnego typu 1 (glucagon-like peptide-1 − GLP-1) próbuje się tłumaczyć różnymi właściwościami farmakokinetycznymi (liksesynatyd – krótki okres półtrwania, liraglutyd i semiglutyd – dłuższy okres półtrwania, eksenatyd − najdłuższy) oraz układem i liczbą aminokwasów w cząsteczkach poszczególnych leków. Nie można wykluczyć także, że pewną rolę odgrywają różnice badanych populacji (w badaniu z eksenatydem uczestniczyła duża liczba chorych nieobciążonych wcześniej rozpoznaną chorobą naczyniową).

W charakterystyce preparatu leczniczego liraglutydu znajduje się informacja, że: „nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego też nie zaleca się stosowania liraglutydu w tej grupie pacjentów”. Informacji tej nie ma w charakterystyce eksenatydu.

6. Inhibitory kontransportera 2 sodowo-glukozowego 

Grupa stosunkowo nowych leków hipoglikemizujących wzbudzająca ogromne zainteresowanie ze względu na spektakularne wyniki badań klinicznych. Dotyczą one przede wszystkim empagliflozyny, która nie tylko redukowała śmiertelność całkowitą, w tym sercowo-naczyniową, ale przede wszystkim zmniejszała ryzyko hospitalizacji z powodu HF u wszystkich chorych niezależnie od stopnia wydolności serca [39]. Dapagliflozyna i kanaflozyna zmniejszają również ryzyko hospitalizacji z powodu HF, przy czym u chorych leczonych kanagliflozyną zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji kończyn dolnych [40]. 

Interesujących wyników dostarczyło badanie porównujące ryzyko hospitalizacji z powodu HF u chorych leczonych w latach 2012−2016 preparatami z grupy inhibitorów kontransportera 2 sodowo-glukozowego (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors − SGLT-2) lub inhibitorów DPP-4 w warunkach real-life. Wskazują one, że było ono istotnie mniejsze u osób leczonych inhibitorami SGLT-2, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z powikłaniami cukrzycy [41].

W związku ze wzrastającą liczbą chorych na cukrzycę i starzeniem się społeczeństwa istnieje realne prawdopodobieństwo zwiększania się częstości występowania HF. 

Korzystne działanie inhibitorów SGLT-2 próbuje się tłumaczyć ich wielokierunkowym działaniem. Obejmuje ono, poza redukcją glikemii, zmniejszenie obciążenia serca pracą poprzez umiarkowane działanie diuretyczne i obniżenie ciśnienia tętniczego oraz korzystne przesunięcie metaboliczne w mięśniu sercowym. Ważnym elementem, podobnie jak w przypadku metforminy, jest redukcja hiperinsulinizmu [26]. 

W charakterystyce produktu leczniczego empagliflozyna, dapagliflozyna i kanagliflozyna znajduje się następujące stwierdzenie: „doświadczenie w leczeniu pacjentów z niewydolnością s...

Artykuł jest dostępny dla zalogowanych użytkowników w ramach Otwartego Dostępu.

Załóż konto lub zaloguj się.
Czekają na Ciebie bezpłatne artykuły pokazowe z wybranych numerów czasopisma.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy