Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

25 lutego 2020

NR 21 (Luty 2020)

GENSULIN® – pierwsza polska rekombinowana insulina ludzka – niezmiennie skuteczne i bezpieczne rozwiązanie dla pacjentów z cukrzycą typu 2

99

Insulina to anaboliczny hormon peptydowy o działaniu ogólnoustrojowym odgrywający zasadniczą rolę w metabolizmie węglowodanów (także białek i tłuszczów). Pierwsza polska ludzka insulina została wyprodukowana przez firmę BIOTON we współpracy z Instytutem Biotechnologii i Antybiotyków (IBA) i zarejestrowana do użytku w 2000 roku. W artykule przedstawiono zbiór informacji na temat insuliny GENSULIN®, przygotowany na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych z jej zastosowaniem. W badaniach tych insulina GENSULIN® okazała się bardzo skutecznym, a jednocześnie bezpiecznym lekiem, wartym polecenia do stosowania szczególnie u chorych na cukrzycę typu 2 (oczywiście przy odpowiednich wskazaniach). 

Cukrzyca typu 2, nazywana epidemią XXI w., nadal stanowi duże wyzwanie medyczne, społeczne i ekonomiczne. Liczba chorych z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej zwiększa się systematycznie, a problem ten dotyczy coraz młodszych grup wiekowych [1]. Według ostatnich szacunków Międzynarodowej Federacji ds. Cukrzycy (International Diabetes Federation – IDF) z 2019 r., w 2045 r. liczba osób cierpiących z powodu cukrzycy na świecie wzrośnie z 463 do 700 mln [2]. Szacuje się, że cukrzyca typu 2 jest rozpoznawana średnio po 10 latach od czasu rozwoju choroby, a u znacznej części chorych już w momencie rozpoznania choroby występują ciężkie powikłania o charakterze mikro- i/lub makroangiopatii [3]. Obecność przewlekłych powikłań cukrzycy wiąże się ze znacznym pogorszeniem jakości życia oraz większą śmiertelnością w tej grupie pacjentów. Główną przyczyną zgonów chorych na cukrzycę są choroby układu sercowo-naczyniowego. Powikłania o charakterze mikroangiopatii prowadzą do ślepoty, amputacji kończyn oraz niewydolności nerek. Zgodnie z ostatnim raportem Narodowego Funduszu Zdrowia, dotyczącym epidemiologii i leczenia cukrzycy w Polsce, w ciągu ostatnich czterch lat liczba amputacji u pacjentów z cukrzycą typu 2 wzrosła aż o 23% [4]. Dlatego tak istotne jest wczesne wykrywanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej oraz intensywne leczenie.

Istotą leczenia cukrzycy jest wielokierunkowa interwencja terapeutyczna, obejmująca zarówno wyrównanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, lipidowej, jak i normalizację wartości ciśnienia tętniczego. Wykazano, że właśnie taka strategia przynosi chorym na cukrzycę wymierne korzyści i przyczynia się do zmniejszenia śmiertelności całkowitej oraz liczby zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych, jak również ograniczenia ryzyka rozwoju powikłań o charakterze mikroangiopatii [5]. Ze względu na postępujący charakter choroby, w celu osiągnięcia długotrwałego, optymalnego wyrównania metabolicznego, konieczna jest okresowa modyfikacja oraz intensyfikacja terapii, w tym rozpoczęcie insulinoterapii [6]. Aktualne wytyczne American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes (EASD) oraz IDF i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) wskazują na możliwość wczesnej intensyfikacji leczenia cukrzycy m.in. przez dodanie do doustnych leków przeciwcukrzycowych insuliny bazalnej NPH (neutral protamin Hagedorn) w jednym wstrzyknięciu wieczorem [7, 8]. Jeżeli występuje brak poprawy parametrów wyrównania metabolicznego, konieczna jest częsta modyfikacja zarówno algorytmów, jak i wielkości dawek insuliny. Należy przy tym zwrócić uwagę na fundamentalny aspekt terapii przeciwcukrzycowej, jakim jest konieczność wyboru terapii w oparciu o profil kliniczny [wiek, czas trwania cukrzycy, profil dobowy glikemii, poziom wyjściowy hemoglobiny glikowanej (HbA1c), obecność chorób współistniejących] i behawioralny pacjenta (aktywność zawodowa i społeczna, profil posiłków, motywacja do leczenia, możliwość uczenia się nowych rzeczy czy chęć współpracy) [9]. Nie ma nieskutecznych insulin, mogą być tylko terapie niewłaściwie dobrane do potrzeb i możliwości pacjentów.

Insulina to anaboliczny hormon peptydowy o działaniu ogólnoustrojowym odgrywający zasadniczą rolę w metabolizmie węglowodanów (także białek i tłuszczów). 

Insulina została odkryta w 1922 r. przez Bantinga i Besta. W 1923 r. za jej odkrycie Banting otrzymał Nagrodę Nobla. Kolejną Nagrodę Nobla związaną z insuliną odebrał w 1958 r. Sanger, który trzy lata wcześniej ustalił sekwencję aminokwasową insuliny. W 1969 r. Hodgkin za pomocą krystalografii rentgenowskiej ustaliła budowę przestrzenną insuliny. Odkrycie insuliny było jednym z ważniejszych odkryć medycznych w tamtym czasie i stanowiło przełom w leczeniu cukrzycy. 

Insulina produkowana jest przez komórki beta wysp trzustkowych. Najważniejszym bodźcem do wytwarzania insuliny jest poposiłkowe zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Dzięki zwiększeniu produkcji insuliny i jej wpływowi na komórki efektorowe (miocyty, adipocyty, hepatocyty) zwiększa się transport glukozy do wnętrza komórek, co obniża poziom glukozy we krwi. Jej niedobór leży u podłoża wystąpienia zaburzeń gospodarki węglowodanowej, przede wszystkim cukrzycy. Hormon ten podaje się w celu uzupełnienia powstałego niedoboru (względnego lub bezwzględnego).

Początkowo opracowano metody wykorzystania trzustek wołowych i wieprzowych do produkcji insuliny. Insuliny te różniły się jednym lub dwoma aminokwasami od insuliny ludzkiej. Leczenie takie stosowano od odkrycia insuliny do początku XXI w. Obecnie nie pozyskuje się już insuliny z trzustek zwierzęcych. Dzisiaj dla pacjentów dostępna jest rekombinowana insulina ludzka, która jest pierwszym w historii światowej medycyny lekiem stworzonym metodami inżynierii genetycznej zatwierdzonym do stosowania u ludzi w 1982 r. 

Do jej produkcji wykorzystuje się np. Escherichia coli, czyli pałeczki okrężnicy. Komórkom bakterii wstrzykuje się plazmid, czyli wyhodowaną w laboratorium cząsteczkę pozachromosomowego DNA, które potrafi kodować gen ludzkiej insuliny. Tak zmodyfikowane bakterie syntetyzują insulinę. Potem oczyszcza się ją i wykorzystuje do produkcji leku. 


Pierwsza polska ludzka insulina

 
Pierwszym polskim producentem insulin ludzkich jest firma BIOTON we współpracy z Instytutem Biotechnologii i Antybiotyków (IBA). Pomysłodawcą i twórcą pierwszego projektu dotyczącego technologii otrzymywania insuliny ludzkiej drogą biosyntezy był ówczesny dyrektor IBA dr inż. Edward Żukowski. W 1995 r. uzyskano pierwsze próbki proinsuliny ludzkiej, niestety opracowany proces był mało wydajny. Ponadto nieoczekiwana i nagła śmierć głównego pomysłodawcy Edwarda Żukowskiego (1996 r.) przerwała prace badawcze. Jednak jeszcze w tym samym roku, pod kierunkiem nowego dyrektora IBA, dra Piotra Borowicza, ponownie powrócono do koncepcji stworzenia pierwszej w Polsce ludzkiej insuliny. W 1997 r. powstał projekt opracowania technologii wytwarzania rekombinowanej insuliny ludzkiej, a także wdrożenia wyników badań technologicznych, przeprowadzenia badań przedklinicznych i klinicznych, rejestracji leku oraz uruchomienia produkcji na skalę przemysłową. Cała produkcja odbywa się w Zakładach Produkcyjnych w Macierzyszu k. Warszawy. Wszystkie formy farmaceutyczne polskiej insuliny ludzkiej zostały zarejestrowane 29 grudnia 2000 r., a insulina otrzymała nazwę GENSULIN®. 

Firma BIOTON opracowała także i wprowadziła na rynek automatyczny wstrzykiwacz do insuliny GensuPen®. Insuliną GENSULIN® w Polsce leczone są setki tysięcy chorych. Co więcej, insulina GENSULIN® jest zarejestrowana i może być stosowana w leczeniu chorych na cukrzycę również w innych krajach, w tym na Malcie, Ukrainie, Białorusi, w Bośni i Hercegowinie, Kosowie, Chinach, Tajlandii, Wietnamie, Filipinach, Indonezji, Bangladeszu, Libii, Ugandzie i Paragwaju. 


Badania przeprowadzone z użyciem insuliny GENSULIN®


W ramach rejestracji poszczególnych form insuliny GENSULIN® zostały wykonane badania farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne wskazujące na biorównoważność GENSULIN®R, GENSULIN®N i mieszanek insuliny GENSULIN® do referencyjnych insulin. Aktualnie niezwykle ważne staje się spojrzenie na zastosowanie preparatów rekombinowanej insuliny ludzkiej GENSULIN® w codziennej praktyce klinicznej. Skuteczność i bezpieczeństwo wszystkich form – zarówno insuliny bazalnej NPH, doposiłkowej, jak i mieszanek GENSULIN® – zostało udowodnione w szeregu badań klinicznych i obserwacyjnych. 

Krzymień i wsp. [10] przeprowadzili „Randomizowane badanie porównujące skuteczność i bezpieczeństwo leczenia insuliną GENSULIN® z insulinami ludzkimi znanego producenta u chorych na cukrzycę typu 1 poddanych intensywnej insulinoterapii podczas krótkotrwałej hospitalizacji”. Projekt badań powstał w Klinice Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii Akademii Medycznej w Warszawie i został zatwierdzony przez Komisję ds. Etyki Akademii Medycznej w Warszawie. 

Pacjentów po zakwalifikowaniu do badania hospitalizowano i w okresie wstępnym poddano 14-dniowemu leczeniu dwoma porównywalnymi preparatami insuliny. Celem wstępnego okresu leczenia (4 wstrzyknięcia insuliny na dobę) było zweryfikowanie dotychczas stosowanych dawek, zaś następne 7-dniowe okresy przy stałej kontroli dawkowania insuliny pozwalały na porównanie skuteczności i bezpieczeństwa badanych preparatów. 

Autorzy wykazali, że w badaniu przeprowadzonym metodą randomizacji, dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa preparatów insuliny GENSULIN®R i N w porównaniu z preparatami ludzkiej insuliny krótkodziałającej i izofanowej znanego producenta farmaceutycznego, udowodniono porównywalną skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo stosowania obu leków u chorych na cukrzycę typu 1 wymagających intensywnej insulinoterapii, o czym świadczy wynik analizy statystycznej. Powyższe dane pozwalają twierdzić, że preparaty insuliny GENSULIN® charakteryzują się odpowiednią dla preparatów insuliny ludzkiej skutecznością i wymaganym profilem bezpieczeństwa. 

Noczyńska i wsp. w pracy pt. „Wyniki leczenia insulinami HM firmy Bioton, Novo Nordisk oraz Eli Lilly u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1 rozpoznaną w latach 2001 i 2002” [11] przeprowadzili badanie, którym objęto 142 dzieci w wieku 2–18 lat (średnio 11,5 roku) leczonych z powodu cukrzycy typu 1 w latach 2001 i 2002. U badanych analizowano wiek zachorowania, długość leczenia cukrzycy, występowanie ostrych powikłań oraz stężenie HbA1c. 

Chorych podzielono na 3 grupy: do grupy 1. zakwalifikowano 72 pacjentów (50,7%) leczonych insulinami HM firmy Novo Nordisk oraz Eli Lilly, które podawano w 4–5 wstrzyknięciach na dobę, do grupy 2. zakwalifikowano – 28 osób (19,7%) leczonych insulinami firmy BIOTON, również podawanymi 3–5-krotnie w ciągu doby, natomiast do grupy 3. zakwalifikowano 42 osoby (29,5%) leczone metodą intensywną analogami insuliny firmy Eli Lilly (39 dzieci – Humalog), Novo Nordisk (3 dzieci – NovoRapid), podawanymi za pomocą wstrzykiwaczy (33 osoby – 78,5%) oraz w ciągłym podskórnym wlewie przy użyciu pomp insulinowych form MiniMed Disetronic (9 osób – 21,5%).


Średnie stężenie HbA1c w grupie 1. wynosiło 7,28%, w grupie 2. – 6,68%, zaś w 3. – 7,64%. U żadnego z badanych dzieci w okresie obserwacji nie stwierdzono ciężkich niedocukrzeń. Kwasicę metaboliczną, która wystąpiła w trakcie infekcji wirusowej wymagającej podania płynów, rozpoznano u 6 najmłodszych dzieci (< 5. r.ż.). U wszystkich badanych obserwowano zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę, u żadnego z nich nie stwierdzono pełnej remisji.

Autorzy wywnioskowali, że leczenie insulinami firmy BIOTON, Novo Nordisk oraz Eli Lilly spowodowało dobre wyrównanie metaboliczne cukrzycy. Pacjenci leczeni metodą intensywną za pomocą wstrzykiwaczy w celu poprawy wyrównania metabolicznego cukrzycy powinni przyjmować insulinę o pośrednim czasie działania przynajmniej w 2 dawkach na dobę.

Przeprowadzono również badanie opisane w pracy Strojka i wsp. pt. „Zastosowanie mieszanki insuliny GENSULIN®M30 u chorych na cukrzycę typu 2 z wtórną nieskutecznością leków doustnych. Progens-first-step – wieloośrodkowe badanie obserwacyjne prowadzone w warunkach ambulatoryjnych” [12]. Celem tego wieloośrodkowego, otwartego, obserwacyjnego badania Progens-first-step była ocena bezpieczeństwa i skuteczności leczenia chorych na cukrzycę typu 2 za pomocą biosyntetycznej insuliny ludzkiej produkowanej przez firmę BIOTON (GENSULIN®) w warunkach codziennej praktyki klinicznej. W badaniu oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia chorych na cukrzycę typu 2 z wtórną nieskutecznością doustnych leków hipoglikemizujących, u których zastosowano preparat insuliny GENSULIN®M30. Przeanalizowano wpływ na profil glikemii (stężenie glukozy na czczo i po posiłku, HbA1c), występowanie hipoglikemii, oraz dokonano oceny jakości życia na podstawie uproszczonego kwestionariusza. 

W badaniu Progens-first-step uczestniczyło 79 lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej i specjalistów, którzy włączyli do analizy 1384 chorych. Po przeprowadzeniu badania autorzy wnioskowali, że zastosowanie insuliny GENSULIN®M30 u chorych na cukrzycę typu 2 z wtórną nieskutecznością doustnych leków hipoglikemizujących poprawia wyrównanie glikemii wyrażone zmniejszeniem stężenia HbA1c i redukcją glikemii w profilu dobowym, nieznacznie wpływa na przyrost masy ciała i ryzyko ciężkich hipoglikemii oraz poprawia jakość życia i zmniejsza poczucie uciążliwości związanej z terapią. 

Z kolei w pracy Luźniaka i wsp. [13] pt. „Znaczenie terapeutyczne dodania preparatu insuliny GENSULIN®N do doustnych leków przeciwcukrzycowych – badanie „Progens-first-step‘” zaprezentowano otwarte wieloośrodkowe badanie obserwacyjne bez randomizacji „Progens-first-step”, którego celem było określenie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia cukrzycy w Polsce biosyntetycznymi insulinami GENSULIN®.

W badaniu udział wzięli pacjenci z cukrzycą typu 2, której nie udało się wyrównać za pomocą diety i doustnych leków przeciwcukrzycowych, wymagających leczenia insuliną. U tych chorych wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) nie przekraczał 38 kg/m2, a ich psychofizyczny stan zdrowia zapewniał przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Spośród 266 osób biorących udział w badaniu kobiety stanowiły 55%, a mężczyźni 44,7%. 

To badanie okazało się narzędziem wartościowym i przydatnym w praktyce lekarskiej. Dostarczyło ono szeregu ważnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia cukrzycy insuliną GENSULIN®N. Wykazano w nim, że dołączenie GENSULIN®N do dotychczas stosowanych doustnych leków hipoglikemizujących skutecznie obniża glikemię i poziom hemoglobiny glikowanej, a jednocześnie nie powoduje przyrostu masy ciała i nie wpływa na występowanie ciężkich hipoglikemii. Podczas 26 tygodni badania zebrano również szereg informacji dotyczących stanu wiedzy pacjentów na temat omawianej choroby oraz wpływu cukrzycy i sposobów jej leczenia na różne sfery życia badanych osób oraz na ocenę jego jakości. 

Interesujące badanie z użyciem insuliny GENSULIN® zostało przeprowadzone przez zespół Strojka. Jego opis opublikowano w pracy pt. „Czas wstrzyknięcia mieszanki insulinowej 30/70 a profil glikemii u chorych na cukrzycę typu 2” [14]. Autorzy za cel postawili sobie ocenę profilu glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 po posiłku standardowym i wstrzyknięciu mieszanki insulinowej GENSULIN®M30, podawanej 5, 15 i 30 minut przed rozpoczęciem posiłku.

Badaniem objęto chorych na cukrzycę typu 2 dobranych według następujących kryteriów: obecność cukrzycy typu 2 leczonej insuliną w 2 wstrzyknięciach mieszanek insulinowych M30 oraz wskaźnika masy ciała większego od 25 kg/m2. Do badania nie kwalifikowano osób, u których stwierdzono dysfunkcję wątroby [3-krotne przekroczenie aktywności aminotransferazy al...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy