Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

5 marca 2019

NR 17 (Luty 2019)

Karwedilol w leczeniu i profilaktyce niewydolności serca u chorych leczonych onkologicznie

0 153

Szybki rozwój terapii antynowotworowych, wprowadzenie leków, cząsteczek czy wreszcie całkowicie nowych koncepcji terapeutycznych sprawia, że coraz częściej można się spotykać z problemem trudnych do przewidzenia powikłań. Kardiologiczne powikłania leczenia onkologicznego, z uwagi na potencjalnie śmiertelny charakter, pozostają w centrum zainteresowania klinicystów. Kardiotoksyczność definiowana jest jako zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (left ventricular ejection fraction – LVEF) o ponad 10 punktów procentowych, do wartości mniejszej niż dolna granica normy. Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology – ESC) zaleca zastosowanie inhibitora konwertery angiotensyny (angiotensin-converting enzyme – ACE) [lub ARB (angiotensin receptor blockers)] w połączeniu z beta-adrenolitykiem w celu zapobiegania dalszej dysfunkcji serca lub rozwojowi niewydolności, chyba że takie leczenie jest przeciwwskazane. Dostępne w piśmiennictwie badania sugerują potencjalnie korzystny efekt karwedilolu w profilaktyce toksyczności związanej z zastosowaniem antracyklin. W przypadku rozwoju dysfunkcji skurczowej lewej komory terapia łączona z ACEI (angiotensin converting enzyme inhibitors) lub ARB może wiązać się z poprawą w zakresie LVEF. Zalecenia ESC jednoznacznie nakazują optymalizację w zakresie modyfikowalnych czynników ryzyka, jednak wytyczne dotyczące profilaktycznej farmakoterapii wymagają dalszych badań i obserwacji.

Szybki rozwój terapii antynowotworowych, wprowadzenie leków, cząsteczek czy wreszcie całkowicie nowych koncepcji terapeutycznych sprawia, że coraz częściej można się spotykać z problemem trudnych do przewidzenia powikłań. Agresywna terapia onkologiczna ukierunkowana na zwalczanie nowotworu swoim zasięgiem obejmuje wszystkie komórki i narządy. Układ endokrynny, trawienny, nerwowy czy sercowo-naczyniowy są szczególnie narażone na uszkodzenie.
Kardiologiczne powikłania leczenia onkologicznego, z uwagi na potencjalnie śmiertelny charakter, pozostają w centrum zainteresowania klinicystów. Uszkodzenie struktur układu krążenia obejmuje [1]:

  • dysfunkcję mięśnia sercowego i niewydolność serca,
  • chorobę wieńcową,
  • wady zastawkowe,
  • zaburzenia rytmu serca,
  • nadciśnienie tętnicze,
  • powikłania zakrzepowo-zatorowe,
  • uszkodzenie naczyń obwodowych i udar mózgu,
  • nadciśnienie płucne,
  • choroby osierdzia.

Kardiotoksyczność

Stanowisko ekspertów dotyczące monitorowania leczenia przeciwnowotworowego za pomocą technik obrazowych opublikowane w 2014 r. definiuje dysfunkcję serca wywołaną leczeniem onkologicznym jako spadek LVEF o > 10% do wartości < 53% [2].
Zmianom tym nie muszą towarzyszyć objawy niewydolności serca. Eksperci podkreślają, że badanie echokardiograficzne powinno obejmować dodatkowe parametry funkcji lewej komory, takie jak: analizę odkształcenia (strein), prędkości miokardialne czy MAPSE (mitral annular plane systolic excursion). Ponadto dysfunkcję skurczową podzielono na dwa typy, w zależności od mechanizmów powstania oraz odwracalności (tab. 1). Zwrócono również uwagę na ocenę funkcji rozkurczowej lewej komory i parametry funkcjonalne prawej komory serca. Wszystko po to, aby jak najwcześniej rozpoznawać subkliniczne uszkodzenie struktur i/lub funkcji mięśnia sercowego [3].
W dokumencie ESC dotyczącym toksycznego wpływu leczenia onkologicznego na układ sercowo-naczyniowy z 2016 r. zdefiniowano pojęcie kardiotoksyczności, przyjmując, że wartość 50% jest istotnym punktem dla nieprawidłowej LVEF [1, 4].
Kardiotoksyczność to dysfunkcja skurczowa mięśnia sercowego wywołana terapią przeciwnowotworową. Definiuje się ją jako spadek LVEF o > 10 punktów procentowych do wartości < 50%, potwierdzony w kontrolnym badaniu po 2–3 tygodniach.
Obniżenie frakcji wyrzutowej, a w szczególności objawowa niewydolność serca, pozostaje najbardziej niepokojącym powikłaniem leczenia w onkologii. Wiąże się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. Może wymagać modyfikacji bądź rezygnacji z leczenia przeciwnowotworowego, a w konsekwencji wiązać się ze skróceniem czasu przeżycia pacjentów z chorobą nowotworową [5].

 

Tab. 1. Charakterystyka dysfunkcji serca związanej z leczeniem onkologicznym (na podstawie [2])

 

Profilaktyka pierwotna

Współpraca kardiologa oraz onkologa służy profilaktyce powikłań sercowo-naczyniowych, ich szybkiej identyfikacji oraz wdrożenia odpowiedniej farmakoterapii. Działania te mają umożliwić kontynuację optymalnego schematu leczenia onkologicznego. Drugi, równie istotny, jest aspekt długoterminowy. Obecnie przeżycie w chorobie nowotworowej znacznie się wydłużyło. Według rejestru EUROCARE-5 (European Cancer Registry), przeżycie pięcioletnie w raku piersi wynosi 80%, nerki 54%, prostaty 72% [6]. 
Wobec tego coraz częściej lekarz będzie spotykać pacjentów z późnymi powikłaniami terapii onkologicznej. Choroba nowotworowa stała się obecnie chorobą przewlekłą, z rokowaniem nierzadko lepszym niż w przewlekłej niewydolności serca, gdzie pięcioletnia śmiertelność sięga 75% [7].
Mimo że udało się zidentyfikować czynniki ryzyka kardiotoksyczności związanej ze stosowaniem antracyklin (tab. 2), a ich związek z przyjmowaniem i uszkodzeniem mięśnia sercowego zauważono już w latach 70. ubiegłego stulecia, do dziś nie udało się wypracować jednoznacznych zaleceń dotyczących profilaktyki [8].
W ostatnich latach, w celu protekcji mięśnia sercowego, w praktyce klinicznej próbowano stosować dekstrazoksan, beta-adrenolityki, antagonistów angiotensyny, N-acetylocysteinę, fenyloetyloaminy, koenzym Q 10, L-karnitynę, witaminy E i C [9, 10]. W tej grupie karwedilol jako bloker beta 1, beta 2 i alfa 1 receptorów, z silnym potencjałem antyoksydacyjnym oraz antyapoptotycznym – wydaje się szczególnie interesujący [11].
Zhan i wsp. przeprowadzili metaanalizę badań z randomizacją, w których zastosowano profilaktycznie karwedilol przed terapią z wykorzystaniem antracyklin [12]. Początkowo analizie poddano dziewięć badań, następnie wyodrębniono pięć, które spełniały wszystkie kryteria umożliwiające ocenę statystyczną. Za punkty końcowe wybrano: śmiertelność, dysfunkcję skurczową lewej komory oraz zmianę wartości LVEF. Autorzy zauważają, że częstość NWS zależy od skumulowanej dawki doksorubicyny i dotyczy 5% pacjentów, którzy otrzymali dawkę 400 mg/m2 i aż 48% przy dawce 700 mg/m2. Ponadto u chorych, u których nie rejestrowano spadku LVEF, po nawet najmniejszych dawkach może dochodzić do „cichych kardiomiopatii”, które związane są z wysokim ryzykiem późniejszej pełnoobjawowej NWS. W analizie nie wykazano istotnych statystycznie różnic w przeżyciu sześciomiesięcznym w żadnej z podgrup. W jednym z analizowanych badań przedstawiono korzyści stosowania karwediololu w połączeniu z enalaprylem na zmniejszenie śmiertelności, NWS lub obniżenia LVEF < 45% (RR = 0,27, 95% CI: 0,08–0,91, p = 0,04) w ciągu sześciu miesięcy [13]. Analiza statystyczna ujawniła tendencję do zachowania wyższej wartości LVEF w grupie pacjentów stosujących kardioprotekcję (p = 0,06). Autorzy podkreślają, że profilaktyczne stosowanie karwedilolu u pacjentów poddanych chemioterapii z antracyklinami może być związane ze zmniejszoną częstością dysfunkcji skurczowej lewej komory, wyższymi wartościami LVEF, lepszą funkcją rozkurczową. Niemniej jednak istnieje potrzeba dalszych badań i obserwacji.
W jednym z największych prospektywnych badań dotyczących kardioprotekcyjnego działania karwedilolu (carvedilol effect in preventing chemotherapy induced cardiotoxicity – CECCY) przeanalizowano przypadki 200 pacjentek z HER2 (human epidermal growth factor receptor) ujemnym rakiem piersi i prawidłową LVEF [14]. Do badania włączeni byli chorzy nieobciążeni wywiadem chorób sercowo-naczyniowych, a do kryteriów wyłączenia zaliczono m.in. wcześniejszą chemioterapię lub napromieniowanie, objawy NWS, wcześniej rozpoznaną kardiomiopatię, chorobę wieńcową, umiarkowaną i ciężką dysfunkcję zastawki mitralnej lub aortalnej oraz przyjmowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny lub beta-adrenolitków z innych powodów. Pacjentki zostały pierwotnie podzielone na dwie grupy w zależności od statusu hormonalnego (pre- i posmenopauzalny), a następnie wewnątrz każdej z grup losowo przydzielone do grupy stosującej profilaktykę z karwedilolem bądź placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zapobieganie zmniejszeniu LVEF o ≥ 10 punktów procentowych po sześciu miesiącach. W drugiej kolejności oceniano stężenie troponiny I, peptydu natriuretycznego typy B (brain natriuretic peptide – BNP) oraz funkcję rozkurczową. Nie wykazano różnic w wystąpieniu pierwszorzędowego punktu końcowego. Obniżenie LVEF wystąpiło u 14,5% w grupie z karwedilolem oraz 13,5% w grupie placebo (p = 1,0). Istotna różnica między grupami dotyczyła poziomu troponiny I, z niższymi wartościami w grupie z karwedilolem (p = 0,003). U tych pacjentów obserwowano również mniejszą częstość dysfunkcji rozkurczowej (p = 0,039). Wpływ na funkcję rozkurczową i stężenie troponiny może świadczyć o korzystnym efekcie działania karwedilolu i zmniejszeniu subklinicznego uszkodzenia kardiomiocytów.
W innym prospektywnym badaniu oceniono wpływ karwedilolu na funkcję skurczową, rozkurczową, ciśnienie napełniania lewej komory oraz stężenie troponiny w grupie 91 chorych z rozpoznanym rakiem piersi [15]. Grupa otrzymująca kardioprotekcję liczyła 46 pacjentek, grupa placebo 45. Po sześciomiesięcznej obserwacji wykazano, że LVEF w grupie badanej nie uległa zmianie, natomiast w grupie placebo nastąpiła znaczna jej redukcja (p < 0,001). U pacjentek bez protekcji rejestrowano wzrost ciśnienia napełniania lewej komory wynikający z większej sztywności ścian serca oraz poszerzenie jamy lewej komory. Ponadto poziom troponiny I był znacząco większy w grupie kontrolnej (p = 0,036) po 30 dniach od rozpoczęcia chemioterapii.

 

Tab. 2. Czynniki związane z ryzykiem kardiotoksyczności 
w następstwie leczenia antracyklinami (na podstawie [1])



Obecne obserwacje zdają się wyznaczać kierunek, w którym powinny zmierzać kolejne wieloośrodkowe badania, aby jednoznacznie ocenić korzyści ze stosowania protekcji kardiologicznej. Przykładem może być prowadzony przez amerykańskich badaczy projekt oceniający skuteczność lisinoprilu oraz karwedilolu u pacjentów z HER2 dodatnim rakiem piersi leczonych transtuzumabem [16]. Hipoteza zakłada skuteczną kardioprotekcję umożliwiającą nieprzerwane stosowanie terapii adjuwantowej.

 

Postępowanie w przypadku wystąpienia kardiotoksyczności oraz profilaktyka wtórna

W diagnostyce kardiotoksyczności kluczowa wydaje się szybkość w rozpoznaniu oraz odpowiednie, bez zwłoki, wdrożenie postępowania terapeutycznego. Pacjenci, u których dochodzi do bezobjawowej redukcji LVEF bądź rozwija się u nich objawowa niewydolność serca, wymagają stosowania leczenia zgodnie z zaleceniami ESC dotyczącymi niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF) [4].
Cardinale i wsp. określili częstość występowania kardiotoksyczności indukowanej antracyklinami na blisko 10% w grupie ponad 2,5 tys. pacjentów [17]. Mediana czasu do ujawnienia się spadku LVEF bądź jawnej niewydolności serca wynosiła 3,...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy