Rozwijającej się chorobie COVID-19 towarzyszy wzrost ryzyka zgonu, szczególnie u osób z chorobami współistniejącymi, w tym w szczególności u osób cierpiących z powodu cukrzycy. W pierwszej części niniejszego artykułu przedstawiono ryzyko zachorowania na COVID-19. Współczynnik prawdopodobieństwa zachorowania na COVID-19 jest nieproporcjonalnie wysoki u osób z otyłością (OR 1,93), z nadciśnieniem tętniczym (OR 2,46) i z cukrzycą (OR 2,11). Obecność cukrzycy wiąże się również z dramatycznym wzrostem śmiertelności (OR 3,62). Stwierdzono, że leczenie metforminą przed zachorowaniem na COVID-19 wiąże się z istotnym zmniejszeniem śmiertelności u osób z cukrzycą i COVID-19 (OR 0,33). W artykule podsumowano wyniki obserwacji na ten temat. Wyniki tych badań dość jednoznacznie sugerują, że metformina stosowana u chorych na cukrzycę jest czynnikiem zapobiegającym zachorowaniu na COVID-19 oraz czynnikiem zmniejszenia ryzyka zgonu u chorych na cukrzycę i COVID-19.
Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19), której przyczyną jest zakażenie wirusem SARS-CoV-2, sieje spustoszenie wśród ludności krajów Azji, Europy, a także obu Ameryk. Wysoce zakaźny wirus SARS-CoV-2 może zaatakować wszystkie osoby, niezależnie od wieku, płci i pochodzenia etnicznego. Większość przypadków COVID-19 pozostaje bezobjawowa lub występuje z relatywnie łagodnymi objawami grypopodobnymi, co zwiększa ryzyko transmisji i znacznego rozprzestrzenienia się SARS-CoV-2. Ryzyko niepomyślnego przebiegu tej choroby jest zależne od wieku pacjenta i od występujących chorób współistniejących, w tym nadciśnienia, otyłości i cukrzycy [1, 2],
ale także od braku ustalonych metod leczenia. Choroby współistniejące, takie jak cukrzyca i otyłość, zwiększają regulację ACE2, prowadząc do zwiększenia ilości wirusów w różnych tkankach i narządach. Ponadto zwiększenie ilości ACE2 na powierzchni komórek u osób z cukrzycą i otyłością ułatwia redystrybucję ACE2 w organizmie i jego akumulację w płucach. Z drugiej strony, receptor ACE2 odgrywa kluczową rolę w regulacji układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA), a tym samym wspomaga i chroni układ sercowo-naczyniowy. ACE2 przyczynia się do utrzymania równowagi, obniżając poziom angiotensyny II (AngII) poprzez aktywację układu ACE2/Ang(1–7)//MAS osi RAA, powodując działanie rozszerzające naczynia krwionośne, antyfibrotyczne, antyproliferacyjne i przeciwzapalne. Dlatego też pozbawienie wolnych receptorów ACE2 w wyniku wiązania SARS-CoV-2 może prowadzić do niekorzystnych zdarzeń sercowo-oddechowych i uszkodzeń wielonarządowych.Zakażenie wirusem SARS-CoV-2 powoduje:
POLECAMY
- nasilenie tworzenia zaawansowanych końcowych produktów glikacji białek,
- nasilenie zmian o charakterze zmian zakrzepowych i hiperkoagulopatię,
- wywołanie burzy cytokinowej,
- dysregulację odporności wrodzonej,
- zaburzenie czynności śródbłonka,
- upośledzenie sygnalizacji interferonowej,
- generowany zaburzeniem trombocytów stan zapalny.
Metformina jest szeroko stosowanym lekiem stosowanym w leczeniu chorych na cukrzycę ze względu na skuteczność, bezpieczeństwo i niski koszt. Jest ona stosowana od ponad 60 lat w leczeniu cukrzycy typu 2 we wczesnych stadiach ze względu na jej wyjątkową zdolność do obniżania stężenia glukozy w osoczu [3, 4]. Z czasem odkryto różne inne zastosowania metforminy, a i korzyści płynące z jej stosowania w różnych chorobach, a nawet przy starzeniu się [5–8]. Do chorób tych należą nowotwory (np. rak piersi, rak endometrium, rak kości, rak jelita grubego i czerniak), otyłość, choroby wątroby, choroby sercowo-naczyniowe i choroby nerek [5–6]. Metformina wywiera różne efekty poprzez różne szlaki sygnalizacyjne [9–11]. Jednak mechanizmy leżące u podstaw tych różnych korzyści nie zostały jeszcze wyjaśnione. Niewyjaśnione jest też do końca znaczenie metforminy w zmniejszania ryzyka zgonu u chorych na cukrzycę cierpiących z powodu COVID-19.
Wyrównanie cukrzycy a ryzyko zgonu z powodu COVID-19
Wyrównanie cukrzycy przed przyjęciem do szpitala ma wpływ na przebieg, ciężkość choroby i śmiertelność. W OpenSAFELY Collaborative opisano wyniki obserwacji 17 278 392 dorosłych i 10 926 zgonów związanych z COVID-19, u których HbA1c było wyższe niż 7,5% w ostatnich 15 miesiącach. Wiązało się to z podwyższonym ryzykiem zgonu [9]. Zostało to potwierdzone przez innych badaczy [10].
Hiperglikemia przy przyjęciu do szpitala u ciężko chorych osób z COVID-19 jest czynnikiem predykcyjnym złego rokowania nawet u osób bez wcześniejszej cukrzycy [11].
Zakażenie SARS-CoV-2 a istniejąca wcześniej cukrzyca
Cukrzyca jest związana z większym ryzykiem zakażenia SARS-CoV-2, zwiększając tym samym ryzyko hospitalizacji i konieczność ryzyko hospitalizacji i konieczności korzystania z pomocy doraźnej. Starsi, ciężko chorzy pacjenci z cukrzycą cierpiący z powodu COVID-19 wykazują nasiloną odpowiedź zapalną i częściej wymagają stosowania wentylacji mechanicznej z wyraźnie wyższym ryzykiem śmiertelności niż osoby bez cukrzycy.
Infekcja SARS-CoV-2 u chorych z cukrzycą de novo
Pomimo braku wcześniej rozpoznanej cukrzycy pojawienie się hiperglikemii u pacjentów cierpiących z powodu COVID-19 może być wynikiem zakażenia wirusem SARS-CoV-2. Trzustkowy receptor ACE2 ułatwia wiązanie i wnikanie wirusa SARS-CoV-2 do komórek β. SARS-CoV-2, wiążąc się z receptorem ACE2 na komórce β, obniża jej aktywność ACE2 i powoduje zaburzenie równowagi w układzie RAA. Następstwem tego jest nagromadzenie AngII i nadmierna aktywacja osi AngII/receptor angiotensyny II typu I (AT1R). Prowadzi to do aktywacji makrofagów i NF-κB. To z kolei prowadzi do nadmiernej syntezy i wydzielania wielu cytokin prozapalnych i prowadzi do uszkodzenia trzustki. Znaczący wzrost poziomu kilku cytokin/markerów prozapalnych [interleukiny: IL-1β, IL-6, IL-10 i czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α)] wykazano u ciężko chorych pacjentów z COVID-19. Większe stężenie IL-6 korelowało z wyższą śmiertelnością.
Wyniki stosowania metforminy u chorych na cukrzycę cierpiących z powodu COVID-19
Badanie obserwacyjne A. Cruse i wsp. Autorzy Andrew B. Crouse i wsp. [12] przeprowadzili retrospektywne obserwacyjne badanie osób, u których zdiagnozowano COVID-19. Autorzy przeprowadzili retrospektywną analizę pozbawionych tożsamości danych z elektronicznych kart zdrowia (EHR). Do badania włączyli kolejne osoby badane w tym kierunku. Pierwszorzędowym obserwowanym punktem badania była śmiertelność oraz wpływ na to chorób współistniejących udokumentowanych w danych EHR (w tym 12 miesięcy przed diagnozą COVID-19), które były analizowane. Otyłość rozpoznawano, gdy wskaźnik masy ciała BMI wynosił ≥30 kg/m2, nadciśnienie tętnicze, gdy ciśnienie tętnicze skurczowe wynosiło ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg. Cukrzycę rozpoznawano na podstawie poziomu HbA1C. Autorzy do badania włączyli 604 uczestników, którzy mieli potwierdzony dodatni test w kierunku SARS-CoV-2 i 24 722 uczestników, u których wynik badania na obecność SARS-CoV-2 był ujemny. Wśród badanych chorych na cukrzycę 92% badanych miało również nadciśnienie tętnicze, a 74% było otyłych, co mogło dodatkowo przyczynić się do zwiększonego ryzyka. Ogólna śmiertelność wśród osób z pozytywnym wynikiem badania COVID-19 wynosiła 11%. 93% procent zgonów wystąpiło u osób w wieku powyżej 50 lat. Płeć męska oraz nadciśnienie tętnicze były związane z istotnie podwyższonym ryzykiem.
Wiek, płeć i cukrzyca okazały się niezależnymi czynnikami ryzyka zgonu. Cukrzyca była związana z dramatycznym wzrostem śmiertelności (OR 3,62; 95% CI 2,11–6,2; p < 0,0001). W rzeczywistości 67% zgonów dotyczyło osób z cukrzycą. Jeżeli chodzi o współczynnik ryzyka zgonu, to nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy chorymi z cukrzycą typu 1 (T1D) a cukrzycą typu 2 (T2D).
Autorzy następnie zbadali wpływ leczenia cukrzycy na niekorzystny wynik leczenia COVID-19. Autorzy skupili się na insulinie i metforminie (dwa najczęściej przepisywane leki u chorych na cukrzycę typu 2). Uwzględniono jedynie leki stosowane przed rozpoznaniem COVID-19.
Co wykazano:
- Stosowanie wcześniejsze metforminy (przed rozpoznaniem COVID-19) znacząco zmniejszało prawdopodobieństwo zgonu (OR 0,38; 95% CI 0,17–0,87; p = 0,0221).
- W rzeczywistości 11% śmiertelność wśród chorych na cukrzycę stosujących metforminę była porównywalna z ogólną śmiertelnością w populacji COVID-19-dodatniej.
- Śmiertelność wśród chorych na cukrzycę stosujących metforminę była dramatycznie niższa od 24% śmiertelności obserwowanej u osób z cukrzycą i nieprzyjmujących metforminy.
- Należy zauważyć, że ten korzystny wpływ metforminy na rokowanie utrzymywał się nawet u osób z przewlekłą chorobą nerek lub przewlekłą niewydolnością serca.
- Współczynnik ryzyka zgonu u chorych na cukrzycę typu 2stosujących wcześniej metforminę był istotnie niższy niż u nieleczonych wcześniej metforminą, zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn.
- Po uwzględnieniu innych zmiennych (wiek, płeć) prawdopodobieństwo zgonu w przypadku osób przyjmujących metforminę z powodu T2D było istotnie mniejsze niż w przypadku osób nieprzyjmujących metforminy (OR 0,33; 95% CI 0,13–0,84; p = 0,0210).
- Należy również zauważyć, że osoby nieprzyjmujące metforminy nie miały cięższej choroby metabolicznej lub cukrzycy niż osoby przyjmujące metforminę, o czym świadczą porównywalne lub nawet niższe wskaźniki masy ciała (BMI) i wartości hemoglobiny A1C (HbA1C).
Badanie CORONADO
W badaniu CORONADO wyższe stężenie glukozy u chorych przy przyjęciu związane było z tendencją do zwiększonej śmiertelność [36], zaś wewnątrzszpitalna hiperglikemia przyczyniła się do gorszego rokowania [14].
Jednocześnie u chorych z COVID-19 leczonych metforminą ryzyko zgonu było istotnie niższe. Z drugiej strony, należy podkreślić, że ani stężenie glukozy we krwi w momencie rozpoznania, ani w trakcie choroby nie było niższe u osób stosujących metforminę. Ponadto w tej grupie badanej długoterminowa kontrola glikemii oceniana na podstawie HbA1C nie miała wpływu na śmiertelność [13]. Wydaje się prawdopodobne, że komórki β trzustki mogą zostać zainfekowane i uszkodzone przez SARS-CoV-2 [15]. Wyjaśnia to powód bardzo wysokiego zapotrzebowania na insulinę u niektórych pacjentów z COVID-19 [16, 17].
W pracy wykazano również, że zaawansowany wiek i płeć męska są innymi niezależnymi czynnikami ryzyka związanymi ze zwiększoną śmiertelnością zarówno u osób z cukrzycą, jak i bez niej. W rzeczywistości śmiertelność u mężczyzn była ponad dwukrotnie wyższa niż u kobiet, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami [18, 19]. Ze względu na ten uderzający dymorfizm płciowy badania z zastosowaniem antyandrogenów u mężczyzn COVID-19-dodatnich są obecnie w toku. Zachęcające jest to, że korzystne efekty metforminy pozostały silne u mężczyzn uczestniczących w badaniu. Podobne wyniki badań uzyskali również inni badający [20, 21].
Dlaczego u chorych na cukrzycę leczonych metforminą śmiertelność z powodu COVID-19 jest mniejsza?
Stosowanie metforminy powoduje [22–25]:
- obniżenie stężenia glukozy we krwi,
- zmniejszenie masy ciała,
- zmniejszenie insulinooporności,
- zwiększenie aktywacji AMPK. Aktywacja AMPK prowadzi do fosforylacji ACE2, a poprzez to zahamowania penetracji SARS-CoV-2 do komórek,
- zahamowanie mTOR i zapobieganie immunologicznej hiperreaktywności,
- wpływ na endosomalny wymiennik Na+/H+ – powoduje to zwiększenie pH komórki i zakłóca cykl endocytarny wirusa,
- działanie przeciwzapalne,
- zmniejszenie liczby neutrofilów,
- zahamowanie mitochondrialnego kompleksu 1.
Pomimo że metformina jest znana i stosowana ze względu na swoje właściwości neutralne lub nawet właściwości obniżania masy ciała przy jednoczesnej poprawie glikemii [26], autorzy zadali sobie pytanie, czy te efekty mogły przyczyniać się do zmniejszonego ryzyka śmiertelności związanej z COVID-19. Należy w tym miejscu zauważyć, że ani BMI, ani HbA1C nie były niższe u tych osób stosujących metforminę, które przeżyły, w porównaniu z tymi, które zmarły. Co więcej, stężenia glukozy we krwi w momencie rozpoznania i w trakcie trwania COVID-19 nie różniły się istotnie u osób stosujących metforminę, które przeżyły, w porównaniu z tymi, którzy zmarli. Sugeruje się, że inne czynniki mogą odgrywać ważniejszą rolę u leczonych wcześniej metforminą na poprawę rokowania u chorych na cukrzycę typu 2.
Jest to zgodne z wcześniejszym raportem z Wuhan w Chinach [27], w którym wykazano, że u leczonych metforminą stwierdzono mniejszą śmiertelność u hospitalizowanych pacjentów z cukrzycą w grupie COVID-19 [28]. Stwierdzono również, że leczenie metforminą była związane z obniżonym ryzykiem przedwczesnego zgonu we francuskim badaniu CORONADO [13]. Wykazano również, że stosowaniu metforminy towarzyszy zmniejszenie śmiertelności u kobiet z COVID-19 na podstawie analizy danych United Health [29].
Fakt, że tak podobne wyniki uzyskano w różnych populacjach z całego świata, sugeruje, że obserwowane zmniejszenie ryzyka śmiertelności związane ze stosowaniem metforminy u osób z T2D i COVID-19 może być ogólną zasadą możliwą do uogólnienia [30]. Wyniki te podkreślają znaczenie przestrzegania ogólnych wytycznych dotyczących leczenia cukrzycy i profilaktyki, w których leczenie metforminą jest na pierwszym miejscu. Szczególnie w czasie tej pandemii, która naraża osoby z cukrzycą na szczególnie wysokie ryzyko, leczenie to może nie tylko pomóc w leczeniu cukrzycy, ale także zmniejszyć ryzyko niekorzystnych następstw w przypadku zakażenia COVID-19.
W tym momencie nie są znane mechanizmy, dzięki którym metformina mogłaby poprawić rokowanie u osób cierpiących z powodu COVID-19. Wyniki przeprowadzonych badań nie sugerują, że przyczyną tego było lepsze wyrównanie cukrzycy, ponieważ stężenie glukozy we krwi, HbA1C lub BMI nie były niższe u osób, które przeżyły COVID-19 i otrzymywały metforminę. Wykazano, że metformina wywiera działanie przeciwzapalne [31, 32] i przeciwzakrzepowe [33, 34]. Infekcji COVID-19 towarzyszy [33, 34] burza cytokinowa, jak również rozsiane zdarzenia zakrzepowo-zatorowe [35–37]. Można w tej sytuacji spekulować, że metformina poprzez swoje działanie antyfibrynolityczne [33] i hamujące działanie cytokin zapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów α lub interleukina-6 [31, 32], poprawia wynik leczenia. W rzeczywistości nawet przed pandemią COVID-19 wykazano, że stosowanie metforminy przed przyjęciem do szpitala było związane z mniejszą śmiertelnością u pacjentów z cukrzycą typu 2 na intensywnej terapii medycznej i w czasie leczenia operacyjnego [37].
Wnioski
- Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, można stwierdzić, że stosowanie metforminy może mieć korzystny wpływ na przebieg COVID-19, zwłaszcza u chorych na cukrzycę.
- Korzystne efekty działania metforminy powinny być brane pod uwagę, zwłaszcza u kobiet.
- Należy pamiętać jednak o tym, że u chorych z ciężkim przebiegiem COVID-19 i chorobami współistniejącymi istnieje możliwość wystąpienia działań niepożądanych metforminy, takich jak kwasica mleczanowa. Należy wziąć to pod uwagę.
- Konieczne są dalsze badania, takie jak retrospektywne analizy kohort chorych na cukrzycę COVID-19.
Pismiennictwo
- Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. Jama (2020) 323(20):2052–9. doi: 10.1001/jama.2020.6775.
- Palaiodimos L, Kokkinidis DG, Li W, Karamanis D, Ognibene J, Arora S, et al. Severe obesity, increasing age and male sex are independently associated with worse in-hospital outcomes, and higher in-hospital mortality, in a cohort of patients with COVID-19 in the Bronx, New York. Metabol: Clin Experiment (2020) 108:154 262. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154 262.
- Bailey CJ. Metformin: historical overview. Diabetologia. (2017) 60:1566–76. doi: 10.1007/s00125-017-4318-z.
- Blonde L, Dipp S, Cadena D. Combination glucose-lowering therapy plans in T2DM: case-based considerations. Adv Ther. (2018) 35:939–65. doi: 10.1007/s12325-018-0694-0.
- Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, Decensi A, et al. Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders. Cancer Prev Res. (2014) 7:867–85. doi: 10.1158/1940 6207.CAPR-13-0424.
- Morales DR, Morris AD. Metformin in cancer treatment and prevention. Annu Rev Med. (2015) 66:17–29. doi: 10.1146/annurev-med-062 613-093 128.
- Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. (2011) 13:221–8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01 349.x.
- Bhat A, Sebastiani G, Bhat M. Systematic review: preventive and therapeutic applications of metformin in liver disease.World J Hepatol. (2015) 7:1652–9. doi: 10.4254/wjh.v7.i12.1652.
- Williamson, E.J., Walker, A.J., Bhaskaran, K., Bacon, S., Bates, C., Morton, C.E., Curtis, H.J., Mehrkar, A., Evans, D., Inglesby, P., et al. (2020). Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature 584, 430–436.
- Zhou, J.H., Wu, B., Wang, W.X., Lei, F., Cheng, X., Qin, J.J., Cai, J.J., Zhang, X.J., Zhou, F., Liu, Y.M., et al. (2020). No significant association between dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and adverse outcomes of COVID-19. World J. Clin. Cases 8, 5576–5588.
- Cai, Y., Shi, S., Yang, F., Yi, B., Chen, X., Li, J., and Wen, Z. (2020). Diabetes Res. Clin. Pract. 169, 108 437.
- Crouse A,Tiffany Grimes T, Li P, Might M, Ovalle F, Shalev A. Metformin Use Is Associated With Reduced Mortality in a Diverse Population With COVID-19 and Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2021, Jan 13;11:600 439. doi: 10.3389/fendo.2020.600 439. eCollection 2020.
- Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, Pichelin M, Al-Salameh A, Allix I, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia (2020) 63(8):1500–15. doi: 10.1007/s00125-020-05 180-x.
- Zhu L, She ZG, Cheng X, Qin JJ, Zhang XJ, Cai J, et al. Association of Blood Glucose Control and Outcomes in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes. Cell Metab (2020) 31(6):1068–77 e3. doi: 10.1016/ j.cmet.2020.04 021.
- Yang L, Han Y, Nilsson-Payant BE, Gupta V, Wang P, Duan X, et al. A Human Pluripotent Stem Cell-based Platform to Study SARS-CoV-2 Tropism and Model Virus Infection in Human Cells and Organoids. Cell Stem Cell (2020) 27(1):125–36 e7. doi: 10.1016/j.stem.2020.06 015.
- Apicella M, Campopiano MC, Mantuano M, Mazoni L, Coppelli A, Del Prato S. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol (2020) 8(9):782–92. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30 238-2.
- Li J, Wang X, Chen J, Zuo X, Zhang H, Deng A. COVID-19 infection may cause ketosis and ketoacidosis. Diabetes Obes Metab (2020) 22(10):1935–41. doi: 10.1111/dom.14 057.
- Mauvais-Jarvis F. Aging, Male Sex, Obesity, and Metabolic Inflammation Create the Perfect Storm for COVID-19. Diabetes (2020) 69(9):1857–63. doi: 10.2337/dbi19-0023.
- Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol (2016) 16(10):626–38. doi: 10.1038/nri.2016.90.
- Bramante, C.T., Ingraham, N.E., Murray, T.A., Marmor, S., Hovertsen, S., Gronski, J., McNeil, C., Feng, R., Guzman, G., Abdelwahab, N., et al. (2021). Metformin and risk of mortality in patients hospitalised with COVID-19: a retrospective cohort analysis. The Lancet Healthy Longevity 2, e34–e41.
- Jinghong Li, Qi Wei, Willis X. Li, el all.: Metformin use in diabetes prior to hospitalization: effects on mortality in COVID-19. Endocr Pract. 2020; 26, 1166-1172.
- Sharma S, Ray A, Sadasivam B. Metformin in COVID-19: a possible role beyond diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2020;164. http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108 183. Epub: 108 183.
- Bolourian A, Mojtahedi Z. Obesity and COVID-19: the mTOR pathway as a possible culprit. Obes Rev 2020. http://dx.doi.org/10.1111/obr.13 084.
- Lehrer S. Inhaled biguanides and mTOR inhibition for influenza and coronavirus (Review). World Acad Sci J 2020;2(3):1. http://dx.doi.org/10.3892/ wasj.2020.42. Epub 29 March 2020.
- Esam Z. A proposed mechanism for the possible therapeutic potential of metformin in COVID-19. Diabetes Res Clin Pract 2020;164. http:// dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108 282. Epub: 108 282.
- Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood (2020) 135(23):2033–40. doi: 10.1182/ blood.2020006000.
- Tan MH, Alquraini H, Mizokami-Stout K, MacEachern M. Metformin: From Research to Clinical Practice. Endocrinol Metab Clinics North A (2016) 45 (4):819–43. doi: 10.1016/j.ecl.2016.06 008.
- Luo P, Qiu L, Liu Y, Liu XL, Zheng JL, Xue HY, et al. Metformin Treatment Was Associated with Decreased Mortality in COVID-19 Patients with Diabetes in a Retrospective Analysis. Am J Trop Med Hygiene (2020) 103 (1):69–72. doi: 10.4269/ajtmh.20-0375.
- Bramante C, Ingraham N, Murray T, Marmor S, Hoversten S, Gronski J, et al. Observational Study of Metformin and Risk of Mortality in Patients Hospitalized with Covid-19. MedRxiv Prepr Server Health Sci (2020). doi: 10.1101/2020.06.19.20 135 095.
- Hariyanto TI, Kurniawan A. Metformin use is associated with reduced mortality rate from coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection. Obes Med (2020) 19:100 290. doi: 10.1016/j.obmed.2020.100 290.
- Cameron AR, Morrison VL, Levin D, Mohan M, Forteath C, Beall C, et al. Anti-Inflammatory Effects of Metformin Irrespective of Diabetes Status. Circ Res (2016) 119(5):652–65. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116 308 445.
- Tsoyi K, Jang HJ, Nizamutdinova IT, Kim YM, Lee YS, Kim HJ, et al. Metformin inhibits HMGB1 release in LPS-treated RAW 264.7 cells and increases survival rate of endotoxaemic mice. Br J Pharmacol (2011) 162 (7):1498–508. doi: 10.1111/j.1476 5381.2010.01 126.x.
- Grant PJ. The effects of metformin on the fibrinolytic system in diabetic and non-diabetic subjects. Diabete Metabol (1991) 17(1 Pt 2):168–73.
- Xin G, Wei Z, Ji C, Zheng H, Gu J, Ma L, et al. Metformin Uniquely Prevents Thrombosis by Inhibiting Platelet Activation and mtDNA Release. Sci Rep (2016) 6:36 222. doi: 10.1038/srep36222.
- McFadyen JD, Stevens H, Peter K. The Emerging Threat of (Micro) Thrombosis in COVID-19 and Its Therapeutic Implications. Circ Res (2020) 127(4):571–87. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120 317 447.
- Khan IH, Savarimuthu S, Leung MST, Harky A. The need to manage the risk of thromboembolism in COVID-19 patients. J Vasc Surg (2020) 72(3):799– 804. doi: 10.1016/j.jvs.2020.05 015.
- Christiansen C, Johansen M, Christensen S, O’Brien JM, Tonnesen E, Sorensen H. Preadmission metformin use and mortality among intensive care patients with diabetes: a cohort study. Crit Care (2013) 17(5):R192. doi: 10.1186/cc12886.