Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

4 czerwca 2019

NR 18 (Maj 2019)

Leczenie hipolipemizujące u chorych na cukrzycę
Lipid lowering therapies in patients with diabetes

0 70

Cukrzyca stanowi istotny czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy, a powikłania naczyniowe prowadzą z kolei do pogorszenia jakości i skrócenia trwania życia. U wielu chorych na cukrzycę stwierdza się współistniejącą hipercholesterolemię, hipertriglicerydemię lub dyslipidemię mieszaną, które również są uznanymi silnymi czynnikami ryzyka progresji miażdżycy. Klinicznym następstwem takiej konstelacji chorób jest gwałtowne przyspieszenie procesu aterogenezy i rozwój powikłań. Spostrzeżenie to doprowadziło do wzmożenia wysiłków nad ograniczeniem umieralności w grupie chorych na cukrzycę poprzez przyjęcie aktywnej postawy lekarzy koncentrującej się na modyfikacji stylu życia i stosowaniu leków hipolipemizujących. Za najważniejszy czynnik ryzyka w aspekcie profilu lipidowego uznano zwiększone stężenie cholesterolu LDL. Redukcję jego stężenia osiąga się najczęściej za pomocą statyn i ezetymibu. Z kolei w terapii hipertriglicerydemii, która może prowadzić do ostrego zapalenia trzustki, a także zwiększenia ryzyka sercowo-naczyniowego, wykorzystuje się przede wszystkim fibraty i kwasy omega-3. 
W artykule przedstawione zostaną aktualne zalecenia dotyczące wskazań do rozpoczęcia terapii, wyniki dużych badań klinicznych związanych z leczeniem hipolipemizującym w populacji chorych na cukrzycę typu 2, a także wskazówki dotyczące dawkowania leków i spodziewanego efektu klinicznego. W ostatniej części wskazane będą dwie najbardziej obiecujące substancje, które być może w niedalekiej przyszłości dołączą do zestawu leków stosowanych w hiperlipidemiach.

 

Diabetes is a disease that accelerates atherosclerosis, which in turn leads to vascular complications that shorten life span and reduce the quality of life. Many patients with diabetes suffer from concomitant hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia or mixed dyslipidemia, which are also well-known risk factors of atherosclerosis. As a consequence of the coexistence of those two conditions acceleration in atherogenesis and a rise in cardiovascular complications rates are seen. This clinical observation has led clinicians to a proactive approach in the treatment of hyperlipidemias in diabetic patients, which includes therapeutic lifestyle change and the use of lipid lowering drugs. LDL cholesterol has been found as a main target for the treatment of lipid disorders. Its reduction is achieved primarily by statin and ezetimibe therapy. Hypertriglyceridemia, which is responsible for acute pancreatitis and less prominent elevation of cardiovascular risk, is dealt with using fibrates and omega-3 fatty acids. 
This article includes indications and therapeutic thresholds in the hyperlipidemic patients with diabetes, which are based on clinical guidelines and results of large-scale clinical trials that included diabetic participants. Additionally, a description of lipid lowering potential of drugs is provided. 
Finally, a section on novel and promising approaches to treat hyperlipidemia are briefly described.

Liczba chorych na cukrzycę, zwłaszcza typu 2, w populacji rośnie [1]. Skuteczne leczenie hipoglikemizujące prowadzi do poprawy rokowania i wydłużenia przeciętnego dalszego trwania życia. Należy pamiętać, że główną przyczyną śmierci diabetyków są choroby sercowo-naczyniowe, obejmujące m.in. zawały serca i udary niedokrwienne [2]. Przyczyną tego zjawiska jest przyspieszony proces aterogenezy u chorych na cukrzycę. Do głównych czynników ryzyka miażdżycy, oprócz zaburzeń glikemii i ich powikłań, zalicza się przede wszystkim hiperlipidemię i nadciśnienie tętnicze [3]. Aktualnie przykłada się dużą wagę do aktywnego poszukiwania tych czynników ryzyka u chorych. Znajduje to odzwierciedlenie w wytycznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, w których wydzielono rozdziały przedstawiające szczegółowo zasady terapii hiperlipidemii i nadciśnienia tętniczego [4]. Warto zwrócić także uwagę na fakt, że wytyczne towarzystw lipidologicznych, kardiologicznych [5] i miażdżycowych [6] wyodrębniają chorych na cukrzycę typu 2 jako tych, którzy narażeni są na szczególnie wysokie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Podkreśla to wagę problemu klinicznego, jakim jest miażdżyca tętnic i wskazuje na konieczność intensywnego leczenia przeciwmiażdżycowego, zwłaszcza u chorych na cukrzycę. Duże sukcesy na tym polu osiąga się, redukując stężenie cholesterolu LDL [7]i triglicerydów [8]. Środkami do osiągnięcia tego celu są modyfikacja stylu życia i farmakoterapia.


Określenie celu terapii


Jednym z pierwszych zadań w trakcie weryfikacji klinicznej chorego na cukrzycę jest ocena profilu lipidowego obejmująca stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, HDL i triglicerydów. Po rozpoznaniu hiperlipidemii powinno się wykluczyć jej wtórny charakter, co ma miejsce m.in. w przebiegu niedoczynności tarczycy, białkomoczu, zespołu Cushinga i źle kontrolowanej cukrzycy. We wtórnych dyslipidemiach kluczowe znaczenie ma leczenie przyczynowe nacelowane na pierwotne schorzenie. Po wykluczeniu wtórnych przyczyn zaburzeń lipidowych konieczne jest określenie celu terapeutycznego. Opiera się ono na weryfikacji chorób współistniejących, informacji uzyskanych z wywiadu od chorego (ze szczególnym naciskiem na stosowane używki i dane dotyczące wywiadu rodzinnego) oraz wynikach badań pracownianych. Mając powyższe informacje, chorych kwalifikuje się do grupy bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego i umiarkowanego lub niskiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Wytyczne diabetologiczne i lipidologiczne są zbieżne w tym zakresie, niemniej jednak w tych drugich zawarte jest narzędzie do szacowania ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu kolejnych 10 lat, czyli karty SCORE (systematic coronary risk evaluation) [6]. Są one również przygotowane dla populacji polskiej. Powyższe narzędzie służy do szacowania ryzyka sercowo-naczyniowego w profilaktyce pierwotnej, natomiast dla chorych w profilaktyce wtórnej (np. po zawale serca) już się go nie używa. Takich chorych a priori kwalifikuje się do grupy ryzyka bardzo wysokiego. Aktualnie pierwszorzędowym celem terapii jest zmniejszenie stężenia LDL-C, a drugorzędowym zmniejszenie stężenia cholesterolu nie-HDL (tab. 1). Obserwuje się korzyści z redukcji triglicerydemii, zwłaszcza gdy wyjściowo jest ona wyższa niż 200 mg/d [9].
Nie ma jednoznacznych zaleceń wskazujących na konieczność stosowania leczenia zwiększającego stężenie HDL-C, mimo że duże stężenie HDL jest wyznacznikiem dobrostanu metabolicznego i chroni przed rozwojem 
miażdżycy [6]. 
 

Tab. 1. Cele terapeutyczne dla LDL-C w hiperlipemii (zmodyfikowane z [6])

Ryzyko sercowo-naczyniowe Cel terapeutyczny dla LDL-C Cel terapeutyczny dla nie-HDL-C
Bardzo wysokie (SCORE > 10%)
lub rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa
< 70 mg/dl
i/lub > 50% redukcja w porównaniu do stężenia wyjściowego
< 100 mg/dl
Wysokie ryzyko (SCORE 5–10%) < 100 mg/dl < 130 mg/dl
Ryzyko pośrednie (SCORE 1–5%) < 115 mg/dl < 145 mg/dl

 

Leki stosowane w terapii hipercholesterolemii


Kluczową rolę w terapii hipercholesterolemii odgrywają inhibitory reduktazy HMG-CoA, czyli statyny. Ich mechanizm działania opiera się na zmniejszeniu syntezy cholesterolu endogennego w hepatocytach, co prowadzi do zwiększonej ekspresji receptorów dla LDL, zwiększonego wychwytu cząsteczek LDL w wątrobie i zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w surowicy. Są to leki o doskonale ugruntowanej pozycji w profilaktyce wtórnej i pierwotnej powikłań sercowo-naczyniowych miażdżycy [10, 11]. Na podstawie badań klinicznych pierwotnie przeprowadzonych u chorych na cukrzycę, analiz podgrup chorych na cukrzycę w badaniach klinicznych przeprowadzonych u chorych z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz metaanaliz dostępnych wyników stwierdza się, że chorzy na cukrzycę to grupa chorych, która czerpie korzyści z terapii statynami w stopniu co najmniej równym chorym bez zaburzeń glikemii [12]. W badaniu HPS (Heart Protection Study) simwastatyna w dawce 40 mg/d zmniejszała stężenie cholesterolu LDL-C o 39 mg/dl (31%), co przełożyło się na zmniejszenie częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych o 22% 
(p < 0,0001) [13]. Z kolei stosowanie 10 mg atorwastatyny w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) przełożyło się na zmniejszenie stężenia LDL o 46 mg/dl (40%), czemu towarzyszyło zmniejszenie częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych o 37% 
(p < 0,0001) [14]. Decydując się na leczenie hipercholesterolemii u chorego na cukrzycę, trzeba ocenić, jak silna powinna być wdrożona interwencja, tzn. w jakim odsetku trzeba zmniejszyć stężenie cholesterolu LDL. Jest to oczywiście uzależnione od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL oraz ryzyka sercowo-naczyniowego determinującego cel terapeutyczny. W związku z powyższym warto pamiętać o szacowanej skuteczności hipolipemizującej statyn i fakcie, że zmniejszenie cholesterolu LDL o ponad 50% jest osiągalne podczas terapii wysokimi dawkami, tzw. silnych statyn, tj. 40 mg rozuwastatyny lub 80 mg atorwastatyny (tab. 2). Doniesienia z dużych badań klinicznych wydają się potwierdzać pogorszenie wyrównania glikemicznego sięgające 0,12% w zakresie hemoglobiny glikowanej [15]. Niemniej jednak korzyści ze stosowania statyn u chorych na cukrzycę z towarzyszącą hiperlipidemią są większe niż potencjalne 
ryzyko [16].

Celem leczenia hipolipemizującego u chorych na cukrzycę jest zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL do wartości poniżej 100 mg/dl, a w wielu wypadkach nawet poniżej 70 mg/dl. U znacznej części chorych postępowanie dietetyczne i duże dawki silnych statyn umożliwiają osiągnięcie tych celów. Niemniej jednak istnieje grupa chorych, u których wyjściowo bardzo duże zaburzenia lipidogramu uniemożliwiają ich osiągnięcie. Z pomocą przychodzi tu ezetymib – jedyny stosowany lek z grupy inhibitorów wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego (inhibitor NPC1L1). Skuteczność ezetymibu jako leku poprawiającego rokowanie chorych z hipercholesterolemią wykazano w badaniu IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Ono jako pierwsze pokazało, że za pomocą leków doustnych możliwe jest zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL znacznie poniżej 70 mg/dl, a ponadto, że przekłada się to na poprawę rokowania chorych obciążonych ryzkiem sercowo-naczyniowym (obniżenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w podgrupie chorych na cukrzycę sięgnęło 14%) [17]. Co więcej, przyjmowanie ezetymibu jest związane ze zmniejszeniem odsetka silnie aterogennych małych gęstych cząsteczek LDL u chorych na cukrzycę [18]. Warto wspomnieć ponadto o pozostałych korzyściach ze stosowania ezetymibu. Po pierwsze, jest to lek bardzo dobrze tolerowany i u chorych, którzy nie mogą lub nie chcą przyjmować statyn stanowi atrakcyjną alternatywę, pozwalając na redukcję stężenia LDL sięgającą do 18–20% w monoterapii [19]. Po drugie, pozwala stosować małe dawki statyn w terapii złożonej, co umożliwia uzyskanie efektów porównywalnych do statyn w dawkach maksymalnych [20]. Po trzecie, ostatnio na rynku farmaceutycznym coraz szerzej dostępne są preparaty odtwórcze, w tym w postaci złożonej 
(statyna + ezetymib), które zwiększyły dostępność leku dla chorych.

W przypadku oporności, braku klinicznego efektu po zastosowaniu statyn z ezetymibem lub nietolerancji powyższego leczenia aktualnie dostępna jest nowa grupa niezwykle skutecznych, acz drogich, leków z grupy inhibitorów PCSK-9 (alirokumab i ewolokumab). Są to przeciwciała monoklonalne do stosowania podskórnego (w automatycznych penach podobnych do insulinowych) przeciętnie jeden raz na dwa tygodnie. Inhibitory PCSK-9 są wyjątkowo skuteczne w redukowaniu stężenia cholesterolu LDL, niezależnie od tego, czy w terapii są już stosowane statyny. Ich hipolipemizujący potencjał w zakresie cholesterolu LDL wynosi ponad 65% w populacji ogólnej i nie stwierdzono, aby zwiększały częstość nowych przypadków cukrzycy [HR = 1,04; 95% CI 0,96–1,13] [21]. W populacji chorych na cukrzycę efekt hipolipemizujący wydaje się nieznacznie gorszy i na podstawie metaanalizy kilkunastu badań klinicznych oszacowano go na 52,6% (41,3–63,8%). Ale wciąż przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego o 18% [OR = 0,82; 95% CI 0,74–0,91] [22]. 

Skuteczność hipolipemizującą, ale bez jednoznacznego wpływu na zdarzenia sercowo-naczyniowe, wykazują też leki pochodzenia roślinnego (np. z fermentowanego czerwonego ryżu – monakolina K) bądź tzw. żywność czynnościowa/funkcjonalna (np. sterole roślinne). Redukcja cholesterolu LDL najczęściej nie przekracza kilkunastu procent, niemniej jednak może okazać się wystarczająca dla chorych z nieznacznie zwiększonym stężeniem cholesterolu LDL i nietolerujących lub niewyrażających zgody na inną terapię [23]. Dost...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy