Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

3 lipca 2018

NR 11 (Sierpień 2017)

Zespół policystycznych jajników. Schorzenie nie tylko ginekologiczne – aktualny stan wiedzy

0 356

Zespół policystycznych jajników jest złożonym zaburzeniem endokrynologicznym, dla którego charakterystyczne są zaburzenia miesiączkowania, specyficzny obraz jajników w ultrasonografii oraz hipereandrogenizm przejawiający się jako hirsutyzm, trądzik, łojotok lub łysienie plackowate. U kobiet z rozpoznanym zespołem policystycznych jajników występuje zwiększone ryzyko niepłodności, są one także znacznie bardziej narażone na rozwój wielu zaburzeń metabolicznych, otyłości, insulinooporności, cukrzycy typu 2 i chorób sercowo-naczyniowych.

Zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) jest złożonym zaburzeniem endokrynologicznym charakteryzującym się trzema głównymi cechami: nieregularnymi cyklami miesiączkowymi (oligomenorrhea, OM), obrazem policystycznych jajników w ultrasonografii (polycystic ovarian morphology – PCOM) oraz biochemicznymi i/lub klinicznymi wykładnikami hiperandrogenizmu (HA), takimi jak hirsutyzm, trądzik, łojotok, łysienie plackowate. Kryteria rotterdamskie zakładają, że potrzebna jest obecność przynajmniej 2 z 3 powyższych czynników, by rozpoznać PCOS [1]. Dzięki ustalonym kryteriom można wyróżnić 4 fenotypy PCOS: I – klasyczny, z obecnością wszystkich trzech kryteriów, II – HA + OM, III – HA + PCOM, IV – OM + PCOM [1]. Jest to najczęstsza endokrynopatia wieku rozrodczego, występująca u ok. 3–15% kobiet (w zależności od użytych kryteriów diagnostycznych) [2]. Zespół policystycznych jajników uważany jest za najczęstszą przyczynę niepłodności pochodzenia jajnikowego, związanej głównie z zaburzeniami owulacji [3].

Patogeneza tego schorzenia jest wieloczynnikowa, łącząca ze sobą predyspozycje genetyczne oraz wpływ czynników środowiskowych [4].

U kobiet z rozpoznanym PCOS występuje nie tylko zwiększone ryzyko niepłodności. Uważa się, że są one także znacznie bardziej narażone na rozwój wielu zaburzeń metabolicznych, otyłości, insulinooporności, cukrzycy typu 2 i chorób sercowo-naczyniowych [2, 5]. Zespół policystycznych jajników wiąże się również z częstszym występowaniem zaburzeń nastroju, depresją oraz niższą samoakceptacją kobiet, przede wszystkim ze względu na częstsze występowanie hirsutyzmu, trądziku czy otyłości w tej grupie pacjentek [6].

Diagnostyka PCOS często jest utrudniona ze względu na złożoność objawów mu towarzyszących. Nie udało się ustalić jednych, spójnych kryteriów tego zespołu. Pierwsze próby usystematyzowania tej jednostki chorobowej podjął National Institute of Health (NIH) w 1990 r. podczas konferencji w Bethesda, Maryland, USA.

Zauważono, że PCOS można zdiagnozować przy obecności dwóch kryteriów: klinicznego lub biochemicznego hiperandrogenizmu oraz zaburzeń miesiączkowania, po wykluczeniu innych przyczyn tych zaburzeń [6].

W 2003 r. The European Society for Human Reproduction and Embryology i American Society of Reproductive Medicine (ESHRE/ASRM) podczas konferencji w Rotterdamie ustaliły obowiązujące do chwili obecnej kryteria tego zespołu. Do diagnozy PCOS wymagana jest obecność dwóch z trzech czynników:

  • rzadkich owulacji lub braku owulacji,
  •  klinicznego i/lub biochemicznego hiperandrogenizmu
  • oraz obrazu jajników policystycznych w ultrasonografii, przy wykluczeniu innych chorób, które mogą manifestować podobny obraz (np. wrodzony przerost nadnerczy, zespół Cushinga oraz guzy wydzielające androgeny) [7].

Zespół policystycznych jajników a insulinooporność

Według obecnego stanu wiedzy znaczną rolę w patogenezie PCOS odgrywa insulinooporność [7]. To zaburzenie zaczęto łączyć z PCOS ze względu na częste występowanie zespołu metabolicznego w tej grupie pacjentek. Badanie z użyciem euglikemicznej klamry metabolicznej pokazało, że w grupie kobiet z PCOS insulinooporność występowała u 85% całej populacji. W grupie szczupłych kobiet 75% manifestowało wykładniki insulinooporności, a otyłych aż 95% [8, 9]. Stopień insulinooporności u otyłych kobiet jest znacznie bardziej nasilony niż u zdrowych kobiet o podobnym wskaźniku masy ciała [10]. Co więcej, stężenia insuliny u szczupłych kobiet z PCOS są zbliżone do poziomów u zdrowych kobiet z nadwagą, co sugeruje, że szczupłe kobiety z PCOS są podobne metabolicznie do osób z nadwagą i otyłością bez PCOS [8]. Nadmierne wydzielanie insuliny prowadzi do nieprawidłowego wydzielania androgenów przez jajniki, co powoduje zaburzenia folikulogenezy, prowadząc do nieregularnego miesiączkowania i niepłodności [11].

Nie tylko masa ciała, lecz również fenotyp pacjentki ma wpływ na nasilenie insulinooporności [12, 13]. Wcześniejsze przypuszczenia, że insulinooporność jest wynikiem hiperandrogenizmu są wątpliwe, gdyż zaburzenia tolerancji insuliny obecne są również u kobiet po obustronnym usunięciu jajników, a także u kobiet, u których produkcja androgenów została zablokowana przez stosowanie agonistów GnRH [14]. Również u mężczyzn, którzy mają 10–30-krotnie większe stężenia androgenów nie obserwuje się insulinooporności. Tym samym wydaje się, że insulinooporność nie jest skutkiem zespołu, lecz jego podłożem etiopatogenetycznym [15]. 

Insulinooporność i kompensująca ją hiperinsulinemia powodują zwiększoną jajnikową produkcję androgenów wraz z obniżoną produkcją w wątrobie globuliny wiążącej hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG), co w konsekwencji prowadzi do hiperandrogenizmu [16].

W jajnikach stwierdzono obecność receptorów dla insuliny, co sugeruje, że bierze ona również udział w regulacji funkcji jajników [17–19]. Badania w warunkach in vitro pokazały, że insulina bezpośrednio stymuluje jajniki do produkcji androgenów w PCOS [17–19]. Insulina wywiera również wpływ na wydzielanie LH przez przysadkę, jednak badania nad tym mechanizmem przyniosły sprzeczne wyniki [12]. 

Komórki przysadki u szczurów inkubowane razem z insuliną wykazywały zwiększoną odpowiedź na LH po podaniu GnRH, jednak u kobiet z PCOS podanie insuliny nie zmieniało sekrecji LH [12]. Eksperymentalne zmniejszenie hiperinsulinemii prowadziło do zmniejszenia poziomu LH w surowicy [12], chociaż nie wiadomo, czy zmniejszenie stężenia LH w surowicy jest efektem obniżenia poziomu insuliny, czy zwiększonej produkcji estrogenów jajników w wyniku wznowionej folikulogenezy.

Na poziomie obwodowym, insulinooporność wpływa na funkcję wątroby, mięśni i jajników. Hiperinsulinemia zmniejsza syntezę SHBG w wątrobie, a mechanizm ten przyczynia się do wzrostu wolnych androgenów, a tym samym do nasilenia działania androgenów na tkanki obwodowe. Ponadto hiperinsulinemia blokuje wydzielanie białka wiążącego IGF w wątrobie (IGFBP-1), co powoduje wzrost bioaktywności IGF-I i IGF-II, które są dwoma ważnymi regulatorami dojrzewania jajników i steroidogenezy [12]. Wytwarzanie androgenów przez komórki tekalne jajników wzrasta wraz ze wzrostem stężenia IGF-I i IGF-II, które wiążą się z receptorami IGF-I [12].

Hiperinsulinemia zapobiega także rozwojowi pęcherzyków jajnikowych i powoduje brak owulacji poprzez dwa mechanizmy:

  • bezpośrednio działając na poziomie jajników i powodując przedwczesną atrezję pęcherzyków i zatrzymanie ich rozwoju na poziomie pęcherzyków antralnych [12],
  •     pośrednio powodując dysfunkcję odpowiedzi jajników na endogenne gonadotropiny [12].

Insulina jest również jednym z modulatorów wiążących SHBG. Podwyższony poziom insuliny powoduje zmniejszenie produkcji SHBG w wątrobie, co indukuje wzrost stężenia wolnych androgenów [20, 21]. Zastosowanie leków zwiększających wrażliwość na insulinę, takich jak metformina, powoduje zwiększenie stężenia SHBG [22, 23]. Metformina jest jednym z najdłużej używanych leków zwiększających wrażliwość tkanek na insulinę.

Pierwotnie używana była w leczeniu cukrzycy typu 2. Obecnie wiele badań wskazuje również, że jest ona pomocna w indukcji owulacji u szczupłych kobiet z PCOS i wspomaga działanie cytrynianu klomifenu w indukcji owulacji. Uważa się również, że kobiety z PCOS, zakwalifikowane do zapłodnienia pozaustrojowego metodą in vitro (in vitro fertilisation – IVF) powinny być suplementowane metforminą, gdyż obniża ona ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS) w tej grupie pacjentek. Sprzeczne są natomiast doniesienia, czy metformina może być skutecznym lekiem w zapobieganiu rozwoju cukrzycy, choroby sercowo-naczyniowej oraz raka endometrium u kobiet z PCOS [24]. W 2009 r. grupa robocza, która spotkała się w Salonikach, zastopowała rutynowe stosowanie metforminy przy braku owulacji u kobiet z PCOS, ograniczając wskazanie do jej użytku w grupie kobiet z nietolerancją glukozy i insulinoopornością [25]. Ta decyzja poparta była badaniem wieloośrodkowym, w którym wykazano ewidentną przewagę cytrynianu klomifenu nad metforminą, który tym samym pozostał lekiem pierwszego rzutu w indukcji owulacji [26]. Ta decyzja spowodowała pojawienie się wielu metaanaliz, które wyeliminowały w swoich analizach badania na grupie otyłych pacjentek z PCOS. Opublikowane badania nie wykazały różnic w odsetku ciąż i liczbie żywych urodzeń w grupach kobiet stymulowanych monoterapią cytrynianem klomifenu vs metformina [24, 27]. Brak dowodów na wyższość któregoś z tych dwóch leków, a w dodatku wiele zalet, które niesie za sobą stosowanie metforminy, powoduje, że powinna być ona rozważona jako lek pierwszego rzutu u kobiet bez otyłości, z cyklami bezowulacyjnymi i PCOS. U kobiet z opornością na monoterapię cytrynianem klomifenu użycie metforminy w leczeniu skojarzonym lub monoterapii wydaje się prawidłowym postępowaniem [28]. Tak samo korzystne wydaje się stosowanie metforminy podczas stymulacji do IVF, jako metody zapobiegania OHSS29. Zachodzenie w ciążę podczas stosowania metforminy nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań ciążowych, a wręcz uważa się, że nie powinno się jej odstawiać nagle, tuż po potwierdzeniu ciąży, lecz kontynuować w trakcie pierwszego trymestru. Pojawia się coraz więcej badań z randomizacją, które pokazują korzystny wpływ metforminy na zapobieganie nawracającym poronieniom w tej grupie kobiet [30]. Dalszych badań wymaga jednak odpowiedź na pytanie, jaki wpływ ma metformina na profilaktykę długoterminowych powikłań PCOS, takich jak cukrzyca, choroba sercowo-naczyniowa oraz rak endometrium [24].

Oporność na insulinę jest związana nie tylko z zaburzeniami metabolicznymi, lecz także silnie skorelowana z niepowodzeniami rozrodu. Kobiety z PCOS są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w ciąży i okresie noworodkowym [31]. Metaanaliza wykazuje, że w okresie ciąży u tych pacjentek występuje większe ryzyko rozwoju cukrzycy ciążowej, nadciśnienia indukowanego ciążą, stanu przedrzucawkowego, przedwczesnego porodu, zwiększenia częstości występowania cesarskiego cięcia i konieczności przyjęcia do oddziałów intensywnej terapii noworodków, w porównaniu z grupą kontrolną. Istnieje niewielka tendencja do niższych mas urodzeniowych noworodków w grupie ciężarnych z PCOS [31].

Chociaż struktura endometrium wydaje się niezmieniona u kobiet z PCOS w porównaniu z kobietami zdrowymi, a liczba receptorów insulinowych jest porównywalna w obu grupach, to w endometrium kobiet z PCOS obserwuje się nadekspresję receptorów androgenowych i steroidowych. Również biomarkery receptywności endometrium dla implantacji zarodka, takie jak α (v) β3-integryna oraz glikodelina są obniżone, a ekpresja dla receptora estrogenowego α w okienku implantacyjnym jest zaburzona. Poza wrażliwością endometrium na działanie estradiolu, progesteronu i androgenów, endometrium jest również wrażliwe na działanie insuliny [32]. U pacjentek z PCOS obserwuje się tendencję do utraty aktywności receptorów insulinowych i zmniejszenia ich zdolności wiązania, co w konsekwencji może powodować wadliwą implantację zarodków [33].

Nie ma żadnych badań oceniających, czy ryzyko powikłań opisanych powyżej jest takie samo we wszystkich, klinicznie odrębnych fenotypach PCOS. Jednakże wspólnym czynnikiem we wszystkich opisanych powyżej nieprawidłowościach wydaje się insulina, co dowodzi, że wczesne rozpoznanie insulinooporności może spowodować wdrożenie odpowiedniego leczenia.

Zespół policystycznych jajników i mioinozytol

Od lat prowadzone są badania, które pokazują, że stosowanie w PCOS leków zwiększających wrażliwość tkanek na insulinę, takich jak metformina, trioglitazon i pioglitazon, poprawia funkcję jajników i zmniejsza stężenie androgenów we krwi, co potwierdza związek między opornością na insulinę a patogenezą tego zespołu. Spośród leków insulinosensytyzujących, metformina jest lekiem najczęściej stosowanym i najlepiej przebadanym, chociaż w wielu krajach nie ma oficjalnego wskazania do jej stosowania poza cukrzycą typu 2 [34, 35].

Ostatnio w leczeniu insulinooporności i co za tym idzie PCOS pojawił się inozytol, potocznie nazywany witaminą B8. Po raz pierwszy wykryto go ponad sto lat temu w moczu chorych na cukrzycę, jednak wówczas nie rozpoznano jego znaczenia. Dopiero na początku lat 40. minionego wieku naukowcy Gavin i McHenry odkryli jego rolę. Inozytol, a właściwie jego pochodna – MYO, znajduje się nie tylko w szerokiej gamie produktów, takich jak: pełne ziarna, orzechy, nasiona, rośliny strączkowe, drożdże, ale również w organizmie człowieka, a dokładniej w: mózgu, nerkach, wątrobie i we krwi. Odgrywa bardzo istotną rolę w syntezie tłuszczów, rozwoju i przeżyciu komórek. Ponadto MYO jest substancją, która uwrażliwia tkanki na działanie insuliny, dlatego też znalazł zastosowanie w leczeniu zespołu PCOS. Pokazuje się coraz więcej badań, które wykazują skuteczność inozytolu, głównie dwóch stereoizomerów myo-inozytolu (Myo-ins) i d-chiro-inozytolu (D-chiro-ins) w poprawie stanów patologicznych związanych z PCOS [34, 36–39]. W rzeczywistości, Myo-Ins i D-chiro-Ins odgrywają różne role w fizjologii i leczeniu PCOS [39]. W jajniku D-chiro-Ins uczestniczy w syntezie androgenów za pośrednictwem insuliny [37], podczas gdy Myo-Ins pośredniczy w wychwycie glukozy i sygnalizacji FSH [39–41].Większość wewnątrzkomórkowej puli inozytolu (99%) składa się z Myo-Ins, a tylko ok. 1% to D-chiro-Ins [40]. Nierównowaga stężeń Myo-Ins i D-chiro-Ins w jajnikach, jak przypuszczalny niedobór Myo-Ins, może zaburzyć działanie FSH, co obserwuje się często u pacjentek z PCOS [40–42]. Insulina stymuluje enzym epimerazę, która powoduje syntetyzowanie D-chiro-Insz Myo-Ins [42]. W komórkach tekalnych obserwuje się zwiększoną aktywność epimerazy, przez co zmniejsza się również stężenie Myo-Ins, co może być istotnym czynnikiem patogenezy zaburzeń obserwowanych w PCOS [42]. Aktywność epimerazy wzrasta w jajnikach kobiet z PCOS, powodując miejscowy niedobór Myo-Ins odpowiedzialny za oligoowulację i złą jakość oocytów [43, 44].

Zmniejszone stężenie wewnątrzkomórkowego Myo-Ins może upośledzać wychwyt glukozy, przez co może wpływać na metabolizm komórek jajowych, ponieważ oocyty charakteryzują się wysokim zużyciem glukozy, więc jej brak może powodować złą jakość oocytów [39].

Myo-Ins i D-chiro-Ins są wewnątrzkomórkowo składową szlaku fosfoglikanów inozytolu (IPG), a w niektórych działaniach insuliny pośredniczą jako drugi przekaźnik IPG. Uważa się, że dysregulacja systemu drugiego przekaźnika (IPG) wynikająca ze zmienionego metabolizmu inozytolu może upośledzać działanie insuliny i przyczyniać się do insulinooporności u kobiet z PCOS [38, 45, 46]. 

Wykazano, że suplementacja D-chiro-Ins uzupełnia zapasy mediatora i poprawia wrażliwość na insulinę zarówno u kobiet szczupłych, jak i otyłych z PCOS [38, 47].

Myo-Ins i D-chiro-Ins to dwa z dziewięciu różnych stereoizomerów inozytolu, które są składnikiem wielu produktów spożywczych, takich jak płatki owsiane, orzechy i niektóre owoce. Są one również składnikiem komórek ludzkich, w tym komórek jajowych [48, 49]. Wykazano, że suplementacja małych dawek D-chiro-Ins zwiększa wrażliwość na insulinę i wpływa na poprawę występowania owulacji u pacjentek. Zmniejsza również stężenie lipidów i androgenów w surowicy [38, 47]. Obserwacje te sprawiają, że wzrasta rola suplementacji Myo-Ins i D-chiro-Ins w stosunku fizjologicznym w celu przywrócenia normalnej funkcjonalności jajników. Zauważono, iż wzrost stężenia Myo-Ins w płynie pęcherzykowym poprawia jakość oocytów [50, 51].

Chociaż opublikowano wiele artykułów dotyczących stosowania Myo-Ins jako leczenia u kobiet z PCOS, tylko kilka z nich zostało zaprojektowanych jako badania z randomizacją. W dostępnych badaniach parametry hormonalne poprawiły się u wszystkich pacjentek z PCOS leczonych preparatem Myo-Ins [36, 43, 44, 52]. W badaniu Gerli i wsp. zaobserwowano spadek masy ciała oraz krążącej leptyny, a stężenie HDL wzrosło po suplementacji Myo-Ins, w porównaniu z grupą placebo, co stanowi pierwsze wskazanie, że leczenie produktem Myo-Ins może zmniejszyć ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych u kobiet z PCOS. Co więcej, Raffone i wsp. wykazali, iż Myo-Ins poprawia współczynnik ciąż u kobiet z PCOS [53]. Dodatkowo badania pokazały, że leczenie preparatem Myo-Ins zmniejszyło liczbę zdegenerowanych oocytów oraz poprawiło rozwój dojrzałych komórek jajowych [54]. 

Autorzy stwierdzili, że Myo-Ins jest użyteczny w leczeniu pacjentów z PCOS, jako czynnik zwiększający wrażliwość na insulinę i wywołuje dojrzewanie komórek jajowych [55], potwierdzając, że Myo-Ins jest prawdopodobnie ważnym składnikiem mikrośrodowiska pęcherzykowego, warunkującym normalny rozwój oocytów [39].

U kobiet z PCOS przygotowywanych do IVF, u których nie zdiagnozowano insulinooporności, wykazano, że wraz ze wzrostem dawki D-chiro-Ins poprawiała się odpowiedź pacjentek na stymulację jajeczkowania oraz uzyskiwano oocyty o lepszej jakości [56]. Unfer i wsp. wykazali, że leczenie produktem Myo-Ins znacząco zmniejsza liczbę dni stymulacji jajników oraz zużytą dawkę FSH, jak również podtrzymuje i poprawia zarówno jakość oocytów, jak i zarodków u chorych z PCOS bez zaburzeń tolerancji glukozy, w porównaniu z leczeniem produktem D-chiro-Ins [39]. Jak wykazali Nordio i Proietti, kombinacja Myo-Ins i D-chiro-Ins w fizjologicznym stosunku 40 : 1 była w stanie szybciej przywrócić normalne parametry hormonalne i metaboliczne u kobiet z PCOS i nadwagą niż suplementacja jedynie Myo-Ins [57]. Biorąc pod uwagę wcześniejsze badania, stosunek fizjologiczny tych dwóch izomerów (40 : 1) wydaje się optymalnym i obiecującym podejściem do leczenia zaburzeń PCOS [58, 59]. Taka kombinacja jest najbardziej efektywna, gdyż oba te składniki regulują różne procesy biologiczne – Myo-Ins wpływa na funkcję jajników, a D-chiro-ins na obwodową insulinooporność [39]. Teorię tę potwierdziło również badanie Colazingari i wsp., w którym wykazano, że skojarzenie obu tych preparatów poprawiało jakość oocytów u kobiet z PCOS poddawanych technikom wspomaganego rozrodu [60]. Przedstawione badania potwierdziły, że najbardziej wydajna wydaje się suplementacja obu form inozytolu w stosunku fizjologicznym w osoczu Myo-Ins: D-chiro-Ins wynoszącym 40 : 1 w celu profilaktyki zaburzeń metabolicznych u kobiet z PCOS, przywrócenia samoistnej owulacji, jak również dla poprawy wyników stymulacji jajeczkowania i zapłodnienia pozaustrojowego u pacjentek z PCOS [61].

Zespół policystycznych jajników i hormon antymüllerowski

Zespół policystycznych jajników charakteryzuje się zwiększoną liczbą pęcherzyków jajnikowych we wszystkich stadiach rozwoju [62, 63]. Od 2003 r., kiedy wprowadzono kryteria rotterdamskie, uważa się, że liczba pęcherzyków antralnych mierzona w ultrasonografii (antral follicle count – AFC) jest jednym z kryteriów diagnostycznych PCOS. Poprawa technologii i rozwój ultrasonografii powodują, że liczba pęcherzyków uwidocznionych w USG wzrasta, ale pozostaje zależna od konkretnego sprzętu oraz umiejętności ultrasonografisty [64]. Hormon antymüllerowski (AMH) syntetyzowany jest przede wszystkim w pęcherzykach preantralnych i małych pęcherzykach antralnych, które są widoczne w badaniu USG [65, 66]. Dlatego pomiar stężenia AMH w surowicy mógłby być stosowany jako zastępczy wykładnik dla oceny liczby pęcherzyków w rozpoznawaniu PCOS. Obecnie jednak nie ma jednoznacznej rekomendacji co do używania stężenia AMH w diagnozie PCOS, między innymi z powodu kontrowersji co do różnych używanych zestawów diagnostycznych oraz braku wspólnego i uniwersalnego progu diagnostycznego dla stężenia AHM [64]. Stężenie AMH jest 2–4-krotnie wyższe u kobiet z PCOS niż u kobiet zdrowych [67, 68], a badanie stężenia tego hormonu w surowicy jest użyteczne również przy planowaniu leczenia niepłodności. Brak międzynarodowej normy dla stężenia AMH w surowicy powoduje jednak trudności w zastosowaniu go jako markera w diagnostyce niepłodności.

Hormon antymüllerowski należy do rodziny transformującego czynnika wzrostu β (transforming growth factor β – TGF-β), która zawiera ponad 35 powiązanych strukturalnie peptydów, takich jak aktywina, inhibiny, białko morfogenetyczne kości (bone morphogenetic protein – BMP) i czynniki różnicowania wzrostu, wśród których wiele ma swój udział w funkcjach reprodukcyjnych obu płci [69, 70]. Aktywne biologicznie AMH opisano po raz pierwszy w komórkach ziarnistych w latach 80. XX w. [71]. Kolejne badania pokazały, że produkcja AMH przez komórki ziarniste rozpoczyna się ok. 36. tygodnia ciąży (wieku płodowego) i trwa do menopauzy [72]. Nie jest do końca wyjaśnione, na którym etapie folikulogenezy rozpoczyna się produkcja AMH, wiadomo jednak, że największe stężenia obserwuje się w pęcherzykach preantralnych i małych antralnych [73, 74]. Pomiary stężeń AMH w ludzkich komórkach ziarnistych i w płynie pęcherzykowym potwierdziły, że najwyższe stężenia występowały w małych pęcherzykach antralnych i stężenie to obniżało się lub było praktycznie niewykrywalne w pęcherzykach ≥ 10 mm. Zaprzestanie produkcji AMH w tych pęcherzykach sugeruje, że jest to ważny wymóg do selekcji pęcherzyka dominującego [75]. Nie obserwowano ani AMH, ani ekspresji mRNA AMH w oocytach, ciałku żółtym, pęcherzykach atrezyjnych oraz komórkach tekalnych u myszy, szczurów oraz w ludzkich jajnikach, co potwierdza, że komórki ziarniste są jedynym źródłem AMH [65, 73, 74]. U kobiet z PCOS obserwuje się znaczny wzrost liczby pęcherzyków antralnych. Wykazano, że stężenie AMH jest 2–3 razy wyższe w surowicy u kobiet z PCOS niż u kobiet z prawidłowo funkcjonującymi jajnikami [76]. Początkowo uważano, że jest to spowodowane wzrostem liczby małych pęcherzyków antralnych, następnie wykazano jednak, że produkcja AMH była średnio 75 razy większa w komórkach ziarnistych u kobiet z PCOS i cyklami bezowulacyjnymi w porównaniu z komórkami jajników prawidłowych [75]. Kolejne badania pokazały, że stężenie AMH w surowicy korelowało pozytywnie z nasileniem objawów, grupa owulacyjna miała niższe stężenia AMH niż pacjentki równie hiperandrogenne, lecz z cyklami bezowulacyjnymi [77]. Przeprowadzone badania wykazują, że zwiększenie stężenia AMH jest spowodowane głównie wzrostem produkcji AMH przez każdy pęcherzyk, a nie tylko konsekwencją wzrostu liczby pęcherzyków [75]. Nie wyjaśniono, dlaczego w PCOS wzrasta produkcja AMH, lecz jedną z teorii jest wpływ hiperandrogenizmu, ponieważ wiele badań dowodzi pozytywnej korelacji poziomu AMH z wzrostem stężenia androgenów [78, 79].

Inne badania wykazały, że pacjentki z hiperandrogenizmem i PCO miały wyższe stężenia AMH w surowicy niż kobiety z PCO i prawidłowym poziomem testosteronu [80]. Dodatkowo zaobserwowano, że komórki tekalne jajników, w których nie dochodziło do owulacji, produkowały więcej androgenów [81]. Wiadomo, że wraz z większą liczbą pęcherzyków, a tym samym komórek tekalnych wzrasta poziom androgenów [82], co może prowadzić nie tylko do wyższych stężeń AMH u pacjentek z PCOS, ale także wyjaśniać znacznie podwyższoną produkcję AMH przez komórki jajników, w których nie dochodzi do owulacji. Zastanawiające jest jednak to, że po 6. miesiącach supresji androgenowej z deksametazonem nie zaobserwowano zmian w stężeniach AMH [83].

Istnieją również teorie, że na wzrost stężenia AMH wpływ może wywierać insulina. Wiadomo, że wraz ze spadkiem jej stężenia wracają spontanicznie cykle owulacyjne [15, 84]. Nie wykazano korelacji między stężeniem AMH w surowicy a stężeniem androgenów, ale zaobserwowano bezpośrednią korelację między stężeniem AMH a insulinoopornością. Dlatego zwiększone stężenia AMH mogą być wtórne do wpływu insuliny na stężenie androgenów. Brak jest jednoznacznych badań na ten temat, istnieją bowiem doniesienia sugerujące, że spadek stężenia insuliny wynikający z leczenia nie wpływał na spadek AMH w surowicy krwi [78, 80, 83, 85]. Pellatt i wsp. pokazali, że kobiety z PCOS i regularnymi cyklami miesiączkowymi miały większe stężenia AMH niż kobiety zdrowe, jednakże u kobiet z cyklami bezowulacyjnymi i PCOS produkcja AMH była 18-krotnie wyższa [75]. Takie wyniki doprowadziły do dyskusji, czy u kobiet z cyklami bezowulacyjnymi nie ma konieczności obniżenia AMH przez rozpoczęciem stymulacji owulacji oraz czy poprawie funkcji rozrodczych nie powinno towarzyszyć zmniejszenie AMH. El-Halawaty i wsp. zauważyli, że odpowiedź na cytrynian klomifenu u otyłych pacjentek z PCOS była zależna od początkowego stężenia AMH [87]. Wadą tego badania jest jednak to, że nie mierzono stężenia AMH po leczeniu. Mimo że metformina jest obecnie jedną z najpopularniejszych metod leczenia PCOS, nie przeprowadzono dotąd badań, w których początkowe stężenie AMH było skorelowane z odpowiedzią na leczenie, ale obserwuje się, że podczas leczenia tym lekiem stężenie AMH się zmniejsza, lecz wymaga to ok. 4–8 miesięcy [88]. Czas ten przypuszczalnie odzwierciedla wzrost nowej kohorty pęcherzyków z najwcześniejszych stadiów, które rozwijały się w znormalizowanym środowisku endokrynnym [75]. Wydaje się to sprzeczne z wieloma wcześniej publikowanymi badaniami, które pokazywały pozytywną korelację AMH z odpowiedzią na stymulację jajników przed IVF, jednakże te badania nie koncentrowały się na kobietach z PCOS, lecz opisywały ogólną populację kobiet bez koncentrowania się na morfologii jajników [75]. Badania w grupach kobiet z PCOS przygotowywanych do IVF pokazały, że w ciążę zachodziły łatwiej pacjentki z mniejszymi stężeniami AMH [89].

Nie ma jednoznacznych wyników dotyczących wpływu gonadotropin na regulację AMH. Uważa się, że gonadotropiny (głównie FSH) hamują produkcję AMH w zdrowych jajnikach [74, 90]. Pellat i wsp. również wykazali zmniejszoną produkcję AMH w komórkach ziarnistych kobiet z PCOS, które były stymulowane za pomocą FSH, jednak nie zauważono takiego efektu w grupie kobiet zdrowych [91]. W innym badaniu wykazano wpływ FSH na ekspresję AMH zarówno w jajnikach kobiet zdrowych, jak i tych z PCOS [92]. Ostatnio badania, które wykazały, że estradiol (E2) hamuje ekspresję AMH, mogą pogodzić te sprzeczne wyniki: FSH może bezpośrednio stymulować AMH w małych pęcherzykach antralnych, póki nie wykazują ekspresji aromatazy [93]. W większych pęcherzykach, wraz ze wzrostem produkcji E2 towarzyszącym rekrutacji pęcherzyków dominujących, FSH ma pośrednio hamujący wpływ na ekspresję AMH przez sprzężenie zwrotne z E2 [64]. Hormon antymüllerowski zmniejsza nie tylko ekspresję receptora FSH, lecz także jajnikowej aromatazy [75]. Mechanizm ten chroni drobne pęcherzyki przed przedwczesną ekspresją aromatazy. Jednak gdy ten efekt przekracza jego rolę fizjologiczną z powodu nadmiaru AMH, może to zaburzać selekcję pęcherzyka dominującego i w rezultacie powodować zatrzymanie wzrostu pęcherzyków. Fakt, że AMH ma hamujący wpływ na czynniki zależne od FSH, potrzebne do dojrzewania pęcherzyka, wskazuje na jego znaczną rolę w patogenezie PCOS [64]. Podobnie wydaje się, że LH stymuluje produkcję AMH w komórkach ziarnistych u kobiet z PCOS [91]. Pojawienie się receptorów LH w komórkach ziarnistych u kobiet z PCOS następuje szybciej [94]. Dodatkowo uważa się, że LH zmniejsza ekspresję AMHRII w komórkach ziarnistych podczas fazy lutealnej u kobiet zdrowych oraz u kobiet z PCOS, u których obserwuje się cykle owulacyjne. U kobiet z PCOS, które nie mają owulacji, nie obserwuje się tego efektu [75, 92].

Badania te dowodzą, że w PCOS istnieje wiele mechanizmów wpływających na folikulogenezę: zwiększony poziom małych pęcherzyków antralnych [62], zahamowanie końcowego wzrostu pęcherzyka [63] wpływające na brak selekcji pęcherzyka dominującego oraz defekt apoptozy pęcherzyka utrudniający nadmiar wzrostu pęcherzyków [95, 96].

Zespół policystycznych jajników jest częstą przyczyną niepłodności z powodu towarzyszących mu zaburzeniom owulacji. Nadmiar pęcherzyków antralnych może być przyczyną, dlaczego pacjentki te znacznie częściej narażone są na zespół hiperstymulacji jajników. W tym przypadku często minimalna dawka leku potrzebna do wyindukow...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy