Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

4 września 2020

NR 23 (Sierpień 2020)

Metformina – nowe możliwości terapeutyczne

7

Metformina to jeden z najstarszych doustnych leków przeciwcukrzycowych nadal obecnych na rynku. Co ważne, lek ten jest wciąż lekiem numer jeden w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 i to na wszystkich etapach zaawansowania choroby. Metformina jest dimetylową pochodną guanidyny. Jest to zasada, która w żołądku ulega jonizacji i jest wchłaniana w dwunastnicy oraz głównie w początkowym odcinku jelita czczego. Nie wiąże się z białkami i ulega szybkiej dystrybucji do tkanek. Nie podlega również biotransformacji. Jej biodostępność wynosi 50–60%, średni okres półtrwania zaś 2–4 godziny, wydalana jest przez nerki. W pracy przedstawiono podsumowanie obecnej wiedzy na temat metforminy, zarówno jej mechanizmu działania, zastosowania klinicznego, objawów ubocznych, jak i przeciwwskazań do jej stosowania.

Metformina to jeden z najstarszych doustnych leków przeciwcukrzycowych nadal obecnych na rynku. Co ważne, lek ten jest wciąż lekiem numer jeden w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 i to na wszystkich etapach zaawansowania choroby. Pierwsza praca na temat metforminy została opublikowana w czasopiśmie z listy filadelfijskiej w 1959 r. Systematycznie, z roku na rok, rosła liczba prac publikowanych na ten temat w czasopismach z listy filadelfijskiej. W 1970 r. opublikowano 16 prac na jej temat, w 1980 r. – 24 prace, w 1990 r. – 28 prac, w 2000 r. – 202 prace, w 2010 r. – 981 prac i w wreszcie w 2019 r. aż 2300 prac! Lek ten budzi więc ogromne zainteresowanie z powodu, jak będę się starał wykazać, jego nowych, nieopisanych i niepoznanych do końca możliwości terapeutycznych. 
Prekursorem tej grupy leków jest guanidyna, substancja zawarta w rutwicy lekarskiej. Napary z tej rośliny były stosowane w średniowieczu do leczenia poliurii występującej w przebiegu cukrzycy. Izometyloguanidyna – galenina jest prekursorem metforminy. Po raz pierwszy działanie hipoglikemizujące pochodnych diguanidyny zaobserwowano w 1926 r. Franke, Nortman i Wagner zastosowali dekametylenodiguanidynę i dodekametylenodiguanidynę w leczeniu cukrzycy. Związki te miały silne działanie hipoglikemizujące, ale były źle tolerowane, bardzo toksyczne i powodowały wiele działań niepożądanych. 
W 1957 r. wprowadzono do leczenia cukrzycy fenyloetylobiguanid – fenforminę, następnie butylobiguanid – buforminę i wreszcie dimetylobiguanid – metforminę. Fenformina i buformina zostały wycofane z lecznictwa w latach 70. ubiegłego wieku w związku z występowaniem w trakcie leczenia tymi lekami kwasicy mleczanowej. Natomiast stosowana już od ponad 60 lat metformina jest lekiem znacznie bezpieczniejszym i przeżywa prawdziwy renesans.
 Metformina jest dimetylową pochodną guanidyny. Jest to zasada, która w żołądku ulega jonizacji i jest wchłaniana w dwunastnicy oraz głównie w początkowym odcinku jelita czczego. Nie wiąże się z białkami i ulega szybkiej dystrybucji do tkanek. Nie podlega również biotransformacji. Jej biodostępność wynosi 50–60%, średni okres półtrwania zaś 2–4 godziny, wydalana jest przez nerki. Metformina wnika do komórek przy udziale transportera kationów organicznych (organic cation transporter 1, 2 i 3 – OCT1, 2 i 3).
OCT1 znajduje się głównie w podstawno-bocznej błonie hepatocytów i w znacznie mniejszym stopniu w kanalikach nerkowych. OCT1 odpowiada za wychwyt leku przez komórki wątroby. OCT2 występuje przede wszystkim w błonie podstawno-bocznej kanalików nerkowych i od jego aktywności w znacznej mierze zależy wydalanie metforminy z moczem. W transporcie metforminy przez błonę kanalików nerkowych odgrywają również rolę transportery MATE (multidrug and toxin extrusion 1 i 2). Polimorfizmy genów ww. transporterów wpływają na różną ich ekspresję w tkankach i mają znaczny wpływ na farmakokinetykę tego leku, a więc również na efekty jego działania.

POLECAMY

Mechanizm działania metforminy

Metformina obniża stężenie glukozy we krwi na czczo i po posiłkach. Nie zwiększa wydzielania insuliny, nie powoduje hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Wykazano obecność metforminy w tkance tłuszczowej, mięśniach, wątrobie i jelitach. Największe stężenia osiąga i najdłużej pozostaje w komórkach błony śluzowej jelit. Metformina zwiększa wykorzystanie glukozy przez komórki błony śluzowej jelita, gdzie glukoza metabolizowana jest do mleczanów. W ostatnich latach efekty działania metforminy wiązano głównie z aktywowaniem kinazy zależnej do AMP (AMPK – adenosine monophosphate kinase). Wiadomo, że enzym ten jest głównym regulatorem metabolizmu lipidów i glukozy w komórce. Jego aktywność wzrasta przy zmniejszeniu stosunku ATP/AMP. Metformina zmniejsza syntezę ATP w mitochondriach. Aktywacja AMPK przez metforminę tłumaczy w dużej mierze efekty metaboliczne działania tego leku. Metformina hamuje glukoneogenezę i glikoneogenezę i w następstwie zmniejsza produkcję glukozy przez wątrobę. Wykazano również zwiększenie sekrecji GLP-1 pod wpływem tego leku.
Wydaje się, że najważniejszym efektem działania metforminy jest zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy przez zahamowanie glukoneogenezy. Ostatnie badania wykazały, że lek ten hamuje dehydrogenazę glicerofosforanu (mGDP) w mitochondriach wątroby. Efektem tego jest zwolnienie transportu fosforanu dihydroksyacetonu – fosforanu glicerolu, wzrasta stosunek G3P/DHAP, NADH/NAD i mleczanu/pirogronianu w cytoplazmie. W następstwie powyższych zmian obniża się glukoneogeneza, zmniejsza się sekrecja glukozy, a zwiększa mleczanów i glicerolu.
Metformina poprawia również wrażliwość tkanek na insulinę przez zwiększenie aktywności kinazy tyrozynowej receptora insulinowego i w efekcie powoduje zwiększenie wychwytu glukozy przez tkanki. Efekty działania metforminy są bardziej zaznaczone przy wyższych stężeniach insuliny. 
Innym efektem działania metforminy jest zwiększenie płynności błon komórkowych. Metformina w niewielkim stopniu zwalnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.
Wiadomo, że poza działaniem hipoglikemizującym metformina poprawia parametry lipidowe oraz modyfikuje korzystnie funkcje układu krzepnięcia. Metformina hamuje lipolizę przez obniżenie aktywności lipazy hormonozależnej. Dobrze udokumentowane jest zmniejszenie syntezy malonylo-Co-A przez metforminę poprzez aktywacje AMPK. Efektem tych zmian jest zmniejszenie syntezy i zwiększenie oksydacji kwasów tłuszczowych. Jednocześnie zmniejsza się lipogeneza i akumulacja triacylogliceroli w wątrobie. Metformina zwiększa nieznacznie stężenie frakcji HDL-cholesterolu (high-density lipoprotein). Zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego i frakcji LDL-cholesterolu (low-density lipoprotein). Te efekty wynikają również z aktywacji AMPK. Po zastosowaniu metforminy obserwuje się poprawę parametrów fibrynolitycznych [aktywność inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1), antygen PAI-1, tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) i antygen tPA]. Lepsza fibrynoliza może zmniejszyć ryzyko wewnątrznaczyniowych zdarzeń zakrzepowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, i może przyczynić się do korzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z cukrzycą typu 2, a także wykazuje działanie stabilizujące płytki krwi, zmniejszając ich adhezję i agregację.
Badania doświadczalne wykazały również, że metformina, poprzez aktywację kinazy zależnej od AMP, wpływa na zwiększenie aktywności syntazy NO i poprawia funkcję śródbłonka naczyniowego. 
Należy jednak pamiętać, że skuteczność metforminy jest zależna od dawki leku. Efekty te są uzyskiwane, gdy dawki dzienne metforminy znajdują się w górnych granicach zalecanej dawki dziennej (> 2000 mg/dzień). Z drugiej strony dowody sugerują zwiększenie dawki metforminy powyżej 1500–2000 mg/dobę, co nie zwiększa znacząco ryzyka działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego lub kwasicy mleczanowej, dlatego obawa przed tymi skutkami ubocznymi nie powinna zapobiegać osiągnięciu optymalnych poziomów dawkowania u pacjentów z cukrzycą typu 2. 

Zalecenia do stosowania metforminy 

Aktualne zalecenia PTD mówią, że: 1. Metformina powinna być lekiem pierwszego wyboru przy rozpoczynaniu leczenia farmakologicznego w cukrzycy typu 2, o ile nie jest przeciwwskazana lub źle tolerowana. 2. Kiedy monoterapia w maksymalnych zalecanych lub tolerowanych dawkach metforminą staje się niewystarczająca do osiągnięcia lub utrzymania docelowego poziomu HbA1c, należy dodać drugi lek doustny, agonistę receptora GLP-1 lub insulinę bazalną. Decyzji tej nie należy odwlekać przez okres dłuższy niż 3–6 miesięcy. 3. Wybór kolejnych leków powinien mieć charakter zindywidualizowany i uwzględniać ich skuteczność, objawy uboczne, wpływ na masę ciała, ryzyko hipoglikemii, cenę oraz preferencje pacjenta. 4. U pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, przede wszystkim po zawale serca, powinno się rozważyć w pierwszej kolejności zastosowanie preparatów o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe. Oprócz metforminy efekt ten wykazano w przypadku niektórych leków z grupy agonistów receptora GLP-1 i niektórych inhibitorów SGLT-2. 
Leczenie chorych na cukrzycę typu 2 dzieli się na cztery etapy. W etapie 1 PTD zaleca modyfikację stylu życia, zmniejszenie kaloryczności posiłków w połączeniu z metforminą. W przypadku nietolerancji metforminy lub przeciwwskazań do jej stosowania możliwe jest stosowanie pochodnych sulfonylomocznika lub inhibitorów DPP-4, lub inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego (SGLT-2), lub agonisty PPAR-γ. W etapie 2 terapia powinna być skojarzona lekami doustnymi lub agonistami receptora GLP-1: w etapie 2a należy przeprowadzić modyfikacje stylu życia i dołączyć do metforminy pochodnej sulfonylomocznika lub leku inkretynowego (inhibitora DPP-4 lub agonisty receptora GLP-1), lub inhibitora SGLT-2, lub agonisty PPAR-γ. Wybór leku na tym etapie powinien uwzględniać schorzenia towarzyszące, w pierwszym rzędzie zdiagnozowaną chorobę układu sercowo-naczyniowego oraz przewlekłą chorobę nerek, a także współistnienie otyłości, ryzyko hipoglikemii oraz możliwości finansowe pacjenta. U pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego powinno się rozważyć w pierwszej kolejności zastosowanie preparatów o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe. Efekt ten wykazano w przypadku niektórych leków z grupy agonistów receptora GLP-1 i niektórych inhibitorów SGLT-2. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, obejmującą spadek filtracji kłębuszkowej i/lub zwiększoną utratę białek w moczu, należy preferować wybór leków z obu tych grup, w pierwszym rzędzie flozyn, o ile nie ma przeciwskazań do ich stosowania, w następnej kolejności agonistów receptora GLP-1, ze względu na wykazane działanie nefroprotekcyjne obu tych klas leków. Inhibitory SGLT-2 są też preferowane przy współistniejącej niewydolności serca. Także w przypadku współistnienia otyłości wskazane jest preferowanie leków z grupy agonistów receptora GLP-1 lub inhibitorów SGLT-2. Przy dużym ryzyku hipoglikemii należy rozważyć te same grupy leków oraz inhibitor DPP-4 lub agonistę PPAR-γ. Przy braku refundacji nowych leków przeciwhiperglikemicznych w Polsce grupami leków najłatwiej dostępnymi pod względem ekonomicznym są pochodne sulfonylomocznika i agonista PPAR-γ. W etapie 2b należy przeprowadzić modyfikację stylu życia i terapiaę trójlekową z zastosowaniem metforminy (zawsze) i dwóch innych leków o różnych mechanizmach działania z następujących grup: pochodne sulfonylomocznika, inhibitory α-glukozydazy (akarboza), inhibitory DPP-4, agoniści receptora GLP-1, inhibitory SGLT-2, agonista PPAR-γ. Wybór leków na tym etapie opiera się na tych samych przesłankach, co na etapie 2a, oraz na ogólnych zasadach kojarzenia leków przeciwhiperglikemicznych. Możliwe jest także dołączenie do metforminy insuliny bazowej, czyli bezpośrednie przejście z etapu 1 do etapu 3,
z pominięciem etapów 2a i 2b. W etapie 3 niezbędna jest dalsza modyfikacja stylu życia i insulinoterapia prosta (przede wszystkim z zastosowaniem insuliny bazowej – insulina NPH, analog długodziałający; różne modele) z ewentualną kontynuacją metforminy oraz innych leków doustnych lub agonisty receptora GLP-1, zwłaszcza przy utrzymującej się nadwadze. W etapie 4 niezbędna jest dalsza modyfikacja stylu życia i insulinoterapia złożona z ewentualną kontynuacją metforminy oraz innych leków doustnych (inkretyny, glitazonu, flozyny, akarbozy) lub agonisty receptora GLP-1, zwłaszcza przy utrzymującej się nadmiernej masie ciała.
Metformina zastosowana u osób z upośledzoną tolerancją glukozy powoduje zahamowanie lub opóźnienie rozwoju cukrzycy typu 2. Słusznie więc lek ten został zarejestrowany do leczenia stanów przedcukrzycowych. Należy jednak podkreślić, że zmiana stylu życia, zwłaszcza zwiększenie aktywności fizycznej, powoduje lepsze efekty w tym zakresie niż farmakoterapia.
 Metformina jest już zarejestrowana do leczenia cukrzycy typu 2 u dzieci. Również w przypadku cukrzycy typu 1 z towarzyszącą nadwagą i cechami zespołu metabolicznego coraz częściej dołącza się do insulinoterapii metforminę. Tego typu leczenie należy stosować jednak z dużą ostrożnością. Dyskutowane jest zastosowanie metforminy do leczenia cukrzycy ciążowej. Pojedyncze doniesienia wskazują, że jest ona lekiem skutecznym i bezpiecznym w tej grupie pacjentek. Oceniano bezpieczeństwo i efekty odległe działania metforminy na płody u kobiet chorych na cukrzycę ciążową leczonych metforminą. Przeanalizowano 24 randomizowane kontrolowane badania. Metformina obniżyła ryzyko występowania nadciśnienia wywołanego ciążą, ryzyko występowania makrosomii, hipoglikemii oraz ryzyko przyjęcia na oddział intensywnej terapii noworodków. Metformina nie zwiększała ryzyka przedwczesnego porodu, wystąpienia stanu przedrzucawkowego, cięcia cesarskiego. Wyniki odległe wskazują na brak negatywnego wpływu stosowania metforminy na płód.

Skuteczność leczenia metforminą     

W leczeniu cukrzycy bardzo ważnym elementem skuteczności jest ocena wpływu metody leczenia na występowanie powikłań naczyniowych. Badanie UKPDS (United Kingdome Prospective Diabetes Study) wykazało, że leczenie metforminą, które w tym badaniu zastosowano u ponad 300 otyłych pacjentów, wpłynęło na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału serca o 39%, ogólnego ryzyka zgonów o 36% i ryzyka zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 42% w stosunku do grup leczonych tzw. metodami konwencjonalnymi. Różnice wynikające tylko z obniżenia stężenia HbA1c, czyli wyrównania metabolicznego cukrzycy, powinny być znacznie mniejsze niż te, które obserwowano w badaniu. Tak więc bardzo prawdopodobne jest, że efekty te są zależne od innych wpływów leku, być może wpływu na śródbłonek naczyniowy. Dalsza, 10-letnia obserwacja pacjentów biorących udział w badaniu UKPDS wykazała utrzymywanie się efektów leczenia metforminą. Inne, krótkie badanie, oceniające dziewięciomiesięczną obserwację pacjentów z cukrzycą leczonych metforminą, u których wykonano angioplastykę lub CABG z powodu choroby niedokrwiennej serca, wykazało rzadsze występowanie restenozy czy też zawału mięśnia sercowego w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi lekami przeciwcukrzycowymi. W grupie osób otrzymujących metforminę rzadziej też występowały zgony. Obserwacja ta dotyczyła dużej, bo liczącej 2772 osoby, grupy chorych.
W Kanadzie przeprowadzono analizę przyczyn zgonów chorych z cukrzycą w powiązaniu ze sposobami leczenia. Wykazała ona, że w grupie osób leczonych pochodnymi sulfonylomocznika zgony występowały częściej niż w grupach leczonych metforminą czy też metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Dotyczyło to zarówno wszystkich przyczyn zgonów, jak i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wynik tej analizy jest bardzo interesujący, ale nie pozwala na wyciągnięcie ostatecznych wniosków. Nie analizowano bowiem czasu trwania cukrzycy, chorób współistniejących oraz innych stosowanych leków. Kolejna analiza przeprowadzona na podstawie bazy danych w Tayside w Szkocji wykazuje również, że w ciągu ośmioletniej obserwacji wyliczone ryzyko zgonu było najniższe w grupie pacjentów leczonych metforminą. W tej analizie uwzględniono także inne czynniki, takie jak: wiek, płeć, czas trwania choroby, wartości ciśnienia tętniczego, stężenie cholesterolu, HbA1c, leczenie chorób układu krążenia i palenie tytoniu. Jednakże opublikowana w 2012 r. metaanaliza randomizowanych badań z zastosowaniem metforminy, w których oceniano występowanie zgonów, zgonów sercowo-naczyniowych, zawałów, udarów, niewydolności serca i powikłań mikronaczyniowych, wykazała znaczne rozbieżności. Obserwowano od 25% redukcji do 31% wzrostu wszystkich zgonów, czy też od 31% redukcji do 64% wzrostu zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Metformina może obniżać ryzyko zgonu u kobiet na cukrzycę typu 2 cierpiących na COVID-19 o 21–25%.

Inne działania metforminy

Metformina poza poprawą wrażliwości na insulinę i działaniem hipoglikemizującym może wywierać inne korzystne wpływy.

Metformina w leczeniu zespołu policystycznych jajników

Dobrze udokumentowane są efekty leczenia metforminą zespołu policystycznych jajników – schorzenia, którego istotą jest również insulinooporność. Badania randomizowane i metaanalizy badań, a także badania z użyciem klamry metabolicznej wykazują, że metformina poprawia wrażliwość na insulinę. Wykazano również znamienny wzrost częstości owulacji oraz liczby przypadków zajścia w ciążę. Metformina znalazła stałe miejsce w standardach leczenia zespołu policystycznych jajników. Wiadomo, że POCS jest czynnikiem ryzyka wystąpienia cukrzycy, w tym cukrzycy ciążowej. Jednakże przegląd systematyczny i metaanaliza badań z zastosowaniem metforminy w tym zespole, przeprowadzona przez Zhuo i Yu, nie wykazała ochronnego wpływu metforminy na występowanie cukrzycy ciążowej.

Metformina w leczeniu niealkoholowego stłuszczenia wątroby

Istotą choroby jest gromadzenie się triacylogliceroli w wątrobie. Stłuszczenie wątroby wiąże się z rozwojem stanu zapalnego, a następnie marskości wątroby. Leki poprawiające wrażliwość na insulinę, takie jak metformina i tiazolidynendiony, znalazły zastosowanie w leczeniu tego zespołu. W bazie Cochrane znaleziono 2 badania randomizowane z zastosowaniem metforminy, w których wykazano istotne statystycznie obniżenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu w grupie pacjentów otrzymujących metforminę w porównaniu z grupą kontrolną. Zagadnienie to wymaga dalszych dłuższych obserwacji na większych grupach pacjentów. Metformina znajduje również zastosowanie w leczeniu insulinooporności w przebiegu zespołu lipodystrofii towarzyszącej HIV.

Metformina w prewencji i leczeniu chorób nowotworowych

Cukrzycy typu 2 towarzyszy większe ryzyko rozwoju niektórych nowotworów. Z drugiej strony analiza częstości występowania nowotworów u chorych na cukrzycę wykazała, że w grupie osób leczonych metforminą nowotwory występują rzadziej. Potwierdziło to obserwacyjne badanie kohortowe. Przeanalizowana baza danych ponad 8 tys. chorych na cukrzycę typu 2 z Tayside w Szkocji wykazała, że w grupie chorych leczonych metforminą częstość występowania raka wynosiła 7,3%, natomiast w grupie chorych, u których nie stosowano metforminy, 11,6%. Obliczono, że nieskorygowane, względne ryzyko występowania raka w grupie osób leczonych metforminą wynosi 0,46. Ta ważna obserwacja znajduje potwierdzenie w badaniach in vitro i badaniach na zwierzętach. Wykazano, że metformina hamuje zależną od czynnika wzrostowego proliferację komórek raka sutka. Przyjmowanie metforminy wpłynęło również na rozwój raka trzustki u chomików i innych nowotworów u myszy. Metformina w badaniu in vivo indukowała zatrzymanie cyklu komórkowego rakowych komórek macierzystych, co zmniejszyło proliferację komórek raka żołądka. Leczenie pierwotne heteroprzeszczepów nowotworów in vivo metforminą doprowadza do opóźnienia wzrostu guza i zmniejsza zdolność do samoodnawiania się rakowych komórek macierzystych. W mysim modelu raka sutka 4T1 in vivo wykazano, że cisplatyna w połączeniu z metforminą skraca okres przeżywalności komórek nowotworowych w stopniu istotnie wyższym niż sama cisplatyna. Metformina wzmacnia przeciwnowotworowe działanie cisplatyny poprzez obniżenie ekspresji RAD51, która stanowi nowy cel terapeutyczny.
Liczne badania kohortowe, randomizowane i metaanalizy badań wykazywały zarówno istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka sutka, wątroby, jelita i trzustki u osób leczonych metforminą, jak i brak takiego wpływu. W dużym, ostatnio opublikowanym retrospektywnym badaniu kohortowym, obejmującym 95 820 pacjentów z cukrzycą typu 2, oceniano ryzyko występowania nowotworów w zależności od sposobu leczenia cukrzycy. Nie wykazano istotnej różnicy między chorymi leczonymi pochodnymi sulfonylomocznika lub metforminą. Niejednoznaczna ocena wpływu metforminy na rozwój nowotworów może wynikać z różnej ekspresji OCT w komórkach nowotworowych i w związku z tym z różną możliwością dotarcia leku do tych komórek. Działanie przeciwnowotworowe metforminy jest związane z hamowaniem mTOR poprzez aktywację AMPK. Efektem takiego działania jest obniżenie syntezy białka oraz zahamowanie wzrostu i proliferacji komórek. Leczenie metforminą wiąże się z mniejszą sekrecją insuliny, co także zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworów. Wykazano również inne działania metforminy, takie jak obniżenie TNF-α czy też hamowanie cykliny D1, które mogą wpływać na hamowanie rozwoju komórek guzów nowotworowych.

Metformina a idiopatyczne zwłóknienie płuc

Idiopatyczne zwłóknienie płuc (IPF) jest śmiertelną chorobą, w której pęcherzyki płucne włóknieją. Vahid Kheirollahi i wsp. wykazali, że metformina wywiera silne działanie przeciwfibrotyczne w płucach poprzez modulowanie szlaków metabolicznych, hamując działanie TGF-β1, hamując tworzenie się kolagenu oraz aktywując sygnalizację PPAR-γ.

Metformina a inne potencjalne możliwości terapeutyczne

Metformina fosforyluje kinazę pozakomórkową regulowaną sygnałem (ERK), stymuluje śródbłonkowe i indukowalne syntazy tlenku azotu (e/iNOS), hamuje GSK3β /Wnt/β-katenin i promuje osteogenne różnicowanie osteoblastów. Poprzez swoje działanie przeciwzapalne może pobudzać aktywność osteoblastów i hamować aktywność osteoklastów.
Wykazano również, że metformina jako adiuwant w leczeniu chorób przyzębia powoduje zmniejszenie się ryzyka dodatkowych interwencji, a także zmniejsza towarzyszący stan zapalny. 

Objawy niepożądane związane z leczeniem metforminą

Metformina jest znakomitym lekiem w leczeniu cukrzycy typu 2. Objawy uboczne w pierwszym okresie leczenia to najczęściej dolegliwości z przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunki, metaliczny posmak w ustach. Objawy te występują przy dużych dawkach leku. Można je zminimalizować, stosując mniejsze dawki leku na początku leczenia i stopniowo je zwiększając. Powyższe objawy nietolerancji dotyczą około 30% leczonych. Inne zdarzenia niepożądane to, bardzo rzadko, pokrzywka.
Przy długotrwałym przyjmowaniu metforminy w dużych dawkach możliwe jest pojawienie się niedokrwistości. Jest to związane ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12 i kwasu foliowego. Oznaczanie stężeń witaminy B12 w dużej grupie 799 koreańskich pacjentów z cukrzycą, leczonych metforminą, wykazało jej niedobór (wartości < 300 pg/ml) u 9,5% badanych; niedobór ten korelował z czasem leczenia i wielkością dawki leku. Oprócz niedokrwistości makrocytarnej niedobór witaminy B12 może być przyczyną bólów neuropatycznych, co może stwarzać trudności w różnicowaniu z neuropatią cukrzycową. Wydaje się, że należy zwrócić większą uwagę na ten problem.
Rzadkim, ale poważnym i groźnym powikłaniem leczenia metforminą jest kwasica mleczanowa. Śmiertelność z powodu tego powikłania jest wysoka i wynosi 25–50%. Obawa przed wystąpieniem kwasicy mleczanowej znacznie ograniczyła leczenie cukrzycy tym znakomitym lekiem. Z analizy 206 badań z lat 1966–2005 przedstawionej w bazie Cochrane wynika, że przypadki śpiączki mleczanowej stanowiły 6,3 na 100 tys. na rok w grupie osób leczonych metforminą i 7,8 przypadków na 100 tys. na rok u osób, które nie otrzymywały tego leku. Szwedzkie badanie kohortowe obejmujące 51 tys. pacjentów z cukrzycą, w którym oceniano ryzyko występowania kwasicy mleczanowej u pacjentów leczonych metforminą, nie wykazało zwiększenia tego ryzyka u pacjentów z filtracją kłębuszkową (< 60 ml/min/1,73 m2).
Wnioski z tej obserwacji wskazywały na możliwość wprowadzenia mniej rygorystycznych przeciwwskazań do leczenia metforminą. Ostatnio opublikowane badanie kohortowe obejmujące 223 ...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy