Metformina – nowe możliwości terapeutyczne

Metformina to jeden z najstarszych doustnych leków przeciwcukrzycowych nadal obecnych na rynku. Co ważne, lek ten jest wciąż lekiem numer jeden w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 i to na wszystkich etapach zaawansowania choroby. Pierwsza praca na temat metforminy została opublikowana w czasopiśmie z listy filadelfijskiej w 1959 r. Systematycznie, z roku na rok, rosła liczba prac publikowanych na ten temat w czasopismach z listy filadelfijskiej. W 1970 r. opublikowano 16 prac na jej temat, w 1980 r. – 24 prace, w 1990 r. – 28 prac, w 2000 r. – 202 prace, w 2010 r. – 981 prac i w wreszcie w 2019 r. aż 2300 prac! Lek ten budzi więc ogromne zainteresowanie z powodu, jak będę się starał wykazać, jego nowych, nieopisanych i niepoznanych do końca możliwości terapeutycznych. 
Prekursorem tej grupy leków jest guanidyna, substancja zawarta w rutwicy lekarskiej. Napary z tej rośliny były stosowane w średniowieczu do leczenia poliurii występującej w przebiegu cukrzycy. Izometyloguanidyna – galenina jest prekursorem metforminy. Po raz pierwszy działanie hipoglikemizujące pochodnych diguanidyny zaobserwowano w 1926 r. Franke, Nortman i Wagner zastosowali dekametylenodiguanidynę i dodekametylenodiguanidynę w leczeniu cukrzycy. Związki te miały silne działanie hipoglikemizujące, ale były źle tolerowane, bardzo toksyczne i powodowały wiele działań niepożądanych. 
W 1957 r. wprowadzono do leczenia cukrzycy fenyloetylobiguanid – fenforminę, następnie butylobiguanid – buforminę i wreszcie dimetylobiguanid – metforminę. Fenformina i buformina zostały wycofane z lecznictwa w latach 70. ubiegłego wieku w związku z występowaniem w trakcie leczenia tymi lekami kwasicy mleczanowej. Natomiast stosowana już od ponad 60 lat metformina jest lekiem znacznie bezpieczniejszym i przeżywa prawdziwy renesans.
 Metformina jest dimetylową pochodną guanidyny. Jest to zasada, która w żołądku ulega jonizacji i jest wchłaniana w dwunastnicy oraz głównie w początkowym odcinku jelita czczego. Nie wiąże się z białkami i ulega szybkiej dystrybucji do tkanek. Nie podlega również biotransformacji. Jej biodostępność wynosi 50–60%, średni okres półtrwania zaś 2–4 godziny, wydalana jest przez nerki. Metformina wnika do komórek przy udziale transportera kationów organicznych (organic cation transporter 1, 2 i 3 – OCT1, 2 i 3).
OCT1 znajduje się głównie w podstawno-bocznej błonie hepatocytów i w znacznie mniejszym stopniu w kanalikach nerkowych. OCT1 odpowiada za wychwyt leku przez komórki wątroby. OCT2 występuje przede wszystkim w błonie podstawno-bocznej kanalików nerkowych i od jego aktywności w znacznej mierze zależy wydalanie metforminy z moczem. W transporcie metforminy przez błonę kanalików nerkowych odgrywają również rolę transportery MATE (multidrug and toxin extrusion 1 i 2). Polimorfizmy genów ww. transporterów wpływają na różną ich ekspresję w tkankach i mają znaczny wpływ na farmakokinetykę tego leku, a więc również na efekty jego działania.

Mechanizm działania metforminy

Metformina obniża stężenie glukozy we krwi na czczo i po posiłkach. Nie zwiększa wydzielania insuliny, nie powoduje hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Wykazano obecność metforminy w tkance tłuszczowej, mięśniach, wątrobie i jelitach. Największe stężenia osiąga i najdłużej pozostaje w komórkach błony śluzowej jelit. Metformina zwiększa wykorzystanie glukozy przez komórki błony śluzowej jelita, gdzie glukoza metabolizowana jest do mleczanów. W ostatnich latach efekty działania metforminy wiązano głównie z aktywowaniem kinazy zależnej do AMP (AMPK – adenosine monophosphate kinase). Wiadomo, że enzym ten jest głównym regulatorem metabolizmu lipidów i glukozy w komórce. Jego aktywność wzrasta przy zmniejszeniu stosunku ATP/AMP. Metformina zmniejsza syntezę ATP w mitochondriach. Aktywacja AMPK przez metforminę tłumaczy w dużej mierze efekty metaboliczne działania tego leku. Metformina hamuje glukoneogenezę i glikoneogenezę i w następstwie zmniejsza produkcję glukozy przez wątrobę. Wykazano również zwiększenie sekrecji GLP-1 pod wpływem tego leku.
Wydaje się, że najważniejszym efektem działania metforminy jest zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy przez zahamowanie glukoneogenezy. Ostatnie badania wykazały, że lek ten hamuje dehydrogenazę glicerofosforanu (mGDP) w mitochondriach wątroby. Efektem tego jest zwolnienie transportu fosforanu dihydroksyacetonu – fosforanu glicerolu, wzrasta stosunek G3P/DHAP, NADH/NAD i mleczanu/pirogronianu w cytoplazmie. W następstwie powyższych zmian obniża się glukoneogeneza, zmniejsza się sekrecja glukozy, a zwiększa mleczanów i glicerolu.
Metformina poprawia również wrażliwość tkanek na insulinę przez zwiększenie aktywności kinazy tyrozynowe...