Zespół policystycznych jajników. Schorzenie nie tylko ginekologiczne – aktualny stan wiedzy

Zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) jest złożonym zaburzeniem endokrynologicznym charakteryzującym się trzema głównymi cechami: nieregularnymi cyklami miesiączkowymi (oligomenorrhea, OM), obrazem policystycznych jajników w ultrasonografii (polycystic ovarian morphology – PCOM) oraz biochemicznymi i/lub klinicznymi wykładnikami hiperandrogenizmu (HA), takimi jak hirsutyzm, trądzik, łojotok, łysienie plackowate. Kryteria rotterdamskie zakładają, że potrzebna jest obecność przynajmniej 2 z 3 powyższych czynników, by rozpoznać PCOS [1]. Dzięki ustalonym kryteriom można wyróżnić 4 fenotypy PCOS: I – klasyczny, z obecnością wszystkich trzech kryteriów, II – HA + OM, III – HA + PCOM, IV – OM + PCOM [1]. Jest to najczęstsza endokrynopatia wieku rozrodczego, występująca u ok. 3–15% kobiet (w zależności od użytych kryteriów diagnostycznych) [2]. Zespół policystycznych jajników uważany jest za najczęstszą przyczynę niepłodności pochodzenia jajnikowego, związanej głównie z zaburzeniami owulacji [3].

Patogeneza tego schorzenia jest wieloczynnikowa, łącząca ze sobą predyspozycje genetyczne oraz wpływ czynników środowiskowych [4].

U kobiet z rozpoznanym PCOS występuje nie tylko zwiększone ryzyko niepłodności. Uważa się, że są one także znacznie bardziej narażone na rozwój wielu zaburzeń metabolicznych, otyłości, insulinooporności, cukrzycy typu 2 i chorób sercowo-naczyniowych [2, 5]. Zespół policystycznych jajników wiąże się również z częstszym występowaniem zaburzeń nastroju, depresją oraz niższą samoakceptacją kobiet, przede wszystkim ze względu na częstsze występowanie hirsutyzmu, trądziku czy otyłości w tej grupie pacjentek [6].

Diagnostyka PCOS często jest utrudniona ze względu na złożoność objawów mu towarzyszących. Nie udało się ustalić jednych, spójnych kryteriów tego zespołu. Pierwsze próby usystematyzowania tej jednostki chorobowej podjął National Institute of Health (NIH) w 1990 r. podczas konferencji w Bethesda, Maryland, USA.

Zauważono, że PCOS można zdiagnozować przy obecności dwóch kryteriów: klinicznego lub biochemicznego hiperandrogenizmu oraz zaburzeń miesiączkowania, po wykluczeniu innych przyczyn tych zaburzeń [6].

W 2003 r. The European Society for Human Reproduction and Embryology i American Society of Reproductive Medicine (ESHRE/ASRM) podczas konferencji w Rotterdamie ustaliły obowiązujące do chwili obecnej kryteria tego zespołu. Do diagnozy PCOS wymagana jest obecność dwóch z trzech czynników:

• rzadkich owulacji lub braku owulacji,
•  klinicznego i/lub biochemicznego hiperandrogenizmu
• oraz obrazu jajników policystycznych w ultrasonografii, przy wykluczeniu innych chorób, które mogą manifestować podobny obraz (np. wrodzony przerost nadnerczy, zespół Cushinga oraz guzy wydzielające androgeny) [7].

Zespół policystycznych jajników a insulinooporność

Według obecnego stanu wiedzy znaczną rolę w patogenezie PCOS odgrywa insulinooporność [7]. To zaburzenie zaczęto łączyć z PCOS ze względu na częste występowanie zespołu metabolicznego w tej grupie pacjentek. Badanie z użyciem euglikemicznej klamry metabolicznej pokazało, że w grupie kobiet z PCOS insulinooporność występowała u 85% całej populacji. W grupie szczupłych kobiet 75% manifestowało wykładniki insulinooporności, a otyłych aż 95% [8, 9]. Stopień insulinooporności u otyłych kobiet jest znacznie bardziej nasilony niż u zdrowych kobiet o podobnym wskaźniku masy ciała [10]. Co więcej, stężenia insuliny u szczupłych kobiet z PCOS są zbliżone do poziomów u zdrowych kobiet z nadwagą, co sugeruje, że szczupłe kobiety z PCOS są podobne metabolicznie do osób z nadwagą i otyłością bez PCOS [8]. Nadmierne wydzielanie insuliny prowadzi do nieprawidłowego wydzielania androgenów przez jajniki, co powoduje zaburzenia folikulogenezy, prowadząc do nieregularnego miesiączkowania i niepłodności [11].

Nie tylko masa ciała, lecz również fenotyp pacjentki ma wpływ na nasilenie insulinooporności [12, 13]. Wcześniejsze przypuszczenia, że insulinooporność jest wynikiem hiperandrogenizmu są wątpliwe, gdyż zaburzenia tolerancji insuliny obecne są również u kobiet po obustronnym usunięciu jajników, a także u kobiet, u których produkcja androgenów została zablokowana przez stosowanie agonistów GnRH [14]. Również u mężczyzn, którzy mają 10–30-krotnie większe stężenia androgenów nie obserwuje się insulinooporności. Tym samym wydaje się, że insulinooporność nie jest skutkiem zespołu, lecz jego podłożem etiopatogenetycznym [15]. 

Insulinooporność i kompensująca ją hiperinsulinemia powodują zwiększoną jajnikową produkcję androgenów wraz z obniżoną produkcją w wątrobie globuliny wiążącej hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG), co w konsekwencji prowadzi do hiperandrogenizmu [16].

W jajnikach stwierdzono obecność receptorów dla insuliny, co sugeruje, że bierze ona również udział w regulacji funkcji jajników [17–19]. Badania w warunkach in vitro pokazały, że insulina bezpośrednio stymuluje jajniki do produkcji androgenów w PCOS [17–19]. Insulina wywiera również wpływ na wydzielanie LH przez przysadkę, jednak badania nad tym mechanizmem przyniosły sprzeczne wyniki [12]. 

Komórki przysadki u szczurów inkubowane razem z insuliną wykazywały zwiększoną odpowiedź na LH po podaniu GnRH, jednak u kobiet z PCOS podanie insuliny nie zmieniało sekrecji LH [12]. Eksperymentalne zmniejszenie hiperinsulinemii prowadziło do zmniejszenia poziomu LH w surowicy [12], chociaż nie wiadomo, czy zmniejszenie stężenia LH w surowicy jest efektem obniżenia poziomu insuliny, czy zwiększonej produkcji estrogenów jajników w wyniku wznowionej folikulogenezy.

Na poziomie obwodowym, insulinooporność wpływa na funkcję wątroby, mięśni i jajników. Hiperinsulinemia zmniejsza syntezę SHBG w wątrobie, a mechanizm ten przyczynia się do wzrostu wolnych androgenów, a tym samym do nasilenia działania androgenów na tkanki obwodowe. Ponadto hiperinsulinemia blokuje wydzielanie białka wiążącego IGF w wątrobie (IGFBP-1), co powoduje wzrost bioaktywności IGF-I i IGF-II, które są dwoma ważnymi regulatorami dojr...