Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

4 września 2020

NR 23 (Sierpień 2020)

Miejsce dulaglutydu w terapii cukrzycy typu 2

0 1298

Częstość występowania cukrzycy (DM) na świecie rośnie, a istotny wzrost obserwuje się zwłaszcza w krajach, w których upowszechnia się zachodni styl życia. Szacuje się, że liczba chorych nadal będzie systematycznie rosła do nawet 629 milionów w 2045 roku. DM dwukrotnie zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe, w tym choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych niezależnie od innych czynników ryzyka. Opublikowane w 2019 r. standardy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące postępowania w cukrzycy, stanie przedcukrzycowym i chorobach sercowo-naczyniowych zalecają, że w nowo rozpoznanej cukrzycy typu 2 u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym lekami pierwszego rzutu są inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2i) lub agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (agoniści GLP-1). Dulaglutyd jest długo działającym agonistą GLP-1, którego skuteczność i bezpieczeństwo jako leku hipoglikemizującego wykazano w dziesięciu badaniach klinicznych w ramach programu AWARD. Co więcej, w dużym randomizowanym badaniu REWIND wykazano jego istotny wpływ na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego.

Częstość występowania cukrzycy (DM) na świecie systematycznie rośnie, a istotny wzrost obserwuje się zwłaszcza w krajach, w których upowszechnia się zachodni styl życia. W 2017 r. na cukrzycę typu 2
(T2DM) chorowało ok. 60 mln Europejczyków, wśród których połowa nie miała wcześniejszego rozpoznania choroby [1]. Według WHO (Światowa Organizacja Zdrowia) populacja chorych na cukrzycę wzrośnie do nawet 629 mln do 2045 r., a u podobnej liczby osób zostanie rozpoznany stan przedcukrzycowy (nieprawidłowa tolerancja glukozy lub nieprawidłowa glikemia na czczo) [1, 2].
Wspomniane liczby ilustrują, jak ogromna jest skala problemu. Metaanaliza ponad stu prospektywnych badań wykazała, że DM dwukrotnie zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe, w tym choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych niezależnie od innych czynników ryzyka [3]. Co istotne, ryzyko to jest wyższe u kobiet i młodych chorych, a także u chorych z wieloletnią DM, powikłaniami mikronaczyniowymi i przewlekłą chorobą nerek [3]. 
Wybór leku hipoglikemizującego w tak obciążonej populacji powinien w pierwszej kolejności uwzględniać zastosowanie preparatów o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe. Naprzeciw oczekiwaniom zarówno kardiologów, jak i diabetologów wychodzą standardy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) i Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD) z 2019 r. dotyczące postępowania w cukrzycy i stanie przedcukrzycowym współistniejących z chorobami sercowo‑naczyniowymi [1]. Wytyczne zalecają stosowanie inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2i) lub agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (agoniści GLP-1) jako leków pierwszego rzutu u chorych z nowo rozpoznaną T2DM i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Co więcej, chorzy leczeni dotychczas metforminą w monoterapii, ale z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, powinni również otrzymać SGLT-2i lub agonistów GLP-1 niezależnie od stężenia HbA1c [1]. Opublikowane w 2020 r. zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego również podkreślają rolę tych dwóch grup leków w terapii chorych z T2DM i chorobą układu krążenia [4]. Agoniści GLP-1 należą obecnie do jednej z najnowocześniejszych metod leczenia cukrzycy. 

POLECAMY

Agoniści receptora GLP-1

GLP-1 to hormon uwalniany przez komórki jelita cienkiego w odpowiedzi na bodziec pokarmowy. Pobudza specyficzne receptory zlokalizowane na komórkach β wysp trzustkowych, powodując wzrost wydzielania insuliny [5].
U osób z długotrwałą, źle kontrolowaną cukrzycą typu 2 wydzielanie GLP jest zmniejszone i jednocześnie zmniejszona jest odpowiedź na ten hormon związana z insuliną.
Agoniści receptora dla GLP-1 to grupa leków hipoglikemizujących, które dzięki działaniu plejotropowemu mogą przynosić wiele korzyści klinicznych. Leki te wpływają na efekt inkretynowy, zwiększają wydzielanie insuliny w odpowiedzi na posiłek i zapobiegają hiperglikemii poposiłkowej [6]. Poza tym hamują sekrecję glukagonu, sprzyjają redukcji masy ciała przez działanie hamujące łaknienie, a także opóźniają opróżnianie żołądka [7]. Co istotne, oprócz tego, że wpływają na gospodarkę węglowodanową, wywierają korzystny wpływ na wiele czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze i dysfunkcję śródbłonka. Zwykle są dobrze tolerowane przez chorych i nie powodują ciężkich działań niepożądanych. Agoniści GLP-1 mogą być stosowani zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami hipoglikemizującymi [4]. Można je zatem łączyć z metforminą, SGLT-2i, pochodnymi sulfonylomocznika oraz insulinoterapią. Wyjątkiem są leki z grupy DDP-4, ponieważ tak jak agoniści GLP-1 wpływają na efekt inkretynowy. 
Przedstawicielami agonistów GLP-1 stosowanymi w codziennej praktyce klinicznej są: eksenatyd, liraglutyd, dulaglutyd, liksisenatyd i semaglutyd. Preparaty analogów GLP-1 podaje się we wstrzyknięciach podskórnych. Dawkowanie jest zróżnicowane – od podawania dwa razy dziennie godzinę przed głównym posiłkiem (eksenatyd w preparacie Byetta), poprzez podanie raz na dobę (liraglutyd), do podania raz na tydzień, niezależnie od posiłku (dulaglutyd w preparacie Trulicity, eksenatyd w preparacie Bydureon). Rzadko obserwowane działania niepożądane to bóle i zawroty głowy, bóle brzucha, utrata apetytu, wzdęcia, biegunka, nudności, wymioty, choroba refluksowa przełyku, obniżenie ciśnienia tętniczego, nadmierne pocenie się, zaburzenia odczuwania smaku oraz ostre zapalenie trzustki.
W ostatnich latach przeprowadzono kilka randomizowanych badań klinicznych oceniających wpływ agonistów GLP-1 na rokowanie i częstość występowania chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z DM obarczonych ryzykiem sercowo-naczyniowym [8–14]. Badania dotyczące agonistów GLP-1 pokazały, że cztery z nich (liraglutyd, semaglutyd, albiglutyd i dulaglutyd) istotnie zmniejszyły wystąpienie pierwotnego złożonego punktu końcowego (zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych) [9, 10, 12, 13]. Niedawno opublikowana metaanaliza obejmująca ponad 56 tys. chorych z siedmiu randomizowanych badań: ELIXA (liksisenatyd), LEADER (liraglutyd), SUSTAIN-6 (semaglutyd), EXSCEL (eksenatyd), Harmony Outcomes (albiglutyd), REWIND (dulaglutyd) i PIONEER 6 (doustny semaglutyd) potwierdziła informacje o bezpieczeństwie i skuteczności tych leków [15]. U chorych leczonych agonistami GLP-1 wykazano dwunastoprocentowe zmniejszenie ryzyka złożonego punktu końcowego MACE (obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał lub udar mózgu niezakończony zgonem) (HR 0,88; 95% CI: 0,82–0,94; p < 0,0001), zmniejszenie o 12% śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,88; 95% CI: 0,81–0,96; p = 0,003) oraz zmniejszenie ryzyka zawału serca (HR 0,9; 95% CI: 0,84–1,00; p = 0,043) i udaru mózgu (HR 0,84; 95% CI: 0,76–0,93; p < 0,0001) zakończonych i niezakończonych zgonem w porównaniu do osób leczonych placebo [15]. 
Oprócz wpływu na układ inkretynowy agoniści GLP‑1 wpływają na poprawę niektórych parametrów sercowo-naczyniowych: nieznacznie obniżają skurczowe ciśnienie tętnicze, znacznie redukują masę ciała oraz wykazują bezpośredni wpływ na układ sercowo-naczyniowy, co może prowadzić do opisywanych wyników [16]. Wyniki poszczególnych badań dotyczących agonistów GLP-1, jak również wspomniana metaanaliza, sugerują, że korzyści sercowo-naczyniowe wynikają z redukcji zdarzeń związanych z miażdżycą [1].

Dulaglutyd 

Dulaglutyd jest długo działającym agonistą GLP-1 podawanym podskórnie raz na tydzień. Cząsteczka leku składa się z dwóch identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego GLP-1 połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej IgG4 poprzez łącznik peptydowy [17]. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w mniej więcej 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1. Budowa cząsteczki uniemożliwia reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejsza immunogenność leku.
Bezpieczeństwo i skuteczność dulaglutydu jako leku hipoglikemizującego zostało ocenione w 10 badaniach klinicznych w ramach programu AWARD (Assessment of Weekly Administration of dulaglutide in Diabetes) [18–27]. Program ten objął ponad 5000 pacjentów i dotyczył wszystkich połączeń lekowych stosowanych w leczeniu DM.
W badaniu AWARD-3 [20] porównano dulaglutyd w monoterapii z metforminą u chorych z T2DM trwającą krócej niż pięć lat u ponad 800 pacjentów ze średnią wyjściową HbA1c  7,6%. Po 26 tygodniach obserwacji w grupie dulaglutydu osiągnięto zmniejszenie HbA1c o 0,78% vs. 0,56% w grupie metforminy. Docelową wartość HbA1c osiągnięto u 65% przyjmujących dulaglutyd i 54% przyjmujących metforminą. Efekty te były istotne również po 52 tygodniach obserwacji. 
W badaniu AWARD-4 [21] wzięło udział 884 pacjentów, którzy stosowali insulinoterapię (insulina lispro) z metforminą lub bez niej. Zostali oni losowo przydzieleni do dodatkowo stosowanego dulaglutydu (raz w tygodniu) lub insuliny glargine stosowanej codziennie przed snem. Po 52 tygodniach obserwacji HbA1c poniżej 7% uzyskano u 59% pacjentów otrzymujących dulaglutyd i 49% otrzymujących insulinę glargine. Natomiast redukcja HbA1C po 26 tygodniach w grupie dulaglutydu wynosiła 1,64% vs. 1,41% w grupie insuliny glargine. 
Do badania AWARD-5 [22] włączono ponad 1098 pacjentów leczonych metforminą, z wyjściową średnią HbA1c  8,1%, których przydzielono do dodania dulaglutydu, sitagliptyny lub placebo. Po 26 tygodniach uzyskano redukcję HbA1c o 1,22% w przypadku dulaglutydu, o 0,61% w grupie z sitagliptyną i o 0,03% w grupie z placebo. Redukcje HbA1c od wartości początkowej po 52 tygodniach wynosiły 1,1% dla dulaglutydu, 0,39% dla sitagliptyny, a docelowe stężenie HbA1c(poniżej 7%) osiągnięto u 58% pacjentów przyjmujących dulaglutyd i tylko u 33% przyjmujących sitagliptynę. 
Do badania AWARD-10 [27] włączono 424 pacjentów, którzy do terapii SGLTi otrzymali dodatkowo dulaglutyd (1,5 mg lub 0,75 mg raz w tygodniu) lub placebo. Po 24 tygodniach obserwacji uzyskano istotną redukcję HbA1cw obu grupach otrzymujących dulaglutyd (o 1,34% dla dawki 1,5 mg i 1,21 dla dawki 0,75 mg) vs. placebo oraz istotną redukcję masy ciała dla dawki 1,5 mg (3,1 kg vs. 2,1 kg placebo). 
Dulaglutyd jest niewątpliwie lekiem bezpiecznym. W badaniach trwających do 104 tygodni tylko 8,4% pacjentów otrzymujących dulaglutyd przerwało jego stosowanie z powodu działań niepożądanych, głównie z powodu nudności, wymiotów i biegunki, szczególnie na początku terapii. Hipoglikemia może być obserwowana zwłaszcza u pacjentów przyjmujących jednocześnie insulinę lub pochodną sulfonylomocznika.

Metaanaliza 

12 badań z zastosowaniem dulaglutydu pokazała, że podczas monoterapii hipoglikemia wystąpiła u 7,8% w porównaniu z 10,6% osób z grupy kontrolnej [28]. 
Dulaglutyd został dopuszczony do stosowania u pacjentów z cukrzycą typu 2 w 2013 r. przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA), a w 2014 r. przez Europejską Agencję Leków (EMA). Lek od 1 stycznia 2020 r. jest dostępny na liście leków refundowanych w Polsce. Refundacja obejmuje chorych z cukrzycą typu 2, przed włączeniem insuliny, leczonych co najmniej dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi od co najmniej sześciu miesięcy, z HbA1c ≥8%, z otyłością (BMI ≥35 kg/m2) oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rozumianym jako: 

  • potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa, lub 
  • uszkodzenie innych narządów (białkomocz lub przerost lewej komory, lub retinopatię), lub 
  • obecność dwóch lub więcej głównych czynników ryzyka spośród wymienionych poniżej: wiek ≥55 lat dla mężczyzn, ≥60 lat dla kobiet, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu. 

Dulaglutyd a ryzyko sercowo-naczyniowe 

Wpływ dulaglutydu na ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z DM oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes), którego wyniki opublikowano w czasopiśmie „Lancet” w 2019 r. [13]. Badanie objęło 9901 pacjentów powyżej 50. roku życia z T2DM oraz czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (CVD). W trwającej ponad pięć lat obserwacji wykazano, że dulaglutyd podawany w iniekcjach raz w tygodniu spowodował istotną redukcję (w porównaniu z placebo) poważnych zdarzeń niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego (MACE): ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca oraz udaru mózgu niezakończonych zgonem (12% vs. 13,4%, p = 0,026). Korzystny efekt terapii obserwowano już w pierwszym roku badania. Co ważne, korzyści ze stosowania dulaglutydu odnieśli zarówno pacjenci z już rozpoznaną CVD, jak i osoby obciążone jedynie czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Co więcej, dulaglutyd prowadził do zmniejszenia, chociaż nieistotnego statystycznie, śmiertelności całkowitej (10,8% vs. 12%; HR 0,90; 95% CI: 0,80–1,01; p = 0,067) i śmiertelności sercowo-naczyniowej (6,4% vs. 7%; HR 0,91; 95% CI: 0,78–1,06; p = 0,21) [13]. 
W grupie otrzymującej dulaglutyd obserwowano również poprawę kilku innych parametrów: istotne obniżenie (vs. placebo) HbA1c(o 0,61%; 95% CI: 0,58–0,65; p < 0,0001), masy ciała (o 1,46 kg; 95% CI: 1,25–1,67; p < 0,0001), BMI (o 0,53 kg/m²; 95% CI: 0,46–0,61; p < 0,0001) oraz skurczowego ciśnienia tętniczego (o 1,70 mmHg; 95% CI: 1,33–2,07; p < 0,0001). Obserwowano również niewielki, chociaż istotny statystycznie, wzrost częstości rytmu serca (o 1,87/min; 95% CI: 1,62–2,11; p < 0,0001), niemający jednak niekorzystnych konsekwencji sercowo-naczyniowych [13]. 
Należy podkreślić, że badanie REWIND [13] różniło się kilkoma aspektami od innych badań dotyczących agonistów receptora GLP-1. Badanie to miało najdłuższy czas obserwacji ze wszystkich dotychczas przeprowadzonych badań (5,4 roku vs. 1,3 do 3,8 roku), co pokazuje, że korzyści ze stosowania dulaglutydu utrzymują się długoterminowo [1]. Istotne jest, że jest to pierwsze badanie, które potwierdziło, że dulaglutyd jest lepszy (superiority), a nie tylko nie gorszy (noninferiority) od placebo. 
Warto również zwrócić uwagę na charakterystykę chorych włączonych do badania: znaczącą większość stanowili pacjenci bez rozpoznanej dotychczas choroby sercowo-naczyniowej (68% vs. 0% do 27%) oraz największą liczbę badanych stanowiły kobiety (46% vs. 31 do 39%) [1].
Wyjściowa wartość HbA1c, wynosząca średnio 7,2% (vs. 7,7% do 8,7%), była najniższa w porównaniu z innymi badaniami [1]. W związku z tym, że istotny odsetek przebadanej populacji stanowili chorzy jedynie z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, wyniki tego badania wskazują na korzyści ze stosowania dulaglutydu w prewencji pierwotnej zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dotychczas tylko dulaglutyd wykazał najsilniejszy efekt w prewencji pierwotnej w całej klasie agonistów GLP-1.
Wyniki badania REWIND [13] sugerują, że dulaglutyd może być skuteczny w prewencji zarówno pierwotnej, jak i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych w populacji chorych z cukrzycą typu 2. 

Dulaglutyd u pacjentów z niewydolnością serca 

Obecność cukrzycy kilkakrotnie zwiększa ryzyko rozwoju niewydolności serca i wiąże się z gorszym rokowaniem w tej populacji [1, 29, 31]. W badaniach dotyczących leków hipoglikemizujących HF obserwowano u 4–30% uczestników [1, 32]. Do badania REWIND włączono 8,5% pacjentów z już rozpoznaną niewydolnością serca [13]. Dulaglutyd, podobnie jak inni agoniści GLP-1, ma neutralny wpływ na ryzyko hospitalizacji z powodu HF (4,3% vs. 4,6%; HR 0,93; 95% CI: 0,77–1,12; p = 0,46) [13], a jego stosowanie można rozważyć w leczeniu DM u chorych z HF [1]. 

Dulaglutyd i powikłania nerkowe

Wyniki badania REWIND [13] pokazały, że dulaglutyd może mieć działanie nefroprotekcyjne. Złożony nerkowy drugorzędowy punkt końcowy, obejmujący nową mikroalbuminurię, utrzymujący się spadek eGFR ≥30% lub przewlekłą terapię nerkozastępczą, obserwowano istotnie statystycznie rzadziej w grupie dulaglutydu vs. placebo (17,1% vs. 19,6%; HR 0,85; 95% CI: 0,77–0,93; p = 0,0004) [13]. Najwyraźniejszy efekt był obserwowany w przypadku nowej mikroalbuminurii (8,9% vs. 11,3%; HR 0,77; 95% CI: 0,68–0,87; p < 0,0001) [33]. 
Korzyści nerkowe odnotowane w tym badaniu są podobne do tych odnotowanych w przypadku inhibitorów SGLT-2i [34] i mogą wynikać częściowo z połączenia optymalnej kontroli glikemii i ciśnienia tętniczego, chociaż prawdopodobnie są za to odpowiedzialne również inne mechanizmy. 

Dulaglutyd i ryzyko udaru mózgu 

Dostępność terapii zmniejszających ryzyko udarów mózgu u chorych z T2DM jest ważna, ponieważ populacja ta ma o 50% wyższe ryzyko udaru mózgu w porównaniu do populacji ogólnej [35]. Wyniki badań dotyczących wpływu agonistów GLP-1 na układ sercowo-naczyniowy sugerują, że ta grupa leków może zmniejszać liczbę udarów mózgu. Niedawno opublikowana szczegółowa analiza badania REWIND sugeruje, że dulaglutyd redukuje incydenty udaru mózgu u pacjentów w średnim wieku i starszych z T2DM i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego [36]. W populacji badania REWIND 9,1% uczestników było obciążonych wywiadem udaru mózgu lub przejściowym atakiem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie [13]. Podczas ponadpięcioletniej obserwacji zarejestrowano istotną statystycznie redukcję liczby nowych incydentów mózgowych w grupie dulaglutydu (3,2% vs. 4,1%; HR 0,76; 95% CI: 0,62–0,94; p = 0,010), zwłaszcza w przypadku udarów mózgu niezakończonych zgonem 2,7% vs. 3,5%; HR 0,76; 95% CI: 0,61–0,95; p = 0,017) [13, 36]. Warto zaznaczyć, że istotną redukcję obserwowano jedynie w przypadku udarów mózgu niedokrwiennych (2,6% vs. 3,4%; HR 0,75; 95% CI: 0,59–0,94; p = 0,012), a nie udarów mózgu krwotocznych (0,4% vs. 0,4%; HR 1,05; 95% CI: 0,55–1,99; p = 0,89) i TIA (0,8% vs. 1,0%; HR 0,79; 95% CI: 0,52–1,20; p = 0,27) [36]. W grupie dulaglutydu obserwowano również istotną redukcję złożonego punktu końcowego: udaru mózgu niezakończonego zgonem oraz śmiertelności całkowitej (HR 0,88; 95% CI: 0,79–0,98; p = 0,017) [36]. Warto podkreślić, że nie odnotowano różnic w zakresie mózgowych punktów końcowych w grupie pacjentów z wywiadem udaru mózgu/TIA, jak również bez takiego wywiadu [36]. 

Podsumowanie 

Agoniści GLP-1 należą obecnie do najnowocześniejszych leków w terapii cukrzycy typu 2. Wyniki badania REWIND dotyczącego stosowania dulaglutydu u chorych obciążonych ryzkiem sercowo-naczyniowym przyczyniły się do zmiany sposobu leczenia cukrzycy, gdzie oprócz celu, jakim jest optymalna kontrola glikemii oraz uzyskanie niższych wartości HbA1c, ważne jest działanie kardio- i nefroprotekcyjne leku. Dulaglutyd jako jeden z przedstawicieli agonistów GLP-1 jest lekiem skutecznym i bezpiecznym w prewencji zarówno pierwotnej, jak i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych. 


Piśmiennictwo

  1. Grant P.J., Cosentino F. The 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: New features and the ‘Ten Commandments’ of the 2019 Guidelines are discussed by Professor Peter J. Grant and Professor Francesco Cosentino, the Task Force chairmen. Eur Heart J 2019; 40 (39): 3215–3217. 
  2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas – 8th Edition. http://diabete satlas.org/resources/2017‑atlas.html.
  3. Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N., Gao P. et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010; 375 (9733): 2215–2222. 
  4. 2020 Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin Diabetol 2020; 9 (1): 1–101.
  5. Dytfeld J., Pupek-Musialik D. Hormony przewodu pokarmowego regulujące łaknienie: oś jelito–mózg. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii. 2005; 1 (2): 24–30.
  6. Kjems L.L., Holst J.J, Vølund A. et al. The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. Diabetes 2003; 52 (2): 380–386.
  7. Strojek K. Układ inkretynowy w cukrzycy typu 2: patofizjologia i możliwości terapii. Kreo 2011; 71−83.
  8. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. et al. ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257.
  9. Mann J.F.E., Orsted D.D., Brown‑Frandsen K. et al. LEADER Steering Committee and Investigators. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 839–848. 
  10. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al. SUSTAIN‑6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844.
  11. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J. et al. EXSCEL Study Group.Effects of once‑weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 1228–1239. 
  12. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S. et al. Harmony Outcomes committees and investigators. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double‑blind, randomised placebo‑controlled trial. Lancet 2018; 392: 1519–1529. 
  13. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double‑blind, randomized placebo‑controlled trial. Lancet 2019; 394: 121–130. 
  14. Husain M., Birkenfeld A.L., Donsmark M. et al. PIONEER 6 Investigators. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 381 (9): 841–851. 
  15. Kristensen S.L., Rørth R., Jhund P.S. et al. Cardiovascular, mortality and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 776–785.
  16. Nauck M.A., Meier J.J., Cavender M.A. et al. Cardiovascular actions and clinical outcomes with glucagon‑like peptide‑1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase‑4 inhibitors. Circulation 2017; 136: 849–870.
  17. Jendle J., Grunberger G., Blevins T. et al. Efficacy and safety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program. Diabetes Metab Res Rev 2016; 32: 776–790.
  18. Wysham C., Blevins T., Arakaki R. et al. Efficacy and safety of dulaglutide added ontopioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care 2014; 37: 2159–2167. 
  19. Giorgino F., Benroubi M., Sun J.H. et al. Efficacy and safety of once-weekly dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes on metformin and glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care 2015; 38: 2241–2249.
  20. Umpierrez G., Tofé Povedano S., Pérez Manghi F. et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care 2014; 37: 2168–2176. 
  21. Blonde L., Jendle J., Gross J. et al. Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority study. Lancet 2015; 385: 2057–2066. 
  22. Nauck M., Weinstock R.S., Umpierrez G.E. et al. Efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-5). Diabetes Care 2014; 37: 2149–2158. 
  23. Dungan K.M., Povedano S.T., Forst T. et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2014; 384 (9951): 1349–1357.
  24. Tuttle K.R., Lakshmanan M.C., Rayner B. et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6 (8): 605–617.
  25. Dungan K.M., Weitgasser R., Perez Manghi F. et al. A 24-week study to evaluate the efficacy and safety of once-weekly dulaglutide added on to glimepiride in type 2 diabetes (AWARD-8). Diabetes Obes Metab 2016; 18 (5): 475–482.
  26. Pozzilli P., Norwood P., Jódar E. et al. Placebo-controlled, randomized trial of the addition of once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide to titrated daily insulin glargine in patients with type 2 diabetes (AWARD-9). Diabetes Obes Metab 2017; 19 (7): 1024–1031.
  27. Ludvik B., Frías J.P., Tinahones F.J. et al. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6 (5): 370–381.
  28. Zhang L., Zhang M., Zhang Y. et al. Efficacy and safety of dulaglutide in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis and systematic review. Sci Rep 2016; 6: 18 904. 
  29. Aronow W.S., Ahn C., Kronzon I. Comparison of incidences of congestive heart failure in older African‑Americans, Hispanics, and whites. Am J Cardiol 1999; 84: 611–612, A9.
  30. Chen Y.T., Vaccarino V., Williams C.S. et al. Risk factors for heart failure in the elderly: a prospective community‑based study. Am J Med 1999; 106: 605–612.
  31. Gottdiener J.S., Arnold A.M., Aurigemma G.P. et al. Predictors of congestive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1628–1637.
  32. Castagno D., Baird‑Gunning J., Jhund P.S. et al. Intensive glycemic control has no impact on the risk of heart failure in type 2 diabetic patients: evidence from a 37,229 patient meta‑analysis. Am Heart J 2011; 162: 938–948.e2.
  33. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 131–138.
  34. Jardine M.J., Mahaffey K.W., Neal B. et al. CREDENCE study investigators. The Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) study rationale, design, and baseline characteristics. Am J Nephrol 2017; 46: 462–472. 
  35. Norhammar A., Bodegård J., Nyström T. et al. Incidence, prevalence and mortality of type 2 diabetes requiring glucose-lowering treatment, and associated risks of cardiovascular complications: a nationwide study in Sweden, 2006–2013. Diabetologia 2016; 59: 1692–1701. 
  36. Gerstein H.C., Hart R., Colhoun H.M. et al. The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8 (2): 106–114. 

Przypisy