Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

31 sierpnia 2018

NR 15 (Sierpień 2018)

Kanagliflozyna i jej działanie kardioprotekcyjne
Podsumowanie wyników badania CANVAS

0 201

Cukrzyca to plaga XXI w. Chorym cierpiącym z powodu cukrzycy typu 2 towarzyszy znaczący wzrost ryzyka rozwoju powikłań na skutek zmian zarówno w małych (mikroangiopatia), jak i w dużych (makroangiopatia) naczyniach krwionośnych. U chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych jest 2–3 razy większe niż u chorych bez cukrzycy. Aż 80% przyczyn zgonów u chorych na cukrzycę to właśnie tego typu powikłania. Cukrzyca jest chorobą powodującą istotne pogorszenie jakości życia oraz znaczne skrócenie czasu przeżycia chorych. W przeprowadzonym badaniu CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study) wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych kanagliflozyną dochodzi do względnego zmniejszenia ryzyka wystąpienia złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem) o 14% w porównaniu do grupy leczonych placebo. To dobra informacja dla wszystkich chorych na cukrzycę.

Cukrzyca typu 2 to progresywna przewlekła choroba charakteryzująca się systematycznie narastającą insulinoopornością z towarzyszącym pogarszaniem się czynności komórek beta trzustki. Chorym cierpiącym z powodu cukrzycy typu 2 towarzyszy znaczący wzrost ryzyka rozwoju powikłań na skutek zmian zarówno w małych (mikroangiopatia), jak i w dużych (makroangiopatia) naczyniach krwionośnych. 

Ryzyko rozwoju powikłań mikronaczyniowych dotyczy większości chorych na cukrzycę typu 2. Wśród tych powikłań wymienia się rozwój retinopatii, nefropatii oraz neuropatii. Dla przykładu, cukrzycowa choroba nerek występuje u ok. 35% chorych z typem 2 cukrzycy. Rozwijającej się chorobie nerek towarzyszy wzrost ryzyka pogorszenia jakości życia i istotne skrócenie czasu przeżycia. Intensywne leczenie tej grupy chorych zmniejsza ryzyko rozwoju wszystkich wyżej wymienionych powikłań [1, 2].

U chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych jest 2–3 razy większe niż u chorych bez cukrzycy. Aż 80% przyczyn zgonów u chorych na cukrzycę to właśnie tego typu powikłania. Ryzyko zgonu u chorych na cukrzycę typu 2 bez zawału jest podobne jak u chorych bez cukrzycy po zawale. Wyrównanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej nie zmniejsza lub tyko w niewielkim stopniu zmniejsza to ryzyko. Ponadto u chorych na cukrzycę bardzo często ma się do czynienia ze zjawiskiem insulinooporności, która bierze udział w patogenezie powikłań sercowo-naczyniowych. Insulinooporności towarzyszy zwiększone ryzyko rozwoju miażdżycy [3].

Chorzy na cukrzycę typu 2 dotknięci są zwiększonym ryzykiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych oraz nerkowych. Kanagliflozyna okazuje się lekiem zmniejszającym to ryzyko. 

Cukrzyca jest chorobą powodującą istotne pogorszenie jakości życia oraz znaczne skrócenie czasu przeżycia chorych. Tylko dobre wyrównanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, lipidowej i ciśnienia tętniczego daje szansę na poprawę jakości życia i wydłużenie czasu przeżycia pacjenta [4].

Wykazano, że leki, takie jak insulina, pochodne sulfonylomocznika czy blokery DPP-4, które wpływają obniżająco na glikemię, zaś nie wpływają na insulinooporność, nie obniżają ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. W ostatnim czasie pojawiły się jednak wyniki badań sugerujące, że bloker SGLT2, jakim jest empagliflozyna, może istotnie poprawiać rokowanie w tym względzie [5].

Zinman i wsp. [5] wykazali, że chorzy na cukrzycę typu 2 obciążeni dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym leczeni empagliflozyną w porównaniu do placebo mają mniejsze ryzyko wystąpienia pierwszorzędnego punktu końcowego, jakim była śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, wystąpienie zawału niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem, a także konieczność hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej (major adverse coronary events – MACE). 

Blokery SGLT2 

SGLT2, czyli kotransportery sodowo-glukozowe 2, znajdują się w nerkach na powierzchni luminalnej komórek cewki proksymalnej i odpowiadają za wchłanianie zwrotne glukozy z moczu pierwotnego, co w warunkach fizjologicznych niweluje wydalanie glukozy wraz z moczem i pozwala utrzymać odpowiednie stężenie glukozy we krwi. Jednak u osób z cukrzycą kotransportery SGLT2 mogą potencjalnie osłabiać efekt leczniczy terapii przeciwcukrzycowej. Flozyny to leki, które blokują działanie SGLT2, powodując wzmożone wydalanie glukozy z moczem, co przekłada się na zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Należy wspomnieć, że mechanizm działania flozyn jest niezależny od działania insuliny i funkcji komórek beta trzustki, co oznacza, że inhibitory SGLT2 są lekami skutecznymi nawet u osób z mniejszą wrażliwością tkanek na insulinę. Leki te można stosować w celu zwiększenia efektu hipoglikemizującego łącznie z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie i wrażliwość tkanek na insulinę (metformina, pochodne sulfonylomocznika). Dostępne dane wykazują, że stosowanie inhibitorów SGLT2 zmniejsza stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) o 0,32–1,17%. Ponadto po zastosowaniu większych dawek leków obserwuje się znaczniejsze obniżenie HbA1c. Po stosowaniu inhibitorów SGLT2 zaobserwowano również zmniejszenie masy ciała średnio o 1,5–3 kg. Utrata masy ciała jest efektem większego wydalania glukozy wraz z moczem, co przekłada się na utratę 200–300 kcal/dobę. Flozyny, ze względu na swój efekt diuretyczny, powodują zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, skurczowego średnio o 3–5 mm Hg i rozkurczowego o 1–2 mm Hg. Należy jednak pamiętać, że zarówno efekt obniżenia masy ciała, jak również wpływ inhibitorów SGLT2 na ciśnienie tętnicze wymagają dalszej obserwacji, co związane jest z niewielką ilością danych i krótkim czasem obserwacji w tym zakresie. Na polskim rynku są dostępne w handlu trzy flozyny – dapagliflozyna, empagliflozyna i kanagliflozyna. W tym artykule omówiony zostanie jeden z tych leków – kanagliflozyna [6, 7]. 

Kanagliflozyna

Kanagliflozyna (Invokana™) to doustnie podawany bloker SGLT2. Lek ten jest stosowany w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Hamując SGLT2 w nerkach, kanagliflozyna zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy w cewce proksymalnej, zwiększając tym samym wydalanie glukozy z moczem i obniżając poziom glukozy we krwi. Kilka prób porównawczych z randomizacją, kontrolowanych z użyciem placebo lub aktywnych trwających 26–52 tygodnie wykazało, że kanagliflozyna poprawia kontrolę glikemii podczas stosowania w monoterapii lub jako leku dodanego do metforminy 
i/lub innych leków przeciwhiperglikemicznych, w tym insuliny, u chorych na cukrzycę typu 2. Oprócz zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej w stosunku do wartości wyjściowych kanagliflozyna wykazała również korzystne działanie w przypadku innych punktów końcowych, w tym obniżenie poziomu glukozy w osoczu na czczo i masy ciała na początku badania. Po zastosowaniu kanagliflozyny ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest niskie. Lek ten jest dobrze tolerowany. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z kanagliflozyną są infekcje grzybicze żeńskich narządów płciowych, infekcje dróg moczowych i zwiększona (z narastaniem) niewydolność nerek. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowywania dawek lub ograniczeń umiarkowanej do ciężkiej dysfunkcji nerek. Kanagliflozyna ma niewielki wpływ na stężenie lipidów we krwi [zwiększa nieco stężenie cholesterolu HDL (high-density lipoprotein),
zmniejsza stężenie trójglicerydów oraz nieco zwiększa stężenie cholesterolu LDL (low-density lipoprotein)]. U większości chorych leczonych kanagliflozyną stwierdzono również niewielkie obniżenie ciśnienia krwi. Tak więc dzięki swojemu wyjątkowemu mechanizmowi działania, który jest niezależny od wydzielania i działania insuliny, kanagliflozyna jest lekiem szczególnie wskazanym do zastosowania u chorych na cukrzycę typu 2 [8]. Całkowity wpływ kanagliflozyny na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych był dotąd nieznany i zostanie oceniony podczas badania CANVAS [9]. 

Badanie CANVAS 

Pomysł przeprowadzenia badania CANVAS zrodził się w grudniu 2009 r. Celem tego badania była, w pierwszej kolejności, ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego u osób leczonych kanagliflozyną. Lek ten został jednak zarejestrowany przez FDA (Food and Drug Administration) dopiero w 2013 r. i wówczas można było rozpocząć rekrutację uczestników [11]. 

Badanie przeprowadzono w 667 centrach rozlokowanych w 30 krajach. Autorzy założyli, że badanie będzie prowadzone do momentu, kiedy wśród badanych zostanie stwierdzonych 688 incydentów sercowo-naczyniowych oraz do chwili, kiedy ostatni ze zrandomizowanych chorych ukończy 78. tydzień obserwacji [9]. 

Do badania łącznie włączono chorych na cukrzycę typu 2 z HbA1c ≥ 7% i ≤ 10,5%, w wieku ≥ 30 lat z objawami znamiennej miażdżycy lub chorych w wieku ≥ 50 lat z dwoma lub większą liczbą czynników ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak: czas trwania cukrzycy > 10 lat, ciśnienie skurczowe > 140 mm Hg, palenie tytoniu, obecność mikroalbuminurii lub makroalbuminurii, stężenie cholesterolu HDL < 1 mmol/l oraz wyjściowe eGFR (estimated glomerular filtration rate) > 30 ml/min. Łącznie do badania zakwalifikowano 10 142 chorych, których charakterystykę prezentuje tab. 1. 

Chorzy w trakcie leczenia otrzymywali kanagliflozynę w dawce 100 mg lub 300 mg bądź placebo. 

Po przeprowadzeniu badania autorzy stwierdzili, że u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych kanagliflozyną w porównaniu do grupy placebo istotnemu zmniejszeniu uległo ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (jako pierwszorzędny punkt końcowy przyjęto zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, wystąpienie zawału serca lub udaru mózgu niezakończonych zgonem). Zmniejszenie to wynosiło z 31,5 do 26,9 incydentów na 1000 osobolat [HR (hazard ratio) = 0,86, 95% CI (confidence interval) 0,75–0,97, p < 0,001 dla non inferiority i p = 0,02 dla superiority] [9]. 

Autorzy [9] nie wykazali natomiast różnic w drugorzędowym punkcie końcowym (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i zgon z jakiejkolwiek innej przyczyny). Po zastosowaniu kanagliflozyny autorzy stwierdzili natomiast zmniejszenie ryzyka hospitalizacji o 6% (HR = 0,94, 95% CI 0,88–1,0), zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej o 33% (HR = 0,67, 95% CI 0,52–0,87), zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej o 22% (HR = 0,78, 95% CI 0,67–0,91) [9]. 

Autorzy [5] wykazali ponadto u badanych leczonych kanagliflozyną zmniejszenie progresji albuminurii (HR = 0,73, 95% CI 0,67–0,79). Jednocześnie wykazali zmniejszenie ryzyka obniżenia się eGFR oraz konieczności 
rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego i zgonu z przyczyn nerkowych o 40% (HR = 0,60, 95% CI 0,47–0,77). 

Tab. 1. Charakterystyka osób włączonych do badania CANVAS [9] 

  Kanagliflozyna Placebo Razem
n 5795 4347 10 142
Wiek (lata) 63,2 ±8,3 63,4 ±8,2  63,3 ±8,3
Płeć – kobiety (%)  35,1 36,7 35,8
Aktualnie palący 17,6 18,1 17,8
Czas trwania cukrzycy  13,5±7,7 13,7 ±7,8 13,5 ±7,8
Wskaźnik masy ciała  31,9 ±5,9 32,0 ±6,0   32,0 ±5,9
Nadciśnienie w wywiadzie  89,5 90,6 90,0
Niewydolność 
sercowo-naczyniowa w wywiadzie
13,9 15,1 14,4
HbA1c 8,2 ±0,9 8,2 ±0,9 8,2 ±0,9
eGFR 76,7 ±20,3 76,7 ±20,8 76,5 ±20,5
Normoalbuminuria 69,9 69,8 69,8
Mikroalbuminuria 23,0 22,0 22,6
Makroalbuminuria 7,1 8,2 7,6

W dalszej części opracowywania wyników badania CANVAS autorzy zadali sobie pytanie, jaka jest różnica pomiędzy chorymi na cukrzycę typu 2, u których stwierdzono w wywiadzie choroby układu sercowo-naczyniowego, a chorymi, u których w wywiadzie ich nie stwierdzono [10].

Do grupy chorych na cukrzycę typu 2 bez wcześniejszych powikłań sercowo-naczyniowych zaliczono 3486 chorych w wieku > 50 lat z ≥ 2 czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, ale bez incydentów sercowo-naczyniowych. Z kolei do grupy z obecnymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi zaliczono 6656 chorych w wieku ≥ 30 lat. Najciekawsze wyniki tej obserwacji w tabeli 2 [10]. 

Tab. 2. Porównanie uzyskanych wyników badania CANVAS pomiędzy chorymi wyjściowo z obecnymi lub nieobecnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego według [10] 

   Chorzy z obecnością 
chorób układu 
sercowo-naczyniowego 
Chorzy bez chorób układu sercowo-naczyniowego  p
Zgon z przyczyn sercowo--naczyniowych, zawał niezakończony zgonem, 
udar niezakończony zgonem 
0,821 (0,72–0,95) 0,98 (0,74–1,30) 0,18
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 0,86 (0,70–1,06)  0,93 (0,60–1,43) 0,44
Zawał niezakończony zgonem  0,79 (0,63–0,99) 1,21 (0,73–2,00) 0,10
Udar niezakończony zgonem 0,88 (0,67–1,16) 0,97 (0,59–1,61) 0,83
Hospitalizacja z jakiegokolwiek powodu  0,91 (0,84–0,99) 1,01 (0,88–1,15) 0,23
Hospitalizacja z powodu niewydolności sercowej  0,68 (0,51–0,90) 0,64 (0,35–1,15) 0,91
Zgon 0,89 (0,75–1,07) 0,79 (0,58–1,07)  0,64

W przeprowadzonym badaniu autorzy wykazali, co przedstawiono w tabeli 2, że chorzy na cukrzycę typu 2 z występującymi wcześniej zdarzeniami sercowo-naczyniowymi leczeni kanagliflozyną mieli nieznamiennie lepsze wyniki, jeżeli chodzi o ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych oraz powikłań nerkowych w porównaniu do chorych bez wcześniej występujących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Tak więc kanagliflozyna zmniejszała liczbę zdarzeń sercowo naczyniowych i nerek bez różnic pomiędzy chorymi z i bez wcześniej występujących zdarzeń sercowo-naczyniowych [10]. 

Warto podkreślić, że wszystkie składniki wpływające na zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem) uległy nieistotnemu zmniejszeniu. 

Jak dziś wiadomo, chorzy na cukrzycę typu 2 dotknięci są zwiększonym ryzykiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych oraz nerkowych. Kanagliflozyna okazuje się lekiem zmniejszającym to ryzyko. Należy jednak zwrócić szczególną uwagę na chorych, u których pojawia się ryzyko amputacji kończyny. 

Kanagliflozyna u chorych z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2

Prowadząc obserwację chorych na cukrzycę typu 2 w badaniu CANVAS, autorzy określili, jaki jest efekt terapeutyczny w zakresie ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u badanych z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 [12, 13]. W badanej grupie było 2039 (20,1%) chorych z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Aż u 71,6% z nich w wywiadzie stwierdzono choroby układu sercowo-naczyniowego. Najciekawsze wyniki przedstawia tab. 3. 

Tab. 3. Najciekawsze wyniki uzyskane w badaniu CANVAS wśród chorych na cukrzycę typu 2 [12] 

...
  eGFR < 45 eGFR 45 < 60 eGFR 60 < 90 eGFR ≥ 90 Znamienność statystyczna
HbA1c –0,35 –0,45 –0,57 –0,76 p < 0,0001
Skurczowe ciśnienie tętnicze  03,29 –3,66  –4,06 –3,92 NS
Masa ciała (kg) –2,30 –1,95  –2,23  –2,45 NS
Albuminuria (%) –13 –26 –17 –17 p = 0,01
MACE 0,65 0,71 0,95 0,84 NS
CV zgon 1,01 0,94 0,93 0,60 NS
Zawał serca 0,49 0,65 1,04 0,72 NS
Udar mózgu 0,32 0,56 0,89  1,42 p < 0,01
Ryzyko hospitalizacji  0,45 0,62 0,76 0,76 NS
Poprawa czynności nerek 1,35 1,05 1,09 1,47  NS
Ryzyko hipoglikemii 1,70 1,91 1,08

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy