Miejsce inhibitorów DPP-4 w terapii cukrzycy typu 2 i nie tylko

W 1959 r. Solomon A. Berson i Rosalyn S. Yalow opracowali metodę radioimmunologicznego oznaczania stężenia insuliny w osoczu [1]. Zaowocowało to późniejszymi badaniami stężenia insuliny w osoczu w różnych sytuacjach klinicznych. I tak w latach 60. ubiegłego wieku zaobserwowano, że odpowiedź wydzielnicza komórek β wysp Langerhansa trzustki jest większa po doustnym podaniu glukozy niż po jej podaniu dożylnym [2, 3]. To zjawisko nazwano efektem inkretynowym, a późniejsze badania pozwoliły na identyfikację hormonów jelitowych stymulujących wydzielanie insuliny, które nazwano inkretynami [4]. Należą do nich zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy [GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide, wcześniej (mylnie) nazywany żołądkowym polipeptydem hamującym (gastric inhibitory polypeptide)] [5] oraz glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1) [6]. W warunkach fizjologicznych stężenie krążących GIP i GLP-1 wzrasta w ciągu 15 min od spożycia pokarmu, osiągając szczytowe wartości po 30–150 min (zależnie od kompozycji posiłku, szczególnie ilości i rodzaju węglowodanów), a po ok. 180–240 min wraca do wyjściowych wartości [7, 8]. zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i po podaniu parenteralnym ulegają one bardzo szybkiej inaktywacji (t½ = 1–5 min) za sprawą powszechnie obecnego w różnych tkankach enzymu dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) [8–10]. Koncepcja hamowania aktywności tego enzymu jako opcji terapeutycznej w cukrzycy typu 2 powstała już pod koniec XX w. [11]. Badania nad lekami hamującymi DPP-4 zostały zainicjowane w 2004 r. [12, 13]. Ich wyniki potwierdziły efektywność tego sposobu leczenia, co finalnie pozwoliło na wprowadzenie na rynek europejski dwóch pierwszych przedstawicieli tej klasy leków: sitagliptyny oraz wildagliptyny zarejestrowanych w Europie w 2007 r. [14–17]. Te leki wkrótce stały się dostępne także w Polsce, jednak ich relatywnie wysoka cena powodowała, że w codziennej praktyce były stosowane raczej rzadko. Ta sytuacja uległa zdecydowanej poprawie w ubiegłym roku po wprowadzeniu obu tych leków na listy refundacyjne.

Mechanizm działania

GIP jest peptydem składającym się z 42 aminokwasów, wytwarzanym przez komórki K, które znajdują się głównie w dwunastnicy. GIP jest uwalniany do krążenia po spożyciu posiłku, a głównymi stymulatorami jego sekrecji wydają się tłuszcze i węglowodany, podczas gdy białko wydaje się mieć mniejsze znaczenie. GLP-1 jest wytwarzany przez komórki L, które są zlokalizowane głównie w dystalnej części jelita krętego i w jelicie grubym. Ten hormon jest uwalniany do krążenia kilka minut po spożyciu posiłku, a stymulatorami jego wydzielenia są wszystkie makroskładniki żywności. Zarówno GIP jak i GLP-1 są szybko dezaktywowane po ich uwolnieniu. Inaktywacja jest spowodowana skróceniem peptydów przez usunięcie N-końcowego końca dipeptydu pod wpływem działania DPP-4. GIP oraz GLP-1 stymulują wydzielanie insuliny w sposó...