Metformina – wszechstronny lek z bogatą perspektywą na przyszłość

Metformina co to?

Metformina to pochodna biguanidów (1,1-dimetylobiguanid). Według wytycznych towarzystw naukowych jest podstawowym lekiem w terapii cukrzycy typu 2. Ma już długą historię, gdyż w leczeniu cukrzycy jest stosowana od lat 50. XX wieku [1]. Terapia metforminą jest tania i bezpieczna w zakresie ryzyka hipoglikemii. Nie przyczynia się do hiperinsulinemii i nie powoduje przyrostu masy ciała. Korzyści ze stosowaniametforminy wykazano w wielu badaniach, wśród różnych grup pacjentów. 

Czy metformina jest szkodliwa?

Jednym z ograniczeń w stosowaniu metforminy jest nietolerancja leku, objawiająca się głównie dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego. Objawy te pojawiają się na początku terapii i niejednokrotnie mijają w trakcie stosowania leku. Tolerancję poprawia przyjmowanie na początku leczenia mniejszych dawek leku oraz zażywanie leku w czasie lub po posiłku. 

Obecnie istnieją dwa główne przeciwwskazania do stosowania metforminy. Jest to nietolerancja leku i niewydolność nerek ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate – GFR) < 30 ml/min/1,73 m2.

Według Zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego przy wartościach GFR 45–59 ml/min/1,73 m2 można kontynuować podawanie metforminy, należy jednak monitorować czynność nerek co 3–6 miesięcy. W przypadku GFR w przedziale 30–44 ml/min/1,73 m2 wskazane jest zachowanie szczególnej uwagi przy leczeniu metforminą, możliwe jest kontynuowanie jej stosowania w zmniejszonej (do 50%) dawce z monitorowaniem czynności nerek co 3 miesiące, przy czym nie należy rozpoczynać leczenia metforminą u nowych chorych [2].

Jednym z groźnych powikłań stosowania metforminy jest kwasica mleczanowa. Ryzyko tego powikłania jest bardzo niskie i dotyczy przypadków, w których metformina była zastosowana mimo przeciwwskazań. Ryzyko kwasicy mleczanowej u chorych leczonych metforminą związane jest z jednej strony ze zjawiskiem kumulacji leku, z drugiej natomiast z innymi, niezależnymi od leku, sytuacjami przyczyniającymi się do gromadzenia mleczanów, takimi jak ciężka niedokrwistość, zatorowość płucna czy wstrząs hipowolemiczny.

Co do kumulacji metforminy, to zależy ona m.in. od predyspozycji genetycznych, masy ciała i sprawności metabolizmu. Zalecane jest stosowanie metforminy dające pożądany efekt z małym ryzykiem kumulacji leku, w dawce dobowej 1–3 g.

Jak działa metformina?

Mechanizm działania metforminy jest wielotorowy i nadal nie do końca poznany (ryc. 1). Przede wszystkim lek ten obniża insulinooporność w wątrobie, adipocytach i mięśniach szkieletowych. Działanie przeciwhiperglikemiczne metforminy polega na:

• hamowaniu glukoneogenezy w wątrobie,
• aktywacji kinazy białkowej aktywowanej AMP (adenosine monophosphate kinase – AMPK),
• zwiększonym wychwycie glukozy w mięśniach szkieletowych i hepatocytach,
• efekcie inkretynowym,
• zmniejszeniu produkcji wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) w tkance tłuszczowej.

Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie – zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy odbywa się najprawdopodobniej przez hamowanie aktywności kompleksu I łańcucha oddechowego w mitochondriach hepatocytów, co powoduje zmniejszenie produkcji adenozynotrifosforanu (ATP), a zwiększenie ekspresji transporterów glukozy i zużycia glukozy [3]. Inny potencjalny mechanizm to hamowanie przez metforminę aktywności mitochondrialnej dehydrogenazy glicerolo-fosforanowej oraz blokada glukagonu i redukcja produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) [4].

Aktywacja AMPK – AMPK jest wewnątrzkomórkowym czujnikiem energii i ulega aktywacji, gdy dochodzi do zwiększenia stosunku AMP/ATP i ADP/ATP [5]. Metformina powoduje wzrost w komórkach AMP i ADP, a tym samym przyczynia się do wzrostu ilorazu AMP/ATP i ADP/ATP. Aktywacja AMPK przez metforminę hamuje glukoneogenezę w wątrobie oraz zwiększa wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych [6].

Zwiększony wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych i hepatocytach – metformina stymuluje aktywność kinazy tyrozynowej receptora dla insuliny oraz substratu receptora insulinowego, co w konsekwencji prowadzi do zwiększonej translokacji transportera glukozy (GLUT-4) i poprawy wrażliwości tkanek na działanie insuliny [7].

Efekt inkretynowy – metformina działa w przewodzie pokarmowym na kilku poziomach. Po pierwsze, zmniejsza jelitowe wchłanianie glukozy. Po drugie, działa korzystnie na florę jelitową (mikrobiom). Po trzecie, zwiększa stężenie glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) oraz ekspresję receptorów dla GLP-1 w trzustce. Po czwarte, działa korzystnie na komórki β trzustki, redukując reakcję zapalną i stres mitochondrialny, przez co zmniejsza ich destrukcję [8]. 

Zmniejszenie produkcji WKT w tkance tłuszczowej – WKT mają ogromny wpływ na rozwój insulinooporności. Metformina, redukując ich stężenie, dodatkowo poprawia wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny [9]. W XXI wieku odkryto wiele nowych mechanizmów działania metforminy uzasadniających plejotropizm leku oraz stosowanie go nie tylko u osób z cukrzycą typu 2.
Metformina jest lekiem wykazującym szersze niż tylko przeciwhiperglikemiczne działanie. Okazuje się, że jest to lek bardziej wszechstronny, niż by się wydawało.

Metformina na co?

Metformina a insulinooporność

Zjawisko insulinooporności (insulin resistance – IR) to zmniejszona odpowiedź komórek docelowych na działanie insuliny, mimo prawidłowego, a nawet zwiększonego stężenia tego hormonu [10]. Obniżona wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny jest globalnym problemem, o rozmiarach wciąż narastającej epidemii i ma ścisły związek z otyłością typu brzusznego [11–13]. Do rozwoju IR przyczynia się głównie „niezdrowy” styl życia, na który składa się spożywanie nadmiernej ilości kalorii przy zbyt małej aktywności fizycznej oraz palenie papierosów i zbyt mała ilość snu [14, 15]. Niepokój budzi fakt, że zjawisko IR dotyczy coraz młodszych osób, a nawet dzieci [16, 17]. Insulinooporność jest kluczowym elementem w patogenezie wielu chorób: cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego czy dyslipidemii [13, 18–20]. Współistnienie kilku jednostek chorobowych o podłożu IR nazywa się zespołem metabolicznym [21]. Ponadto IR jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i zgonów z ich przyczyny [22, 23]. Okazuje się, że zmniejszona wrażliwość tkanek na działanie insuliny ma również wpływ na rozwój nowotworów i chorób demencyjnych [24]. Wykazano związek IR z produkcją amyloidu w rozwoju choroby Alzheimera [25]. Podsumowując, zjawisko obniżonej wrażliwości tkanek na działanie insuliny ma negatywny wpływ na jakość i długość życia [26]. 

W terapii IR kluczowa jest poprawa stylu życia w postaci zdrowego odżywiania, systematycznej aktywności fizycznej i niepalenia papierosów [27, 28]. Zmniejszenie IR przekłada się redukcję ryzyka rozwoju nie tylko cukrzycy typu 2, ale także cukrzycy typu 1, co pokazały duże badania Finnish Diabetes Prevention Study czy Diabetes Prevention Programme (DPP) [29, 30]. Z kolei metformina jest farmakologicznym filarem w terapii IR, jeśli wziąć pod uwagę na jej mechanizm działania – wydaje się odwracać prawie wszystkie zjawiska patogenetyczne związane z IR.

Metformina a cukrzyca

Stan przedcukrzycowy

Od kilku lat Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD) rekomenduje stosowanie metforminy w stanie przedcukrzycowym, jako sposób na redukcję ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 [2]. W badaniu DPP, które objęło ponad 3000 pacjentów, metformina zredukowała ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 u co trzeciej osoby. Dodatkowo w grupie przyjmującej metforminę rzadziej odnotowywano przyrost masy ciała w porównaniu z grupami pacjentów niestosujących metforminy. Korzystny efekt metfominy utrzymywał się przez 10 lat obserwacji. Największą skutecznością wykazała się u osób bardzo otyłych [30, 31]. 

Cukrzyca typu 2

Metformina stanowi podstawę leczenia cukrzycy typu 2, obok diety i aktywności fizycznej. Zalecane jest, przy braku przeciwwskazań, stosowanie metforminy od rozpoznania cukrzycy i podawanie tego leku na wszystkich etapach jej leczenia do skojarzenia z insuliną włącznie. Aktualnie na rynku dostępnych jest wiele preparatów złożonych, które zawierają metforminę i inny doustny lek przeciwhiperglikemiczny [2].

Cukrzyca typu 1

W cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym współistnienie nadwagi lub otyłości i IR nie jest rzadkim zjawiskiem [32]. 

Z jednej strony jest to kwestia stylu życia, z drugiej ma związek z terapią insuliną egzogenną, która jako hormon anaboliczny ma związek z przyrostem masy ciała. Otyłość i IR mają ogromny wpływ na przebieg cukrzycy typu 1 i rozwój przewlekłych powikłań schorzenia [33]. Wykazano, że zastosowanie metforminy u osób z cukrzycą typu 1 i współistniejącą IR pozwala na redukcję dobowej dawki insuliny, poprawia kontrolę metaboliczną, zmniejsza efekt brzasku, ma korzystny wpływ na masę ciała i profil lipidowy [34, 35]. W niedawno opublikowanym badaniu Reducing with Metformin Vascular Adverse Lesions (REMOVAL), przeprowadzonym z udziałem ponad 400 chorych na cukrzycę typu 1, wykazano korzystny wpływ stosowania metforminy w odniesieniu do ryzyka sercowo-naczyniowego [36].Zalecanie metforminy u osób z cukrzycą typu 1 połączone powinno być z edukacją i zwróceniem uwagi na sytuacje wymagające czasowego odstawienia metforminy, np. w przypadku dekompensacji metabolicznej z nasiloną ketogenezą. 

Metformina a wirusowe zapalenie wątroby typu C 

Wirus C zapalenia wątroby (HCV) ma ścisły związek z rozwojem IR, cukrzycy typu 2 oraz cukrzycy typu 1. Wykazano, że HCV bezpośrednio indukuje IR, zaburzając przekazywanie sygnału od błonowego receptora dla insuliny do jądra komórkowego w hepatocytach (m.in. przez zmniejszoną autofosforylację receptora i zredukowaną aktywację substratu receptora dla insuliny). Nasilona wątrobowa IR ma z kolei związek z rozwojem cukrzycy typu 2. Zależność jest dwukierunkowa, gdyż IR i cukrzyca typu 2 predysponują do infekcji HCV oraz pogarszają jej przebieg, poprzez zwiększone ryzyko marskości i raka wątrobowokomórkowego oraz gorszą reakcję na leczenie przeciwwirusowe. Dodatkowo leczenie infekcji HCV interferonem uszkadza komórki β. Ponadto sam wirus działa toksycznie na komórki β trzustki oraz uruchamia kaskadę autoimmunologiczną prowadzącą do rozwoju cukrzycy typu 1 u osób predysponowanych. Wykazano, że bardzo istotne jest postępowanie zmniejszające IR u osób zarażonych HCV. Zmiana stylu życia oraz leczenie metforminą jest wysoce wskazane, obok leczenia przeciwwirusowego, gdyż wspomaga eradykację wirusa oraz zmniejsza ryzyko rozwoju marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego, jak również ryzyko związanego z nimi zgonu [37, 38].

Przekaz ten jest niezwykle ważny, gdyż przez wiele lat zalecano w leczeniu cukrzycy w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C jedynie insulinę.

Metformina a zespół policystycznych jajników

Insulinooporność odgrywa istotną rolę w patogenezie zespołu policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS). Zgodnie z etiopatogenezą PCOS, terapie poprawiające wrażliwość tkanek na działanie insuliny, w tym stosowanie metforminy, są wysoce zasadne. Stwierdzono, że metformina zwiększa częstość owulacji i szansę na zajście w ciążę [39].

Metformina a powikłania sercowo-naczyniowe i uszkodzenie śródbłonka

Insulinooporność oraz zaburzenia metabolizmu glukozy istotnie zwiększają ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych [40]. Po raz pierwszy zaobserwowano korzystny wpływ metforminy na naczynia w dużym, prospektywnym badaniu United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) z udziałem osób z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Wykazano, że zastosowanie metforminy zmniejszało ryzyko choroby niedokrwiennej serca w porównaniu z leczeniem insuliną i pochodną sulfonylomocznika [41, 42].

Korzystny wpływ metforminy na kompleks intima-media wykazano w grupie osób z cukrzycą typu 1 [36].

Okazuje się, że metformina chroni również małe naczynia. Wykazano nefroprotekcyjne działanie metforminy z redukcją albuminurii w cukrzycy typu 2 [43, 44]. Kardioprotekcyjne działanie metforminy jest niezależne od efektu przeciwhiperglikemicznego. Najprawdopodobniej metformina ma wpływ na hamowanie procesu zapalnego, zwiększenie aktywności fibrynolitycznej osocza przez zmniejszenie stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1), przeciwdziałanie nadmiernej aktywacji płytek krwi oraz zmniejszenie uszkodzenia śródbłonka spowodowanego stresem oksydacyjnym [45]. 

Metformina a nowotwory

W badaniach eksperymentalnych i klinicznych wykazano, że IR, otyłość i cukrzyca typu 2 predysponują do wystąpienia procesu nowotworowego. Z kolei zastosowanie metforminy zmniejsza ryzyko nowotworzenia poprzez hamowanie transformacji komórkowej i destrukcję macierzystych komórek nowotworowych. Zjawiska te tłumaczy się m.in. wpływem metforminy na aktywację AMPK, redukcję insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 oraz hamowanie mTOR (kinazy białkowej, która odpowiada za regulację wzrostu, proliferacji i ruchu komórek). Wykazano korzystny wpływ stosowania metforminy w raku piersi, raku płuca i rozrostowych chorobach krwi. Opisano zwiększoną efektywność niektórych leków przeciwnowotworowych przy stosowaniu metforminy.
Oczekuje się na wyniki dużych prospektywnych badań, oceniających wpływ metforminy na nowotwory [46–48]. 

WKT – wielonienasycone kwasy tłuszczowe; AMPK - kinaza białkowa aktywowana AMP; IGF-1 – insulinopodobny czynnik wzrostu 1; PCOS – zespół policystycznych jajników; HCV – wirus C zapalenia wątroby
 

Metformina a starzenie 

Wydaje się, że poprzez swoje działanie kardioprotekcyjne oraz przeciwnowotworowe, a także korzystny wpływ na IR metformina może mieć korzystny wpływ na proces starzenia oraz długość życia. W Stanach Zjednoczonych opublikowano badania eksperymentalne na zdrowych myszach, którym podawano metforminę w różnych dawkach. Okazało się, że stosowanie małych dawek leku faktycznie przedłużało życie myszy w porównaniu z osobnikami, które leku nie otrzymywały. Zmniejszone było również ryzyko zaburzeń układu krwionośnego w grupie z małymi dawkami metforminy. Z kolei grupa myszy, która otrzymywała duże dawki leków, żyła istotnie krócej od obu pozostałych grup [49]. Brakuje wyników badań z udziałem ludzi. Obecnie w Stanach Zjednoczonych przygotowano badanie Targeting Aging with Metformin (TAME) z planowanym udziałem 3000 osób i z czasem obserwacji 6 lat, w którym połowa badanych będzie otrzymywać metforminę, a druga połowa placebo [50]. Celem tego badania jest prospektywna ocena wpływu metforminy na rozwój typowych chorób związanych z wiekiem. 

Podsumowanie

Metformina jest lekiem, którego początki umiejscowione są w ziołolecznictwie. Biguanid ten zawarty jest bowiem w rutwicy lekarskiej (Galega officinalis). Metformina jest lekiem wykazującym plejotropowe działanie. Wciąż odkrywane są nowe mechanizmy działania, które tłumaczą wszechstronność metforminy. Metformina przede wszystkim redukuje insulinooporność i dlatego zajmuje centralną pozycję w terapii cukrzycy typu 2. Poznane, korzystne dla zdrowia działania metforminy przyczyniły się do rozszerzania listy wskazań do jej stosowania. 
Być może metformina stanie się pierwszym lekiem przeciwstarzeniowym i przedłużającym życie. 

Piśmiennictwo

1. Czupryniak L. Leczenie farmakologiczne cukrzycy typu 2. W: Cukrzyca. Sieradzki J. (red.).  ViaMedica, Gdańsk 2015.
2. 2017 Guidelines on the management of diabetic patients. 
3. A position of Diabetes Poland. Clin Diabetol 2017; Suppl. A (6): A1-A80.
4. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: an update. Ann Intern Med 2002; 137 (1): 25-33.
5. Rena G., Hardie D.G., Pearson E.R. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia 2017; 60 (9):  1577-1585.
6. Hardie D.G. AMP-activated protein kinase as a drug target. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2007; 47:  185-210.
7. Musi N., Hirshman M.F., Nygren J. i wsp. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51 (7):  2074-2081.
8. Gunton J.E., Delhanty P.J., Takahashi S. i wsp. Metformin rapidly increases insulin receptor activation in human liver and signals preferentially through insulin-receptor substrate-2. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (3): 1323-1332.
9. Hur K.Y., Lee M.S. New mechanisms of metformin action: Focusing on mitochondria and the gut. J Diabetes Investig 2015; 6 (6): 600-609.
10. Abbasi F., Carantoni M., Chen Y.D. i wsp. Further evidence for a central role of adipose tissue in the antihyperglycemic effect of metformin. Diabetes Care 1998; 21 (8):  1301-1305.
11. Shulman G.I. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 2000; 106 (2): 171-176.
12. Hoffmann, K., Bryl W., Marcinkowski J.T. i wsp. Estimation of physical activity and prevalence of excessive body mass in rural and urban Polish adolescents. Ann Agric Environ Med 2011; 18 (2): 398-403.
13. Park Y.W., Zhu S., Palaniappan L. i wsp. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med 2003; 163 (4): 427-436.
14. Perseghin G., Ghosh S., Gerow K. i wsp. Metabolic defects in lean nondiabetic offspring of NIDDM parents: a cross-sectional study. Diabetes 1997; 46 (6): 1001-1009.
15. Lottenberg S.A., Glezer A., Turatti L.A. Metabolic syndrome: identifying the risk factors. J Pediatr (Rio J) 2007; 83 (5 Suppl): S204-S208.Chiolero A., Faeh D., Paccaud F. i wsp. Consequences of smoking for body weight, body fat distribution, and insulin resistance. Am J Clin Nutr 2008; 87 (4): 801-809.
16. Weiss R., Kaufman F.R. Metabolic complications of childhood obesity: identifying and mitigating the risk. Diabetes Care 2008; 31 Suppl 2: S310-S316.
17. Matthews D.R., Wallace T.M. Children with type 2 diabetes: the risks of complications. Horm Res 2002; 57 Suppl 1: 34-39.
18. Lillioja S., Mott D.M., Spraul M. i wsp. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Prospective studies of Pima Indians. N Engl J Med 1993; 329 (27): 1988-1992.
19. Kiess W., Böttner A., Raile K. i wsp. Type 2 diabetes mellitus in children and adolescents: a review from a European perspective. Horm Res 2003; 59 Suppl 1:  77-84.
20. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988; 37 (12): 1595-1607.
21. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. Metabolic syndrome - a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006; 23 (5): 469-480.
22. Hamilton M.T., Hamilton D.G., Zderic T.W. Role of low energy expenditure and sitting in obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes, and cardiovascular disease. Diabetes 2007; 56 (11): 2655-2667.
23. Howard G., O’Leary D.H., Zaccaro D. i wsp.Insulin sensitivity and atherosclerosis. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators. Circulation 1996; 93 (10): 1809-1817.
24. Nieves D.J., Cnop M., Retzlaff B. i wsp. The atherogenic lipoprotein profile associated with obesity and insulin resistance is largely attributable to intra-abdominal fat. Diabetes 2003; 52 (1): 172-179.
25. de la Monte S.M. Type 3 diabetes is sporadic Alzheimers disease: mini-review. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24 (12): 1954-1960.
26. Mäkinen V.P., Forsblom C., Thorn L.M. i wsp. Metabolic phenotypes, vascular complications, and premature deaths in a population of 4,197 patients with type 1 diabetes. Diabetes 2008; 57 (9): 2480-2487.
27. Venkatasamy V.V., Pericherla S., Manthuruthil S. i wsp. Effect of Physical activity on Insulin Resistance, Inflammation and Oxidative Stress in Diabetes Mellitus. J Clin Diagn Res 2013; 7 (8): 1764-1766.
28. Eliasson B., Attvall S., Taskinen M.R. i wsp. Smoking cessation improves insulin sensitivity in healthy middle-aged men. Eur J Clin Invest 1997; 27 (5): 450-456.
29. Tuomilehto J., Lindström J., Eriksson J.G. i wsp. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344 (18): 1343-1350.
30. Perreault L., Temprosa M., Mather K.J. i wsp. Regression from pre-diabetes to normal glucose regulation in the diabetes prevention program. Diabetes Care 2009; 32 (9): 1583-1588.
31. Diabetes Prevention Program Research Group, Knowler W.C., Fowler S.E., Hamman R.F. i wsp. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009; 374 (9702): 1677-1686.
32. Kilpatrick E.S., Rigby A.S., Atkin S.L. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and complication risk in type 1 diabetes: “double diabetes” in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care 2007; 30 (3): 707-712.
33. Uruska A., Araszkiewicz A., Zozulinska-Ziolkiewicz D. i wsp. Insulin resistance is associated with microangiopathy in type 1 diabetic patients treated with intensive insulin therapy from the onset of disease. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010; 118 (8): 478-484.
34. Lund S.S., Tarnow L., Astrup A.S. i wsp. Effect of adjunct metformin treatment in patients with type-1 diabetes and persistent inadequate glycaemic control. A randomized study. PLoS One 2008; 3 (10): e3363.
35. Burchardt P., Zawada A., Tabaczewski P. i wsp. Metformin added to intensive insulin therapy reduces plasma levels of glycated but not oxidized lowdensity lipoprotein in young patients with type 1 diabetes and obesity in comparison with insulin alone: a pilot study. Pol Arch Med Wewn 2013; 123 (10): 526-532.
36. Petrie J.R., Chaturvedi N, Ford I, i wsp. Cardiovascular and metabolic effects of metformin in patients with type 1 diabetes (REMOVAL): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5 (8): 597-609.
37. Hammerstad S.S., Grock S.F., Lee H.J. i wsp. Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association. Front Endocrinol (Lausanne) 2015; 6: 134.
38. Yu J.W., Sun L.J., Zhao Y.H. i wsp. The effect of metformin on the efficacy of antiviral therapy in patients with genotype 1 chronic hepatitis C and insulin resistance. Int J Infect Dis 2012; 16 (6): e436-41.
39. Alpañés M., Álvarez-Blasco F., Fernández-Durán E. i wsp. Combined oral contraceptives plus spironolactone compared with metformin in women with polycystic ovary syndrome: a one-year randomized clinical trial. Eur J Endocrinol 2017; 177 (5): 399-408.
40. Morrish N.J., Wang S.L., Stevens L.K. i wsp. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia 2001; 44 Suppl 2:  S14-21.
41. Anfossi G., Russo I., Bonomo K. i wsp. The cardiovascular effects of metformin: further reasons to consider an old drug as a cornerstone in the therapy of type 2 diabetes mellitus. Curr Vasc Pharmacol 2010; 8 (3): 327-337.
42. Johnson J.A., Majumdar S.R., Simpson S.H. i wsp. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002; 25 (12): 2244-2248.
43. Nasri H., Rafieian-Kopaei M. Metformin and diabetic kidney disease: a mini-review on recent findings. Iran J Pediatr 2014; 24 (5): 565-568.
44. Kim J., Shon E., Kim C.S. i wsp. Renal podocyte injury in a rat model of type 2 diabetes is prevented by metformin. Exp Diabetes Res 2012; 2012: 210821.
45. Bromage D.I., Yellon D.M. The pleiotropic effects of metformin: time for prospective studies. Cardiovasc Diabetol 2015; 14: 109.
46. Chae Y.K., Arya A., Malecek M.K. i wsp. Repurposing metformin for cancer treatment: current clinical studies. Oncotarget 2016; 7 (26): 40767-40780. 
47. Papanagnou P., Stivarou T., Tsironi M. Unexploited Antineoplastic Effects of Commercially Available Anti-Diabetic Drugs. Pharmaceuticals (Basel) 2016; 9 (2): pii: E24.
48. Menendez J.A., Martin-Castillo B., Joven J. Metformin and cancer: Quo vadis et cui bono? Oncotarget 2016; 7 (34): 54096-54101. 
49. Alfaras I., Mitchell S.J., Mora H. i wsp. Health benefits of late-onset metformin treatment every other week in mice. NPJ Aging Mech Dis 2017; 3: 16.
50. Barzilai N., Crandall J.P., Kritchevsky S.B. i wsp. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metab 2016; 23 (6): 1060-1065.