Czy leki hipoglikemizujące mogą chronić serce?

Zawał serca jest najczęstszym powikłaniem cukrzycy typu 2. Po raz pierwszy związek pomiędzy tym powikłaniem opisał Cruikshank w 1931 r., a więc dziewięć lat od czasu, kiedy chorzy dzięki odkryciu insuliny przestali umierać z powodu śpiączki hiperglikemicznej [1]. Mimo znacznego postępu i wprowadzaniu sukcesywnie udoskonalanych algorytmów leczenia zawał serca nadal jest jednym z najczęstszych powikłań choroby [2].

Powstaje pytanie, czy rodzaj stosowanych leków hipoglikemizujących ma wpływ na redukcję ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. W artykule dokonano przeglądu piśmiennictwa opisującego wpływ wyboru terapii na ryzyko wystąpienia tego powikłania.

Insulina

W 1997 r. opublikowano wyniki badania DIGAMI, do którego włączono 262 chorych z ostrym zawałem mięśnia sercowego [3]. Badanych podzielono na dwie grupy, z których w jednej zastosowano dożylny wlew insuliny w pierwszej dobie hospitalizacji. Uzyskane wyniki pokazały, że pozwoliło to na uzyskanie 33-procentowej redukcji śmiertelności w ciągu pięciu lat od epizodu. W związku z tym, że po wypisie ze szpitala chorzy otrzymywali dowolne leczenie hipoglikemizujące bez preferencji jakiejkolwiek grupy leków, badanie DIGAMI nie odpowiedziało na pytanie, czy przebycie zawału jest wskazaniem do permanentnej insulinoterapii. Temu zagadnieniu poświęcono badanie DIGAMI 2 [4], z udziałem 1253 chorych ze świeżym zawałem serca. Przydzielano ich losowo do trzech grup terapeutycznych:

• grupa I – insulina dożylnie przez 24 godziny, a następnie wielokrotne wstrzyknięcia tego hormonu,
• grupa II – insulina dożylnie przez 24 godziny, a następnie leczenie konwencjonalne dopasowane do aktualnej glikemii bez preferencji co do wyboru preparatu,
• grupa III – leczenie konwencjonalne dopasowane do aktualnej glikemii.

Podczas dwuletniej obserwacji nie obserwowano różnic w śmiertelności w poszczególnych grupach. Należy jednak zwrócić uwagę, że insulinę dożylnie otrzymywało 14% chorych z grupy III, a po wypisie ze szpitala insulinoterapię podskórną stosowało odpowiednio 32% w grupie II i 40% w grupie III, mimo że takie leczenie nie było obligatoryjne, ale niezbędne do utrzymania normoglikemii. Wyniki badań DIGAMI stanowiły przesłankę do zaleceń postępowania z chorymi na cukrzycę w ostrej fazie zawału. W rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego znajduje się zapis, że w ostrej fazie zawału należy wyrównywać glikemię dożylnym wlewem insuliny, a następnie skutecznie normalizować stężenie glukozy.

W przeszłości panował pogląd, iż zastosowanie insuliny per se chroni chorego przed powikłaniami cukrzycy. Te kwestię rozstrzygnięto w badaniu UKPDS [6]. W badaniu uczestniczyło 4209 chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. W głównym ramieniu chorych podzielono losowo na grupę leczonych wg zaostrzonych kryteriów wyrównania lub do leczenia konwencjonalnego. Podgrupę leczonych intensywnie dodatkowo podzielono w zależności od stosowanej terapii hipoglikemizującej (chlorpropamid, glibenklamid lub insulina włączana w chwili rozpoznania). Bez względu na rodzaj stosowanego leczenia częstość powikłań nie różniła się, a o ich wystąpieniu decydował stopień wyrównania bez względu na to, jakimi lekami został osiągnięty.

Metformina

W jednej z ramion badania UKPDS w grupie chorych z nadwagą bądź otyłością zastosowano metforminę [7]. U chorych leczonych metforminą jako terapią I rzutu po 10 latach obserwacji stwierdzono 42-procentową redukcję śmiertelności związanej z cukrzycą, 38-procentową redukcję ryzyka zawału serca i 36-procentową redukcję śmiertelności ogólnej. Stanowi to przesłankę do pozycjonowania metforminy jako leku I rzutu w leczeniu hipoglikemizującym cukrzycy, który ponadto powinien być stosowany na każdym etapie leczenia [5, 8]. Pewnym paradoksem wydaje się fakt, że w dobie „zachwytu nad nowoczesnym leczeniem”, podstawowym lekiem hipoglikemizującym pozostaje preparat wprowadzony do leczenia 60 lat temu.

Pioglitazon

Mechanizm działania agonistów receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów γ (peroxisome proliferator-activated receptors γ – PPAR-γ), czyli tiazolidinedionów, polega na zmniejszeniu insulinooporności. W związku z tym, że postuluje się rolę insulinooporności jako czynnika etiologicznego miażdżycy, powstała koncepcja zakładająca, że redukcja insulinooporności będzie miała wpływ na zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Temu zagadnieniu poświęcono badanie PROACTIVE [9]. W badaniu uczestniczyło 2445 chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym 763 chorych po przebytym zawale serca, 662 po udarze mózgu i 1904 z czynnikami ryzyka miażdżycy. Chorych przydzielano losowo do grupy otrzymującej pioglitazon dołączany do dotychczasowego leczenia lub placebo.

Po trzyletniej obserwacji w grupie otrzymującej lek aktywny stwierdzono 15-procentową redukcję ryzyka złożonego punktu końcowego definiowanego jako wystąpienie zgonu, zawału serca (z wyłączeniem niemego) i udaru mózgu. Wśród pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano jednak retencję płynów i niewydolność serca, dlatego pioglitazon kwalifikuje się jako lek kardioprotekcyjny, ale z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.

W 2007 r. ukazała się publikacja Nissena i wsp., w której podsumowano wyniki badań dotyczących roziglitazonu, drugiego leku z grupy tiazolidinedionów, zgłoszonych w ramach rejestracji preparatu w Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food nad Drug Administration – FDA). Analizy statystyczne wykazały, że lek ten zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe [10]. Mimo że późniejsze badania nie potwierdziły tej zależności [11], przyczyniło się to do wydania rekomendacji, że wszystkie nowo wprowadzane leki hipoglikemizujące muszą mieć wykonane badanie w kierunku bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego [12]. Do chwili obecnej opublikowano badania dotyczące szeregu nowych cząsteczek...