Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

3 lipca 2018

NR 12 (Listopad 2017)

Zaburzenia erekcji u chorych na cukrzycę – znaczenie sildenafilu w leczeniu tych chorych

0 175

Cukrzyca jest czynnikiem ryzyka rozwoju wielu powikłań mikro- i makronaczyniowych. Ryzyko wystąpienia powikłań dotyczących układu moczowo-płciowego u chorych na cukrzycę typu 2 jest większe. Najczęstszymi powikłaniami wynikającymi z niedoboru androgenów, a występującymi u chorych na cukrzycę są zaburzenia erekcji. Najważniejszą przyczyną zaburzeń erekcji u chorych na cukrzycę jest uszkodzenie neuronów układu nerwowego, czyli tzw. neuropatia cukrzycowa. U chorych na zaburzenia erekcji i cukrzycę zaleca się zaprzestanie palenia tytoniu, regularną aktywność fizyczną, redukcję masy ciała oraz poprawę kontroli glikemii, nadciśnienia tętniczego i wyrównanie zaburzeń lipidowych. Leczenie zaburzeń erekcji prowadzi się, podając doustne inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5i) lub alprostadyl w iniekcjach do ciał jamistych bądź stosując próżniociągi. W opracowaniu przestawiono efekty zastosowania sildenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji u chorych na cukrzycę.

Cukrzyca jest czynnikiem ryzyka rozwoju wielu powikłań mikro- i makronaczyniowych. Ale wykazano również, że ryzyko wystąpienia powikłań dotyczących układu moczowo-płciowego u chorych na cukrzycę typu 2 jest większe. Mam tutaj na myśli częstsze występowanie nowotworów układu moczowo-płciowego (raka gruczołu krokowego, raka pęcherza moczowego, raka jasnokomórkowego), zakażeń układu moczowego, kamicy nerkowej czy objawów związanych z niedoborem androgenów. Najczęstszymi powikłaniami wynikającymi z niedoboru androgenów, a występujących u chorych na cukrzycę są zaburzenia erekcji. Zaburzenia erekcji to utrzymująca się niezdolność do osiągnięcia lub utrzymania wzwodu prącia wystarczającego do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego [1]. Częstość występowania zaburzeń erekcji w populacji mężczyzn chorujących na cukrzycę ocenia się na 28–59% [2]. W badaniu Massachusetts Male Aging Study wykazano, że zaburzenia erekcji występują trzy razy częściej w populacji chorych na cukrzycę w porównaniu z mężczyznami z prawidłową tolerancją węglowodanów. Częstość występowania tych zaburzeń w cukrzycy wzrasta wraz z wiekiem, czasem trwania choroby i pogorszeniem kontroli glikemii i jest większa w odniesieniu do chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z chorymi na cukrzycę typu 1 [3]. Wykazano związek pomiędzy obecnością zaburzeń erekcji a wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, szczególnie u mężczyzn obciążonych zespołem metabolicznym [4]. Wczesna diagnoza zaburzeń erekcji u pacjentów z cukrzycą może pomóc zapobiec zaburzeniom organicznym i emocjonalnym u tych mężczyzn. Optymalizacja leczenia przeciwcukrzycowego (kontroli glikemii, kontrola gospodarki lipidowej, kontrola ciśnienia tętniczego krwi), leczenie schorzeń współistniejących i zmiana stylu życia są podstawami postępowania terapeutycznego u chorych na cukrzycę [3, 5]. Obecnie podstawowe leczenie farmakologiczne opiera się na doustnym podawaniu blokerów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5i) (leczenie pierwszego rzutu) wyboru. W razie braku skuteczności stosuje się alprostadyl w iniekcjach do ciał jamistych i próżniociągi (leczenie drugiego rzutu), a także zabiegi operacyjne obejmujące implantację różnego rodzaju protez prącia (leczenie trzeciego rzutu) [3, 6].

Pierwszym blokerem, który został wprowadzony do leczenia zaburzeń erekcji, był sildenafil. W niniejszym artykule przedstawiono przegląd danych z piśmiennictwa na temat stosowania sildenafilu u chorych na cukrzycę.

Mechanizm erekcji oraz jego biochemiczne podstawy

Mechanizm erekcji wymaga współdziałania układu nerwowego (ośrodkowego i obwodowego) oraz układu naczyniowego. Elementem, który odgrywa podstawową rolę w mechanizmie erekcji, są ciała jamiste prącia. W prąciu wiotkim ciała jamiste są niemal opróżnione. W trakcie wzwodu ciała jamiste silnie wypełniają się krwią, napinają błonę białawą oraz zwiększają swoją objętość, co skutkuje uciskiem żył prącia uniemożliwiającym odpływ krwi. Prącie jest utrzymywane w stanie wiotkości dzięki tonicznej aktywności nerwów współczulnych ze splotu podbrzusznego dolnego. Aktywność nerwów współczulnych zawsze powoduje zwężanie tętnic – tak więc w tym wypadku dopływ krwi do prącia jest ograniczany. Po aktywacji ośrodka erekcji w rdzeniu kręgowym (zlokalizowanym na poziomie S2–S4), splot podbrzuszny dolny wysyła gałązki nerwów przywspółczulnych (nerwy miedniczne) do narządów płciowych (a dokładnie nerwów wzwodowych, ciał jamistych prącia i ciała gąbczastego), wskutek czego następuje przewaga unerwienia przywspółczulnego (rozszerzającego naczynia) nad współczulnym. Przewaga unerwienia przywspółczulnego nad współczulnym powoduje wzrost wydzielania tlenku azotu przez komórki śródbłonka i przez zakończenia nerwowe w ciałach jamistych prącia. Tętnice się rozszerzają. Ciśnienie w ciałach jamistych zwiększa się i krew zaczyna w nich zalegać, ponieważ odpływ żylny jest zablokowany. Ciśnienie w ciałach jamistych przekracza zazwyczaj 150 mm Hg (czyli jest wyższe niż ciśnienie skurczowe), co umożliwia kopulację. Neurony nieadrenergiczne i niecholinergiczne biorące udział w procesie erekcji uwalniają na swoich zakończeniach tlenek azotu (NO), a także adenozynę, acetylocholinę i wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), które dodatkowo wtórnie zwiększają produkcję NO przez komórki śródbłonka. Głównym mediatorem erekcji jest NO, który powstaje w autonomicznych zakończeniach nerwowych przez deaminację argininy. Następnie łącząc się z receptorami cyklazy guanylowej, pobudza ją do produkcji związków wysokoenergetycznych cyklicznego monofosforanu guanozyny (acyclic guanosine monophosphate – cGMP), zwanego też wtórnym mediatorem erekcji biorącym udział w rozkurczu elementów mięśniowych, który obniża stężenie kationów wapnia (Ca2+) w cytoplazmie komórek mięśni gładkich. Powoduje to rozkurcz (relaksację komórek) mięśniówki naczyń i ciał jamistych prącia oraz zwiększenie napływu do nich krwi [4]. Jednocześnie w miarę wzrostu ciśnienia krwi w ciałach jamistych następuje stopniowe zaciskanie naczyń żylnych, co skutkuje zmniejszeniem odpływu krwi tożsamym ze zwiększeniem napływu krwi tętniczej do zatok ciał jamistych prącia. Rezultatem tych zmian jest erekcja prącia i jego usztywnienie. Po ejakulacji następuje ponownie stymulacja układu współczulnego i wiotczenie prącia. Do ustępowania wzwodu dochodzi przez działanie enzymu fosfodiesterazy typu 5 (PDE 5),
który zmniejsza stężenie cGMP, rozkładając go. Leki będące selektywnymi kompetytywnymi inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (np. sildenafil) wydłużają okres dużego stężenia cGMP i są stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji (jednych z najczęstszych dysfunkcji seksualnych u mężczyzn).

Dlaczego u chorych na cukrzycę dochodzi do zaburzeń erekcji

Najważniejszą przyczyną zaburzeń erekcji u chorych na cukrzycę jest uszkodzenie neuronów układu nerwowego, czyli tzw. neuropatia cukrzycowa. Szczególne znaczenie w zaburzeniu erekcji ma tzw. neuropatia autonomiczna, uszkadzająca układ nerwowy wegetatywny, regulujący czynności narządów wewnętrznych. U chorych na cukrzycę utrzymująca się hiperglikemia uszkadza neurony oraz osłabia tempo przewodzenia bodźców przez układ nerwowy. To zwolnienie ma charakter postępujący i co roku zdolność przewodzenia zmniejsza się o blisko 1 m/s w cukrzycy typu 2. W cukrzycy typu 1 (wymagającej wstrzyknięć insuliny) pogarszanie czynności włókien nerwowych następuje najszybciej, zaraz po ujawnieniu się cukrzycy. W ciągu następnych 2–3 lat, jeśli cukrzyca jest dobrze wyrównana, proces ten ulega zwolnieniu. Zaburzenia neurologiczne w cukrzycy nie są jedyną przyczyną nieprawidłowości związanych z erekcją. Przyczyną zaburzeń erekcji mogą być inne choroby wywołane cukrzycą. Najważniejszą przyczyną zaburzeń są choroby małych naczyń krwionośnych (mikroangiopoatia) oraz dużych naczyń (makroangiopatia). Przyspieszają one miażdżycę naczyń krwionośnych i mogą hamować krążenie w obrębie miednicy, a w konsekwencji prowadzić do niedokrwienia prącia i upośledzenia funkcji seksualnych. Przykładowo w miażdżycy naczyń doprowadzających krew do ciał jamistych członka wskutek odkładania się na wewnętrznych ściankach naczyń członka cholesterolu i wapnia zmniejsza się światło i intensywność przepływu krwi, co uniemożliwia właściwe stwardnienie ciał jamistych. Może to spowodować wydłużanie się czasu potrzebnego na osiągnięcie erekcji, niepełne stwardnienie członka lub też przedwczesne zakończenie wzwodu. Ponadto do czynników ryzyka zaburzeń erekcji u chorych na cukrzycę zalicza się schorzenia układu moczowo-płciowego, niedobór testosteronu, bezdech senny, niektóre leki (neuroleptyki, antydepresanty, benzodiazepiny, antyandrogeny, diuretyki, sympatykolityki, beta-adrenolityki, antagoniści wapnia) oraz radykalne leczenie raka stercza – zarówno chirurgiczne, jak i radioterapia [7, 8]. Pozostałe 20% przypadków zaburzeń erekcji jest spowodowane problemami psychologicznymi i psychiatrycznymi [9]. Co ważne, powszechne występowanie zaburzeń seksualnych, najczęściej zaburzeń erekcji, zostało także potwierdzone u mężczyzn ze świeżo rozpoznaną cukrzycą [10]. 

Leczenie zaburzeń erekcji u chorych na cukrzycę 

Patofizjologia i leczenie zaburzeń erekcji u chorych na cukrzycę różni się znacznie od tego u pacjentów bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Zaburzenia erekcji u chorych na cukrzycę mają etiologię wieloczynnikową, są bardziej nasilone i bardziej odporne na leczenie niż w populacji ogólnej [3, 5]. Wykazano istotny związek siedzącego trybu życia z częstością zaburzeń erekcji u mężczyzn chorujących na cukrzycę [11]. W badaniach eksperymentalnych wykazano zmniejszenie ekspresji genów dla czynnika neurotroficznego 3 (neurotrophic factor 3 – NTF-3), współczynnika wzrostu nerwów (nerve growth factor – NGF), czynnika neurotroficznego pochodzącego z komórek glejowych (glial cell line-derived neurotrophic factor – GCLDNF) i neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) w obrębie głównego zwoju nerwowego w miednicy (major pelvic ganglia) w ciągu pięciu tygodni po wyindukowaniu cukrzycy typu 2, którym towarzyszyły istotne zaburzenia funkcji erekcyjnej. Badający sugerują, że zaburzeniom erekcji można zapobiegać poprzez suplementację czynników neurotroficznych w początkowym stadium cukrzycy typu 2 [12]. 

U chorych na zaburzenia erekcji i cukrzycę zaleca się zaprzestanie palenia tytoniu, regularną aktywność fizyczną, redukcję masy ciała oraz poprawę kontroli glikemii, nadciśnienia tętniczego i wyrównanie zaburzeń lipidowych [3, 5]. 

Leczenie zaburzeń erekcji podzielono na trzy kategorie: doustne inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5i), stanowiące pierwszy rzut terapii, alprostadyl w iniekcjach do ciał jamistych i próżniociągi będące opcjami drugiego wyboru oraz leczenie trzeciego rzutu obejmujące zabieg chirurgiczny z implantacją różnego rodzaju protez prącia [6, 13]. 

W niniejszym opracowaniu przestawiono efekty zastosowania sildenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji u chorych na cukrzycę.

Blokery fosfodiesterazy 5

Blokery fosfodiesterazy 5 wprowadzono na rynek w 1998 r. Zastosowanie tych leków przyczyniło się do przełomu w leczeniu zaburzeń erekcji. Pierwszym z wprowadzonych leków był sildenafil. Inhibitory PDE 5 blokują wydzielanie cGMP, a przez to powodują kumulację działającego wazodylatacyjnie NO. W rezultacie hamują odpływ krwi z prącia, utrzymując go we wzwodzie. Wśród działań niepożądanych leków z tej grupy wymienia się: bóle głowy (16%), rumień twarzy (10%), dyspepsję (7%), obrzęk śluzówki nosa (4%) i biegunkę (3%).

Sildenafil

Sildenafil, organiczny związek chemiczny stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji, jest pierwszym wprowadzonym do obrotu inhibitorem PDE 5. Opatentowano go w 1993 r. przez firmę Pfizer i wprowadzono na rynek w 1998 r.

Mechanizm działania sildenafilu

W momencie pobudzenia seksualnego mózg wysyła sygnał do komórek nerwowych u rdzenia prącia, sterujących działaniem mięśni gładkich, które normalnie ograniczają dopływ krwi przez tętnice do ciał jamistych prącia. Komórki nerwowe po otrzymaniu sygnału z mózgu zaczynają wytwarzać NO. W mięśniu gładkim występuje stałe stężenie trójfosforanu guanozyny (GTP) oraz enzym – cyklaza guanozynowa. Enzym ten jest uaktywniany przez NO produkowany przez komórki nerwowe. Po uaktywnieniu przekształca GTP w cGMP (cykliczny monofosforan guanozyny), który uruchamia ciąg przemian doprowadzających do rozluźnienia mięśni gładkich, a co za tym idzie – zwiększenia napływu krwi do ciał jamistych członka i jego wzwodu. Dopóki stężenie cGMP utrzymuje się na odpowiednio wysokim poziomie, mięsień gładki jest rozluźniony, a członek wzwiedziony. W normalnych warunkach cGMP jest jednak stale przekształcany przez inny enzym – fosfodiesterazę – w nieaktywny GMP (zwykły monfosforan guanozyny). Stąd utrzymywanie się wzwodu prącia jest warunkowane stałym wytwarzaniem cGMP, a co za tym idzie – stałym dostarczeniem NO przez komórki nerwowe, które muszą być stymulowane przez mózg. U wielu mężczyzn jednak na skutek nerwic, napięcia psychicznego, nierównowagi hormonalnej czy zaburzeń nerwowego układu współczulnego, wytwarzanie NO przez komórki nerwowe jest niedostateczne lub krótkotrwałe, co prowadzi do słabych i zbyt krótko trwających wzwodów.

Sildenafil działa przez hamowanie enzymu fosfodiesterazy. Ma podobny kształt geometryczny do cGMP i dobrze mieści się w centrum aktywnym fosfodiesterazy, jednak wiąże się z fosfodiesterazą na dłużej, blokując możliwość katalizowania reakcji przejścia cGMP w zwykłe GMP. W rezultacie nawet mała „produkcja” NO przez komórki nerwowe wystarcza do osiągnięcia odpowiedniego stężenia cGMP i może się ono utrzymywać nawet bez dalszej produkcji NO przez te komórki. Dzięki temu, że sildenafil działa na „końcowym” etapie całego procesu, nie powoduje ona automatycznie wzwodu, lecz nadal potrzebna jest do tego „normalna” stymulacja erotyczna.

Lek szybko absorbuje się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie osiąga po 30–120 min od podania (śr. w 60 min). Posiłki o dużej zawartości tłuszczu zmniejszają maksymalne stężenie leku o 29%. Sildenafil jest metabolizowany w wątrobie przez cytochrom P450 i wydalany z kałem (80%) oraz z moczem (13%).

Metaanaliza badań z randomizacją nad skutecznością sildenafilu u chorych na

...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy