Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

3 lipca 2018

NR 13 (Luty 2018)

Metformina – wszechstronny lek z bogatą perspektywą na przyszłość

0 350

Metformina to wszechstronny lek, z długą historią i bogatą perspektywą na przyszłość. Podstawowym działaniem metforminy jest zmniejszanie insulinooporności, ale stale odkrywane są jej nowe funkcje. Początkowo stosowana tylko w terapii cukrzycy typu 2 okazuje się skuteczna również w typie 1 cukrzycy czy stanie przedcukrzycowym. Mechanizm działania metforminy jest wielotorowy i nadal nie do końca poznany. Badania eksperymentalne i kliniczne odkrywają, że metformina może mieć korzystne zastosowanie również w chorobach nowotworowych, demielinizacyjnych, sercowo-naczyniowych, wirusowym zapaleniu wątroby typu C czy zespole policystycznych jajników. Być może metformina stanie się pierwszym lekiem przeciwstarzeniowym i przedłużającym życie.

Metformina to pochodna biguanidów (1,1-dimetylobiguanid). Według wytycznych towarzystw naukowych jest podstawowym lekiem w terapii cukrzycy typu 2. Ma już długą historię, gdyż w leczeniu cukrzycy jest stosowana od lat 50. XX wieku [1]. Terapia metforminą jest tania i bezpieczna w zakresie ryzyka hipoglikemii. Nie przyczynia się do hiperinsulinemii i nie powoduje przyrostu masy ciała. Korzyści ze stosowaniametforminy wykazano w wielu badaniach, wśród różnych grup pacjentów. 

Jednym z ograniczeń w stosowaniu metforminy jest nietolerancja leku, objawiająca się głównie dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego. Objawy te pojawiają się na początku terapii i niejednokrotnie mijają w trakcie stosowania leku. Tolerancję poprawia przyjmowanie na początku leczenia mniejszych dawek leku oraz zażywanie leku w czasie lub po posiłku. 

Obecnie istnieją dwa główne przeciwwskazania do stosowania metforminy. Jest to nietolerancja leku i niewydolność nerek ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate – GFR) < 30 ml/min/1,73 m2.

Według Zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego przy wartościach GFR 45–59 ml/min/1,73 m2 można kontynuować podawanie metforminy, należy jednak monitorować czynność nerek co 3–6 miesięcy. W przypadku GFR w przedziale 30–44 ml/min/1,73 m2 wskazane jest zachowanie szczególnej uwagi przy leczeniu metforminą, możliwe jest kontynuowanie jej stosowania w zmniejszonej (do 50%) dawce z monitorowaniem czynności nerek co 3 miesiące, przy czym nie należy rozpoczynać leczenia metforminą u nowych chorych [2].

Jednym z groźnych powikłań stosowania metforminy jest kwasica mleczanowa. Ryzyko tego powikłania jest bardzo niskie i dotyczy przypadków, w których metformina była zastosowana mimo przeciwwskazań. Ryzyko kwasicy mleczanowej u chorych leczonych metforminą związane jest z jednej strony ze zjawiskiem kumulacji leku, z drugiej natomiast z innymi, niezależnymi od leku, sytuacjami przyczyniającymi się do gromadzenia mleczanów, takimi jak ciężka niedokrwistość, zatorowość płucna czy wstrząs hipowolemiczny.

Co do kumulacji metforminy, to zależy ona m.in. od predyspozycji genetycznych, masy ciała i sprawności metabolizmu. Zalecane jest stosowanie metforminy dające pożądany efekt z małym ryzykiem kumulacji leku, w dawce dobowej 1–3 g.

Mechanizm działania

Mechanizm działania metforminy jest wielotorowy i nadal nie do końca poznany (ryc. 1). Przede wszystkim lek ten obniża insulinooporność w wątrobie, adipocytach i mięśniach szkieletowych. Działanie przeciwhiperglikemiczne metforminy polega na:

  • hamowaniu glukoneogenezy w wątrobie,
  • aktywacji kinazy białkowej aktywowanej AMP (adenosine monophosphate kinase – AMPK),
  • zwiększonym wychwycie glukozy w mięśniach szkieletowych i hepatocytach,
  • efekcie inkretynowym,
  • zmniejszeniu produkcji wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) w tkance tłuszczowej.

Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie – zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy odbywa się najprawdopodobniej przez hamowanie aktywności kompleksu I łańcucha oddechowego w mitochondriach hepatocytów, co powoduje zmniejszenie produkcji adenozynotrifosforanu (ATP), a zwiększenie ekspresji transporterów glukozy i zużycia glukozy [3]. Inny potencjalny mechanizm to hamowanie przez metforminę aktywności mitochondrialnej dehydrogenazy glicerolo-fosforanowej oraz blokada glukagonu i redukcja produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) [4].

 

Aktywacja AMPK – AMPK jest wewnątrzkomórkowym czujnikiem energii i ulega aktywacji, gdy dochodzi do zwiększenia stosunku AMP/ATP i ADP/ATP [5]. Metformina powoduje wzrost w komórkach AMP i ADP, a tym samym przyczynia się do wzrostu ilorazu AMP/ATP i ADP/ATP. Aktywacja AMPK przez metforminę hamuje glukoneogenezę w wątrobie oraz zwiększa wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych [6].

Zwiększony wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych i hepatocytach – metformina stymuluje aktywność kinazy tyrozynowej receptora dla insuliny oraz substratu receptora insulinowego, co w konsekwencji prowadzi do zwiększonej translokacji transportera glukozy (GLUT-4) i poprawy wrażliwości tkanek na działanie insuliny [7].

Efekt inkretynowy – metformina działa w przewodzie pokarmowym na kilku poziomach. Po pierwsze, zmniejsza jelitowe wchłanianie glukozy. Po drugie, działa korzystnie na florę jelitową (mikrobiom). Po trzecie, zwiększa stężenie glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) oraz ekspresję receptorów dla GLP-1 w trzustce. Po czwarte, działa korzystnie na komórki β trzustki, redukując reakcję zapalną i stres mitochondrialny, przez co zmniejsza ich destrukcję [8]. 

Zmniejszenie produkcji WKT w tkance tłuszczowej – WKT mają ogromny wpływ na rozwój insulinooporności. Metformina, redukując ich stężenie, dodatkowo poprawia wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny [9]. W XXI wieku odkryto wiele nowych mechanizmów działania metforminy uzasadniających plejotropizm leku oraz stosowanie go nie tylko u osób z cukrzycą typu 2.
Metformina jest lekiem wykazującym szersze niż tylko przeciwhiperglikemiczne działanie. Okazuje się, że jest to lek bardziej wszechstronny, niż by się wydawało.

Różne oblicza metforminy

Metformina a insulinooporność

Zjawisko insulinooporności (insulin resistance – IR) to zmniejszona odpowiedź komórek docelowych na działanie insuliny, mimo prawidłowego, a nawet zwiększonego stężenia tego hormonu [10]. Obniżona wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny jest globalnym problemem, o rozmiarach wciąż narastającej epidemii i ma ścisły związek z otyłością typu brzusznego [11–13]. Do rozwoju IR przyczynia się głównie „niezdrowy” styl życia, na który składa się spożywanie nadmiernej ilości kalorii przy zbyt małej aktywności fizycznej oraz palenie papierosów i zbyt mała ilość snu [14, 15]. Niepokój budzi fakt, że zjawisko IR dotyczy coraz młodszych osób, a nawet dzieci [16, 17]. Insulinooporność jest kluczowym elementem w patogenezie wielu chorób: cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego czy dyslipidemii [13, 18–20]. Współistnienie kilku jednostek chorobowych o podłożu IR nazywa się zespołem metabolicznym [21]. Ponadto IR jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i zgonów z ich przyczyny [22, 23]. Okazuje się, że zmniejszona wrażliwość tkanek na działanie insuliny ma również wpływ na rozwój nowotworów i chorób demencyjnych [24]. Wykazano związek IR z produkcją amyloidu w rozwoju choroby Alzheimera [25]. Podsumowując, zjawisko obniżonej wrażliwości tkanek na działanie insuliny ma negatywny wpływ na jakość i długość życia [26]. 

W terapii IR kluczowa jest poprawa stylu życia w postaci zdrowego odżywiania, systematycznej aktywności fizycznej i niepalenia papierosów [27, 28]. Zmniejszenie IR przekłada się redukcję ryzyka rozwoju nie tylko cukrzycy typu 2, ale także cukrzycy typu 1, co pokazały duże badania Finnish Diabetes Prevention Study czy Diabetes Prevention Programme (DPP) [29, 30]. Z kolei metformina jest farmakologicznym filarem w terapii IR, jeśli wziąć pod uwagę na jej mechanizm działania – wydaje się odwracać prawie wszystkie zjawiska patogenetyczne związane z IR.

Metformina a cukrzyca

Stan przedcukrzycowy

Od kilku lat Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD) rekomenduje stosowanie metforminy w stanie przedcukrzycowym, jako sposób na redukcję ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 [2]. W badaniu DPP, które objęło ponad 3000 pacjentów, metformina zredukowała ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 u co trzeciej osoby. Dodatkowo w grupie przyjmującej metforminę rzadziej odnotowywano przyrost masy ciała w porównaniu z grupami pacjentów niestosujących metforminy. Korzystny efekt metfominy utrzymywał się przez 10 lat obserwacji. Największą skutecznością wykazała się u osób bardzo otyłych [30, 31]. 

Cukrzyca typu 2

Metformina stanowi podstawę leczenia cukrzycy typu 2, 
obok diety i aktywności fizycznej. Zalecane jest, przy braku przeciwwskazań, stosowanie metforminy od rozpoznania cukrzycy i podawanie tego leku na wszystkich etapach jej leczenia do skojarzenia z insuliną włącznie. Aktualnie na rynku dostępnych jest wiele preparatów złożonych, które zawierają metforminę i inny doustny lek przeciwhiperglikemiczny [2].

Cukrzyca typu 1

W cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym współistnienie nadwagi lub otyłości i IR nie jest rzadkim zjawiskiem [32]. 

Z jednej strony jest to kwestia stylu życia, z drugiej ma związek z terapią insuliną egzogenną, która jako hormon anaboliczny ma związek z przyrostem masy ciała. Otyłość i IR mają ogromny wpływ na przebieg cukrzycy typu 1 i rozwój przewlekłych powikłań schorzenia [33]. Wykazano, że zastosowanie metforminy u osób z cukrzycą typu 1
i współistniejącą IR pozwala na redukcję dobowej dawki insuliny, poprawia kontrolę metaboliczną, zmniejsza efekt brzasku, ma korzystny wpływ na masę ciała i profil lipidowy [34, 35]. W niedawno opublikowanym badaniu Reducing with Metformin Vascular Adverse Lesions (REMOVAL), przeprowadzonym z udziałem ponad 400 chorych na cukrzycę typu 1, wykazano korzystny wpływ stosowania metforminy w odniesieniu do ryzyka sercowo-naczyniowego [36].Zalecanie metforminy u osób z cukrzycą typu 1 połączone powinno być z edukacją i zwróceniem uwagi na sytuacje wymagające czasowego odstawienia metforminy, np. w przypadku dekompensacji metabolicznej z nasiloną ketogenezą. 

Metformina a wirusowe zapalenie wątroby typu C 

Wirus C zapalenia wątroby (HCV) ma ścisły związek z rozwojem IR, cukrzycy typu 2 oraz cukrzycy typu 1. Wykazano, że HCV bezpośrednio indukuje IR, zaburzając przekazywanie sygnału od błonowego receptora dla insuliny do jądra komórkowego w hepatocytach (m.in. przez zmniejszoną autofosforylację receptora i zredukowaną aktywację substratu receptora dla insuliny). Nasilona wątrobowa IR ma z kolei związek z rozwojem cukrzycy typu 2. Zależność jest dwukierunkowa, gdyż IR i cukrzyca typu 2 predysponują do infekcji HCV oraz pogarszają jej przebieg, poprzez zwiększone ryzyko marskości i raka wątrobowokomórkowego oraz gorszą reakcję na leczenie przeciwwirusowe. Dodatkowo leczenie infekcji HCV interferonem uszkadza komórki β. Ponadto sam wirus działa toksycznie na komórki β trzustki oraz uruchamia kaskadę autoimmunologiczną prowadzącą do rozwoju cukrzycy typu 1 u osób predysponowanych. Wykazano, że bardzo istotne jest postępowanie zmniejszające IR u osób zarażonych HCV. Zmiana stylu życia oraz leczenie metforminą jest wysoce wskazane, obok leczenia przeciwwirusowego, gdyż wspomaga eradykację wirusa oraz zmniejsza ryzyko rozwoju marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego, jak również ryzyko związanego z nimi zgonu [37, 38].

Przekaz ten jest niezwykle ważny, gdyż przez wiele lat zalecano w leczeniu cukrzycy w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C jedynie insulinę.

Metformina a zespół policystycznych jajników

Insulinooporność odgrywa istotną rolę w patogenezie zespołu policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS). Zgodnie z etiopatogenezą PCOS, terapie poprawiające wrażliwość tkanek na działanie insuliny, w tym stosowanie metforminy, są wysoce zasadne. Stwierdzono, że metformina zwiększa częstość owulacji i szansę na zajś-
cie w ciążę [39].

Metformina a powikłania sercowo-naczyniowe i uszkodzenie śródbłonka

Insulinooporność oraz zaburzenia metabolizmu glukozy istotnie zwiększają ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych [40]. Po raz pierwszy zaobserwowano korzystny wpływ metforminy na naczynia w dużym, prospektywnym badaniu United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) z udziałem osób z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Wykazano, że zastosowanie metforminy zmniejszało ryzyko choroby niedokrwiennej serca w porównaniu z leczeniem insuliną i pochodną sulfonylomocznika [41, 42].

Korzystny wpływ metforminy na kompleks intima-media wykazano w grupie osób z cukrzycą typu 1 [36].

Okazuje się, że metformina chroni również małe naczynia. Wykazano nefroprotekcyjne działanie metforminy z redukcją albuminurii w cukrzycy typu 2 [43, 44]. Kardioprotekcyjne działanie metforminy jest niezależne od efektu przeciwhiperglikemicznego. Najprawdopodobniej metformina ma wpływ na hamowanie procesu zapalnego, zwiększenie aktywności fibrynolitycznej osocza przez zmniejszenie stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1), przeciwdziałanie nadmiernej aktywacji płytek krwi oraz zmniejszenie uszkodzenia śródbłonka spowodowanego stresem oksydacyjnym [45]. 

Metformina a nowotwory

W badaniach eksperymentalnych i klinicznych wykazano, że IR, otyłość i cukrzyca typu 2 predysponują do wystąpienia procesu nowotworowego. Z kolei zastosowanie metforminy zmniejsza ryzyko nowotworzenia poprzez hamowanie transformacji komórkowej i destrukcję macierzystych komórek nowotworowych. Zjawiska te tłumaczy się m.in. wpływem metforminy na aktywację AMPK, redukcję insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 oraz hamowanie mTOR (kinazy białkowej, która odpowiada za regulację wzrostu, proliferacji i ruchu komórek). Wykazano korzystny wpływ stosowania metforminy w raku piersi, raku płuca i rozrostowych chorobach krwi. Opisano zwiększoną efektywność niektórych leków przeciwnowotworowych przy stosowaniu metforminy.
Oczekuje się na wyniki dużych prospektywnych badań, oceniających wpływ metforminy na nowotwory [46–48]. 

Działanie metforminy Schorzenie
...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy