Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

4 września 2020

NR 23 (Sierpień 2020)

Miejsce dulaglutydu w terapii cukrzycy typu 2

29

Częstość występowania cukrzycy (DM) na świecie rośnie, a istotny wzrost obserwuje się zwłaszcza w krajach, w których upowszechnia się zachodni styl życia. Szacuje się, że liczba chorych nadal będzie systematycznie rosła do nawet 629 milionów w 2045 roku. DM dwukrotnie zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe, w tym choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych niezależnie od innych czynników ryzyka. Opublikowane w 2019 r. standardy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące postępowania w cukrzycy, stanie przedcukrzycowym i chorobach sercowo-naczyniowych zalecają, że w nowo rozpoznanej cukrzycy typu 2 u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym lekami pierwszego rzutu są inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2i) lub agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (agoniści GLP-1). Dulaglutyd jest długo działającym agonistą GLP-1, którego skuteczność i bezpieczeństwo jako leku hipoglikemizującego wykazano w dziesięciu badaniach klinicznych w ramach programu AWARD. Co więcej, w dużym randomizowanym badaniu REWIND wykazano jego istotny wpływ na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego.

Częstość występowania cukrzycy (DM) na świecie systematycznie rośnie, a istotny wzrost obserwuje się zwłaszcza w krajach, w których upowszechnia się zachodni styl życia. W 2017 r. na cukrzycę typu 2
(T2DM) chorowało ok. 60 mln Europejczyków, wśród których połowa nie miała wcześniejszego rozpoznania choroby [1]. Według WHO (Światowa Organizacja Zdrowia) populacja chorych na cukrzycę wzrośnie do nawet 629 mln do 2045 r., a u podobnej liczby osób zostanie rozpoznany stan przedcukrzycowy (nieprawidłowa tolerancja glukozy lub nieprawidłowa glikemia na czczo) [1, 2].
Wspomniane liczby ilustrują, jak ogromna jest skala problemu. Metaanaliza ponad stu prospektywnych badań wykazała, że DM dwukrotnie zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe, w tym choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych niezależnie od innych czynników ryzyka [3]. Co istotne, ryzyko to jest wyższe u kobiet i młodych chorych, a także u chorych z wieloletnią DM, powikłaniami mikronaczyniowymi i przewlekłą chorobą nerek [3]. 
Wybór leku hipoglikemizującego w tak obciążonej populacji powinien w pierwszej kolejności uwzględniać zastosowanie preparatów o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe. Naprzeciw oczekiwaniom zarówno kardiologów, jak i diabetologów wychodzą standardy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) i Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD) z 2019 r. dotyczące postępowania w cukrzycy i stanie przedcukrzycowym współistniejących z chorobami sercowo‑naczyniowymi [1]. Wytyczne zalecają stosowanie inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2i) lub agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (agoniści GLP-1) jako leków pierwszego rzutu u chorych z nowo rozpoznaną T2DM i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Co więcej, chorzy leczeni dotychczas metforminą w monoterapii, ale z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, powinni również otrzymać SGLT-2i lub agonistów GLP-1 niezależnie od stężenia HbA1c [1]. Opublikowane w 2020 r. zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego również podkreślają rolę tych dwóch grup leków w terapii chorych z T2DM i chorobą układu krążenia [4]. Agoniści GLP-1 należą obecnie do jednej z najnowocześniejszych metod leczenia cukrzycy. 

POLECAMY

Agoniści receptora GLP-1

GLP-1 to hormon uwalniany przez komórki jelita cienkiego w odpowiedzi na bodziec pokarmowy. Pobudza specyficzne receptory zlokalizowane na komórkach β wysp trzustkowych, powodując wzrost wydzielania insuliny [5].
U osób z długotrwałą, źle kontrolowaną cukrzycą typu 2 wydzielanie GLP jest zmniejszone i jednocześnie zmniejszona jest odpowiedź na ten hormon związana z insuliną.
Agoniści receptora dla GLP-1 to grupa leków hipoglikemizujących, które dzięki działaniu plejotropowemu mogą przynosić wiele korzyści klinicznych. Leki te wpływają na efekt inkretynowy, zwiększają wydzielanie insuliny w odpowiedzi na posiłek i zapobiegają hiperglikemii poposiłkowej [6]. Poza tym hamują sekrecję glukagonu, sprzyjają redukcji masy ciała przez działanie hamujące łaknienie, a także opóźniają opróżnianie żołądka [7]. Co istotne, oprócz tego, że wpływają na gospodarkę węglowodanową, wywierają korzystny wpływ na wiele czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze i dysfunkcję śródbłonka. Zwykle są dobrze tolerowane przez chorych i nie powodują ciężkich działań niepożądanych. Agoniści GLP-1 mogą być stosowani zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami hipoglikemizującymi [4]. Można je zatem łączyć z metforminą, SGLT-2i, pochodnymi sulfonylomocznika oraz insulinoterapią. Wyjątkiem są leki z grupy DDP-4, ponieważ tak jak agoniści GLP-1 wpływają na efekt inkretynowy. 
Przedstawicielami agonistów GLP-1 stosowanymi w codziennej praktyce klinicznej są: eksenatyd, liraglutyd, dulaglutyd, liksisenatyd i semaglutyd. Preparaty analogów GLP-1 podaje się we wstrzyknięciach podskórnych. Dawkowanie jest zróżnicowane – od podawania dwa razy dziennie godzinę przed głównym posiłkiem (eksenatyd w preparacie Byetta), poprzez podanie raz na dobę (liraglutyd), do podania raz na tydzień, niezależnie od posiłku (dulaglutyd w preparacie Trulicity, eksenatyd w preparacie Bydureon). Rzadko obserwowane działania niepożądane to bóle i zawroty głowy, bóle brzucha, utrata apetytu, wzdęcia, biegunka, nudności, wymioty, choroba refluksowa przełyku, obniżenie ciśnienia tętniczego, nadmierne pocenie się, zaburzenia odczuwania smaku oraz ostre zapalenie trzustki.
W ostatnich latach przeprowadzono kilka randomizowanych badań klinicznych oceniających wpływ agonistów GLP-1 na rokowanie i częstość występowania chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z DM obarczonych ryzykiem sercowo-naczyniowym [8–14]. Badania dotyczące agonistów GLP-1 pokazały, że cztery z nich (liraglutyd, semaglutyd, albiglutyd i dulaglutyd) istotnie zmniejszyły wystąpienie pierwotnego złożonego punktu końcowego (zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych) [9, 10, 12, 13]. Niedawno opublikowana metaanaliza obejmująca ponad 56 tys. chorych z siedmiu randomizowanych badań: ELIXA (liksisenatyd), LEADER (liraglutyd), SUSTAIN-6 (semaglutyd), EXSCEL (eksenatyd), Harmony Outcomes (albiglutyd), REWIND (dulaglutyd) i PIONEER 6 (doustny semaglutyd) potwierdziła informacje o bezpieczeństwie i skuteczności tych leków [15]. U chorych leczonych agonistami GLP-1 wykazano dwunastoprocentowe zmniejszenie ryzyka złożonego punktu końcowego MACE (obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał lub udar mózgu niezakończony zgonem) (HR 0,88; 95% CI: 0,82–0,94; p < 0,0001), zmniejszenie o 12% śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,88; 95% CI: 0,81–0,96; p = 0,003) oraz zmniejszenie ryzyka zawału serca (HR 0,9; 95% CI: 0,84–1,00; p = 0,043) i udaru mózgu (HR 0,84; 95% CI: 0,76–0,93; p < 0,0001) zakończonych i niezakończonych zgonem w porównaniu do osób leczonych placebo [15]. 
Oprócz wpływu na układ inkretynowy agoniści GLP‑1 wpływają na poprawę niektórych parametrów sercowo-naczyniowych: nieznacznie obniżają skurczowe ciśnienie tętnicze, znacznie redukują masę ciała oraz wykazują bezpośredni wpływ na układ sercowo-naczyniowy, co może prowadzić do opisywanych wyników [16]. Wyniki poszczególnych badań dotyczących agonistów GLP-1, jak również wspomniana metaanaliza, sugerują, że korzyści sercowo-naczyniowe wynikają z redukcji zdarzeń związanych z miażdżycą [1].

Dulaglutyd 

Dulaglutyd jest długo działającym agonistą GLP-1 podawanym podskórnie raz na tydzień. Cząsteczka leku składa się z dwóch identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego GLP-1 połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej IgG4 poprzez łącznik peptydowy [17]. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w mniej więcej 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1. Budowa cząsteczki uniemożliwia reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejsza immunogenność leku.
Bezpieczeństwo i skuteczność dulaglutydu jako leku hipoglikemizującego zostało ocenione w 10 badaniach klinicznych w ramach programu AWARD (Assessment of Weekly Administration of dulaglutide in Diabetes) [18–27]. Program ten objął ponad 5000 pacjentów i dotyczył wszystkich połączeń lekowych stosowanych w leczeniu DM.
W badaniu AWARD-3 [20] porównano dulaglutyd w monoterapii z metforminą u chorych z T2DM trwającą krócej niż pięć lat u ponad 800 pacjentów ze średnią wyjściową HbA1c  7,6%. Po 26 tygodniach obserwacji w grupie dulaglutydu osiągnięto zmniejszenie HbA1c o 0,78% vs. 0,56% w grupie metforminy. Docelową wartość HbA1c osiągnięto u 65% przyjmujących dulaglutyd i 54% przyjmujących metforminą. Efekty te były istotne również po 52 tygodniach obserwacji. 
W badaniu AWARD-4 [21] wzięło udział 884 pacjentów, którzy stosowali insulinoterapię (insulina lispro) z metforminą lub bez niej. Zostali oni losowo przydzieleni do dodatkowo stosowanego dulaglutydu (raz w tygodniu) lub insuliny glargine stosowanej codziennie przed snem. Po 52 tygodniach obserwacji HbA1c poniżej 7% uzyskano u 59% pacjentów otrzymujących dulaglutyd i 49% otrzymujących insulinę glargine. Natomiast redukcja HbA1C po 26 tygodniach w grupie dulaglutydu wynosiła 1,64% vs. 1,41% w grupie insuliny glargine. 
Do badania AWARD-5 [22] włączono ponad 1098 pacjentów leczonych metforminą, z wyjściową średnią HbA1c  8,1%, których przydzielono do dodania dulaglutydu, sitagliptyny lub placebo. Po 26 tygodniach uzyskano redukcję HbA1c o 1,22% w przypadku dulaglutydu, o 0,61% w grupie z sitagliptyną i o 0,03% w grupie z placebo. Redukcje HbA1c od wartości początkowej po 52 tygodniach wynosiły 1,1% dla dulaglutydu, 0,39% dla sitagliptyny, a docelowe stężenie HbA1c(poniżej 7%) osiągnięto u 58% pacjentów przyjmujących dulaglutyd i tylko u 33% przyjmujących sitagliptynę. 
Do badania AWARD-10 [27] włączono 424 pacjentów, którzy do terapii SGLTi otrzymali dodatkowo dulaglutyd (1,5 mg lub 0,75 mg raz w tygodniu) lub placebo. Po 24 tygodniach obserwacji uzyskano istotną redukcję HbA1cw obu grupach otrzymujących dulaglutyd (o 1,34% dla dawki 1,5 mg i 1,21 dla dawki 0,75 mg) vs. placebo oraz istotną redukcję masy ciała dla dawki 1,5 mg (3,1 kg vs. 2,1 kg placebo). 
Dulaglutyd jest niewątpliwie lekiem bezpiecznym. W badaniach trwających do 104 tygodni tylko 8,4% pacjentów otrzymujących dulaglutyd przerwało jego stosowanie z powodu działań niepożądanych, głównie z powodu nudności, wymiotów i biegunki, szczególnie na początku terapii. Hipoglikemia może być obserwowana zwłaszcza u pacjentów przyjmujących jednocześnie insulinę lub pochodną sulfonylomocznika.

Metaanaliza 

12 badań z zastosowaniem dulaglutydu pokazała, że podczas monoterapii hipoglikemia wystąpiła u 7,8% w porównaniu z 10,6% osób z grupy kontrolnej [28]. 
Dulaglutyd został dopuszczony do stosowania u pacjentów z cukrzycą typu 2 w 2013 r. przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA), a w 2014 r. przez Europejską Agencję Leków (EMA). Lek od 1 stycznia 2020 r. jest dostępny na liście leków refundowanych w Polsce. Refundacja obejmuje chorych z cukrzycą typu 2, przed włączeniem insuliny, leczonych co najmniej dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi od co najmniej sześciu miesięcy, z HbA1c ≥8%, z otyłością (BMI ≥35 kg/m2) oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rozumianym jako: 

  • potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa, lub 
  • uszkodzenie innych narządów (białkomocz lub przerost lewej komory, lub retinopatię), lub 
  • obecność dwóch lub więcej głównych czynników ryzyka spośród wymienionych poniżej: wiek ≥55 lat dla mężczyzn, ≥60 lat dla kobiet, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu. 

Dulaglutyd a ryzyko sercowo-naczyniowe 

Wpływ dulaglutydu na ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z DM oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes), którego wyniki opublikowano w czasopiśmie „Lancet” w 2019 r. [13]. Badanie objęło 9901 pacjentów powyżej 50. roku życia z T2DM oraz czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (CVD). W trwającej ponad pięć lat obserwacji wykazano, że dulaglutyd podawany w iniekcjach raz w tygodniu spowodował istotną redukcję (w porównaniu z placebo) poważnych zdarzeń niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego (MACE): ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca oraz udaru mózgu niezakończonych zgonem (12% vs. 13,4%, p = 0,026). Korzystny efekt terapii obserwowano już w pierwszym roku badania. Co ważne, korzyści ze stosowania dulaglutydu odnieśli zarówno pacjenci z już rozpoznaną CVD, jak i osoby obciążone jedynie czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Co więcej, dulaglutyd prowadził do zmniejszenia, chociaż nieistotnego statystycznie, śmiertelności całkowitej (10,8% vs. 12%; HR 0,90; 95% CI: 0,80–1,01; p = 0,067) i śmiertelności sercowo-naczyniowej (6,4% vs. 7%; HR 0,91; 95% CI: 0,78–1,06; p = 0,21) [13]. 
W grupie otrzymującej dulaglutyd obserwowano również poprawę kilku innych parametrów: istotne obniżenie (vs. placebo) HbA1c(o 0,61%; 95% CI: 0,58–0,65; p < 0,0001), masy ciała (o 1,46 kg; 95% CI: 1,25–1,67; p < 0,0001), BMI (o 0,53 kg/m²; 95% CI: 0,46–0,61; p < 0,0001) oraz skurczowego ciśnienia tętniczego (o 1,70 mmHg; 95% CI: 1,33–2,07; p < 0,0001). Obserwowano również niewielki, chociaż istotny statystycznie, wzrost częstości rytmu serca (o 1,87/min; 95% CI: 1,62–2,11; p < 0,0001), niemający jednak niekorzystnych konsekwencji sercowo-naczyniowych [13]. 
Należy podkreślić, że badanie REWIND [13] różniło się kilkoma aspektami od innych badań dotyczących agonistów receptora GLP-1. Badanie to miało najdłuższy czas obserwacji ze wszystkich dotychczas przeprowadzonych badań (5,4 roku vs. 1,3 do 3,8 roku), co pokazuje, że korzyści ze stosowania dulaglutydu utrzymują się długoterminowo [1]. Istotne jest, że jest to pierwsze badanie, które potwierdziło, że dulaglutyd jest lepszy (superiority), a nie tylko nie gorszy (noninferiority) od placebo. 
Warto również zwrócić uwagę na charakterystykę chorych włączonych do badania: znaczącą większość stanowili pacjenci bez rozpoznanej dotychczas choroby sercowo-naczyniowej (68% vs. 0% do 27%) oraz największą liczbę badanych stanowiły kobiety (46% vs. 31 do 39%) [1].
Wyjściowa wartość HbA1c, wynosząca średnio 7,2% (vs. 7,7% do 8,7%), była najniższa w porównaniu z innymi badaniami [1]. W związku z tym, że istotny odsetek przebadanej populacji stanowili chorzy jedynie z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, wyniki tego badania wskazują na korzyści ze stosowania dulaglutydu w prewencji pierwotnej zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dotychczas tylko dulaglutyd wykazał najsilniejszy efekt w prewencji pierwotnej w całej klasie agonistów GLP-1.
Wyniki badania REWIND [13] sugerują, że dulaglutyd może być skuteczny w prewencji zarówno pierwotnej, jak i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych w populacji chorych z cukrzycą typu 2. 

Dulaglutyd u pacjentów z niewydolnością serca 

Obecność cukrzycy kilkakrotnie zwiększa ryzyko rozwoju niewydolności serca i wiąże się z gorszym rokowaniem w tej populacji [1, 29, 31]. W badaniach dotyczących leków hipoglikemizujących HF obserwowano u 4–30% uczestników [1, 32]. Do badania REWIND włączono 8,5% pacjentów z już rozpoznaną niewydolnością serca [13]. Dulaglutyd, podobnie jak inni agoniści GLP-1, ma neutralny wpływ na ryzyko hospitalizacji z powodu HF (4,3% vs. 4,6%; HR 0,93; 95% CI: 0,77–1,12; p = 0,46) [13], a jego stosowanie można rozważyć w leczeniu DM u chorych z HF [1]. 

Dulaglutyd i powikłania nerkowe

Wyniki badania REWIND [13] pokazały, że dulaglutyd może mieć działanie nefroprotekcyjne. Złożony nerkowy drugorzędowy punkt końcowy, obejmujący nową mikroalbuminurię, utrzymujący się spadek eGFR ≥30% lub przewlekłą terapię nerkozastępczą, obserwowano istotnie statystycznie rzadziej w grupie dulaglutydu vs. placebo (17,1% vs. 19,6%; HR 0,85; 95% CI: 0,77–0,93; p = 0,0004) [13]. Najwyraźniejszy efekt był obserwowany w przypadku nowej mikroalbuminurii (8,9% vs. 11,3%; HR 0,77; 95% CI: 0,68–0,87; p < 0,0001) [33]. 
Korzyści nerkowe odnotowane w tym badaniu są podobne do tych odnotowanych w przypadku inhibitorów SGLT-2i [34] i mogą wynikać częściowo z połączenia optymalnej kontroli glikemii i ciśnienia tętniczego, chociaż prawdopodobnie są za to odpowiedzialne również inne mechanizmy. 

Dulaglutyd i ryzyko udaru mózgu 

Dostępność terapii zmniejszających ryzyko udarów mózgu u chorych z T2DM jest ważna, ponieważ populacja ta ma o 50% wyższe ryzyko udaru mózgu w porównaniu do populacji ogólnej [35]. Wyniki badań dotyczących wpływu agonistów GLP-1 na układ sercowo-naczyniowy sugerują, że ta grupa leków może zmniejszać liczbę udarów mózgu. Niedawno opublikowana szczegółowa analiza badania REWIND sugeruje, że dulaglutyd redukuje incydenty udaru mózgu u pacjentów w średnim wieku i starszych z T2DM i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego [36]. W populacji badania REWIND 9,1% uczestników było obciążonych wywiadem udaru mózgu lub przejściowym atakiem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie [13]. Podczas ponadpięcioletniej obserwacj...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy