Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

1 marca 2021

NR 25 (Luty 2021)

Farmakokinetyka, bezpieczeństwo i tolerancja nowego, selektywnego antagonisty receptora mineralokortykoidów – finerenonu w cukrzycy typu 2 z nefropatią cukrzycową

96

Cukrzyca to plaga początku XXI wieku. Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii, dotyczące nerek. Wiele czynników ma istotny wpływ na uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy. Wśród nich wymienić należy: czynniki genetyczne, czynniki metaboliczne, inne czynniki, mineralokortykoidy, doustne leki antykoncepcyjne. W zapobieganiu i leczeniu cukrzycowej choroby nerek ogromne znaczenia ma: optymalna kontrola glikemii, optymalna kontrola ciśnienia tętniczego krwi, optymalna kontrola gospodarki lipidowej i inne. Mineralokortykoidy zwiększają aktywność PAI-1, TGF-β, a także zwiększają tworzenie wolnych rodników, zaburzają czynność śródbłonka i zwiększają ekspresję AT1 i poprzez to przyczyniają się do progresji nefropatii cukrzycowej. Finerenon to nowy lek blokujący selektywnie receptory aldosteronowe. W pracy przedstawiono wyniki przeprowadzonych badań fazy IIb i III nad finerenonem u chorych na cukrzycę typu 2 z nefropatią cukrzycową. Wyniki przeprowadzonych badań są ciekawe, a jednocześnie dające nadzieję na poprawę rokowania u chorych na cukrzycę typu 2 z nefropatią cukrzycową. W artykule przedstawiono podsumowanie obecnej wiedzy na temat finerenonu, zarówno jego mechanizmu działania, zastosowania klinicznego, objawów ubocznych, jak i przeciwwskazań do jego stosowania.

Cukrzyca była chorobą znaną już w starożytności. Już wówczas opisywano przypadki chorych cierpiących z powodu poliurii. W V wieku p.n.e. informowano o przypadkach osób skarżących się na
znacznego stopnia pragnienie połączone z dużą poliurią i ogromnym osłabieniem. Mocz badanych określono jako słodki lub miodowy. Chorym zalecano spożywanie ryżu, produktów zbożowych oraz słodyczy.
Początkowo sądzono, że cukrzyca to choroba nerek. Dopiero w niedalekiej przeszłości zrozumiano, że cukrzyca to choroba trzustki, zaś uszkodzenie nerek stanowi jej powikłanie.
Na początku lat 70. XX wieku szybko zaczęła wzrastać liczba chorych na cukrzycę, u których rozpoczynano leczenie hemodializami. Początkowo dotyczyło to prawie wyłącznie chorych na cukrzycę typu 1. Wyniki tego leczenia nie były jednak satysfakcjonujące. W niedługim czasie jednak okazało się, że liczba chorych na cukrzycę typu 2 wymagających takiego leczenia jest podobna. Obecnie chorzy na cukrzycę leczeni hemodializami to około 27% chorych leczonych nerkozastępczo w Polsce. 
Cukrzycowa choroba nerek (nefropatia cukrzycowa) to jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii, dotyczące nerek, charakteryzujące się początkowo pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększeniem obszaru mezangium wskutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej, prowadzącym do przerostu kłębuszków i nerek oraz zaburzeń hemodynamiki nerkowej, zwiększonego wydalania albumin w moczu, a następnie do postępującego rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem czynności nerek. Jest to definicja opisowa. 
Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę i powodują uszkodzenie włośniczek kłębuszka nerkowego. Uszkodzenie to jest wynikiem długotrwałego, zwiększonego stężenia glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę. Ryzyko uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę jest 12–17-krotnie większe niż u pacjentów bez cukrzycy.
Zapadalność na krańcową niewydolność nerek bardzo różni się pomiędzy poszczególnymi krajami. Największą zapadalność odnotowuje się w Meksyku (597/mln/rok). W Polsce zapadalność ta wynosi około 133/mln/rok, zaś chorobowość wywołana krańcową niewydolnością nerek to około 707,6/mln/rok. W Polsce obserwuje się stały, systematyczny wzrost liczby chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo. Obecnie chorzy ci stanowią około 27% wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo. Wśród chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 25–40% osób po 25 latach trwania choroby rozwinie nefropatię cukrzycową. W przeprowadzonym wśród chorych na cukrzycę typu 2 badaniu UKPDS wykazano, że po 15 latach od rozwinięcia cukrzycy u 38% chorych występowała znamienna albuminuria, u 29% z kolei stwierdzono zaburzenia czynności nerek, zaś u 14% pojawiły się oba zaburzenia jednocześnie. Ryzyko rozwoju zarówno mikro-, jak i makroalbuminurii jest istotnie wyższe u mężczyzn niż u kobiet (odpowiednio wzrost o 47% i 18%). Mężczyźni jednak rzadziej rozwijali niewydolność nerek. Zachorowalność na przewlekłą chorobę nerek czy też krańcową niewydolność nerek wśród chorych na cukrzycę typu 1 bądź 2 maleje. 
Wśród czynników mających istotny wpływ na uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy pod uwagę należy wziąć: 

POLECAMY

  • czynniki genetyczne, 
  • czynniki metaboliczne, takie jak: hiperglikemia, nieenzymatyczna glikacja białek (AGE), zwiększona aktywność szlaku przemian poliolowych, stres oksydacyjny, zaburzenia lipidowe, nadmierne spożycie białka w diecie, nadciśnienie tętnicze, zwiększona aktywność miejscowego układu reninowo-angiotensynowego, zwiększone wydalanie albumin z moczem, insulinooporność, 
  • inne czynniki (wiek i płeć, czas trwania cukrzycy, palenie tytoniu, nadmierne spożycie białka w diecie), 
  • mineralokortykoidy, 
  • doustne leki antykoncepcyjne.    

Zapobieganie cukrzycowej chorobie nerek

Najczęściej stosowana metoda oceny skuteczności wszelkich sposobów zapobiegania cukrzycowej chorobie nerek to regularne badania przesiewowe w kierunku występowania zwiększonej albuminurii. Utrzymująca się u chorych na cukrzycę normoalbuminuria dowodzi skuteczności podjętego działania nefroprotekcyjnego. Zapobieganie występowaniu mikroalbuminurii ma zasadnicze znaczenie w profilaktyce zarówno cukrzycowej choroby nerek, jak i innych powikłań naczyniowych w cukrzycy. Wykrycie utrzymującej się mikroalbuminurii jest wczesnym i przydatnym klinicznie wskaźnikiem uszkodzenia nerek, który w badaniach oceniających postępowanie nefroprotekcyjne stanowi często poszukiwany punkt końcowy. Dla zapobieżenia cukrzycowej chorobie nerek ogromne znaczenia ma: 

  • optymalna kontrola glikemii, 
  • optymalna kontrola ciśnienia tętniczego krwi,
  • optymalna kontrola gospodarki lipidowej,
  • inne.

Finerenon – nowy lek blokujący receptory aldosteronowe

Mineralokortykoidy zwiększają aktywność PAI-1, TGF-β, a także zwiększają tworzenie wolnych rodników, zaburzają czynność śródbłonka i zwiększają ekspresję AT1. Wykazano, że selektywny bloker aldosteronu (eplerenon) w kombinacji z innymi inhibitorami układu RAA działa nefroprotekcyjnie u chorych na cukrzycę ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym. W obecnej pracy pragnę zwrócić szczególną uwagę na nowy selektywny bloker receptorów aldosteronowych – finerenon. Lek ten przeszedł już wstępne badania. Wyniki tych badań w zmniejszaniu albuminurii i zapobieganiu progresji niewydolności nerek u chorych na cukrzyce są bardzo zachęcające. Niezbędne jest jednak przeprowadzenie nowych wieloośrodkowych badań dotyczących tego zagadnienia.
Finerenon to nowy lek blokujący selektywnie receptory aldosteronowe. W bazie danych PubMed znaleźć można informację, że na temat finerenonu opublikowano 78 prac
oraz 37 prac na temat finerenonu i nefropatii cukrzycowej. Wyniki przedstawiono w tabeli 1. Jak z tego wynika, liczba prac na ten temat bardzo szybko rośnie. Wynika z tego, że nowy lek wzbudza duże zainteresowanie naukowców, a także lekarzy praktyków. Wynika to z faktu, że pomimo postępów w zapobieganiu i leczeniu cukrzycy i nefropatii cukrzycowej, do zrobienia jest jeszcze bardzo dużo. 
Finerenon ma inną strukturę od innych antagonistów receptorów aldosteronowych. Lek ten nie ma jądra steroidowego. Badania przeprowadzone u zwierząt wykazały, że ten lek blokuje toczące się stany zapalne i zapobiega zwłóknieniu w sercu i nerkach. Lek ten ma też niewielki wpływ na stężenie potasu w surowicy krwi. 
 

Tabela 1. Liczba prac opublikowanych na temat finerenonu oraz finerenonu i nefropatii cukrzycowej w poszczególnych latach
Łącznie/w każdym roku Tylko finerenon Tylko finerenon i nefropatia cukrzycowa
Łącznie 78 37
2015 9 7
2016 19 10
2017 14 8
2018 18 9
2019 12 9
2020 20 4


Finerenon, pierwotnie nazywany BAY 94-8862, jest nowym, silnie działającym lekiem selektywnie blokującym receptory aldosteronowe, znamiennie silniej w porównaniu z eplerenonem i spironolaktonem. Lek ten został opracowany przez firmę Bayer. Z chemicznego punktu widzenia finerenon to związek o wzorze cząsteczkowym C21H22N4O3. Jego nazwa to (4S)-4-(4-cyjano-2-metoksyfenylo)-5-etoksy-2,8-dimetylo-1,4-dihydro-1,6-naftyrydyno-3-karboksyamid. Finerenon okazał się lekiem obiecującym w leczeniu chorób serca i nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Chociaż optymalne dawkowanie nie zostało jeszcze ustalone, lek przyjmuje się doustnie raz dziennie. Przetestowano różne dawki, w tym 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15, mg i 20 mg. Obecnie prowadzone są próby ustalenia dawki leku. Lek jest obecnie poddawany w szczególności próbom III fazy do stosowania w nefropatii cukrzycowej (badania FIGARO-DKD i FIDELIO-DKD).

Metabolizm, farmakokinetyka i farmakodynamika finerenonu 

Finerenon jest metabolizowany przez CYP3A4 (90%) i CYP2C8 (10%). Zaburzenia czynności nerek zmieniają klirensowanie leku. Po zastosowaniu finerenonu chorzy z różnym stopniem upośledzenia czynności nerek (określanych klirensami kreatyniny – CrCl) osiągali takie samo maksymalne stężenie leku w surowicy krwi, ale okres eliminacji leku był wydłużony u osób z gorszą czynnością nerek: odpowiednio przy eGFR <30 ml/min/m2 (3,0 h), przy eGFR 30–50 ml/min/m2 (2,88 h), przy eGFR 50–80 ml/min/m² (2,34 godz.) i przy eGFR >80 ml/min/m2 (2,23 h). Finerenon spożyty po posiłku jest dobrze tolerowany. Silnie wiąże się z białkami osocza. U chorych z hipoalbuminemią (np. w przebiegu zespołu nerczycowego czy niedożywienia) jego stężenie we krwi rośnie. Wykazano, że finerenon szybko wchłaniania się z przewodu pokarmowego, szczególnie na czczo, z medianą czasu do osiągniecia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) 0,5–1 h. Lek ten wykazuje farmakokinetykę liniową dawki i szybką eliminację z osocza (średni geometryczny końcowy okres półtrwania (t½) 1,7–2,83 h). Finerenon nie wpływa na poziom elektrolitów w moczu, stężenie aldosteronu w surowicy i AGII.

Finerenon – próby stosowania u chorych z nefropatią cukrzycową 

Obecnie istnieją przekonujące dowody na poparcie stosowania finerenonu u chorych z przewlekłą chorobą nerek (CKD), szczególnie z nefropatią cukrzycową. Jak się uważa, daje wszystkie korzyści klasycznego leku zmniejszającego białkomocz, tak jak steroidowe blokery receptora aldosteronowego, ale z mniejszą liczbą skutków ubocznych, takich jak hiperkaliemia, wykazano mianowicie wydłużenie przeżycia i działanie ochronne nerek u szczurów z nadciśnieniem otrzymujących finerenon. 
Badanie ARTS-DN (NCT1874431e) – badanie bazy IIb dostarczyło mocnych dowodów na to, że finerenon to dobra alternatywa dla nieselektywnych blokerów receptorów aldosteronowych u chorych z nefropatią cukrzycową. Było to randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, w grupach równoległych, które obejmowało 821 pacjentów otrzymujących finerenon. Autorzy ocenili bezpieczeństwo i skuteczność leczenia różnymi dawkami finerenonu u chorych z nefropatią cukrzycową z towarzyszącą dużą lub bardzo dużą albuminurią. Pragnę podkreślić, że badani byli wcześniej leczeni blokerami ACE/ARB. Badani otrzymywali zróżnicowane dawki finerenonu, od 1,25 do 25 mg raz dziennie, lub odpowiednie placebo przez 90 dni. Głównym punktem oceny skuteczności leczenia rezultatem było określenie zmian w wartości współczynnika albumin do kreatyniny w moczu w porównaniu z wartością wyjściową. Punkty końcowe bezpieczeństwa obejmowały również zmiany stężenia potasu i eGFR w surowicy. Badacze wykazali, że stosunek albuminy do kreatyniny w moczu po 90 dniach leczenia uległ istotnemu zmniejszeniu – odpowiednio w grupie otrzymujących finerenon w dawce 7,5 mg (0,79; 90% CI 0,68–0,91, p=0,004), 10 mg (0,76; 90% CI 0,65–0,88, p=0,001), 15 mg (0,67; 90% CI 0,58–0,77, p<0,001) oraz 20 mg raz na dobę (0,62; 90% CI 0,54–0,72, p<0,001). Autorzy wykazali, że ryzyko wystąpienia hiperkaliemii nie było zależne od dawki (z ryzykiem 2,1%, 3,2% i 1,7% dla grup finerenon otrzymujących odpowiednio 7,5 mg, 15 mg i 20 mg raz na dobę). Autorzy nie wykazali znaczących zmian eGFR. Podsumowując, autorzy wykazali, że finerenon zależnie od dawki powoduje zmniejszenie stosunku albumin do kreatyniny w moczu.
Badanie FIGARO-DKD (NCT02545049) to randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Celem tego badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności finerenonu u chorych na cukrzycę typu 2 z nefropatią cukrzycową, leczonych standardowo. Do badania włączono 7437 chorych na cukrzycę typu 2, porównując finerenon stosowany w dawce 10 mg i 20 mg raz na dobę z placebo. Głównymi punktami końcowymi były zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i niepowodzenia z przyczyn sercowo-naczyniowych, zdarzenia, w tym zawał mięśnia sercowego, udar i hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Drugorzędowymi punktami końcowymi były zmniejszenie eGFR, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, zmiany stosunku albumin do kreatyniny w moczu i początek niewydolności nerek. Złożony punkt końcowy obejmował wystąpienie niewydolności nerek, zmniejszenie eGFR, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, hospitalizacje z dowolnej przyczyny i zmianę stosunku albumin do kreatyniny w moczu. Badanie objęło chorych wstępnie leczonych ACEi/ARB bez hiperkaliemii (potas w surowicy <4,8 mmol/l). Wykazano, że finerenon zmniejsza stosunek albuminy do kreatyniny w moczu u pacjentów z CKD leczonych blokerami układu renina-angiotensyna. Jednocześnie finerenon ma mniejszy wpływ na stężenie potasu w surowicy niż spironolakton. Badanie jest nadal w toku.
Badanie FIDELIO-DKD zostało tak przygotowane, aby sprawdzić hipotezę, że finerenon spowalnia progresję CKD i zmniejsza chorobowość sercowo-naczyniową i śmiertelność wśród pacjentów z zaawansowaną CKD i cukrzyca typu 2.
FIDELIO-DKD to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie obejmowało chorych z T2D i stosunkiem albuminy do kreatyniny w moczu wynoszącym 30–5000 mg/g oraz szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥25–<75 ml/min/1,73 m2, leczonych blokerami układu renina-angiotensyna. W badaniu FIDELIO-DKD oceniano wpływ niesteroidowego, selektywnego antagonisty receptora mineralokortykoidowego finerenonu na leczenie chorób nerek i układu sercowo-naczyniowego (CV) u chorych z przewlekłą chorobą nerek (CKD) i cukrzycą typu 2 (T2D) stosujących w leczeniu leki blokujące układ renina-angiotensyna. Chorzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej finerenon lub placebo. Złożony wynik CV obejmował czas do zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Wstępnie określone analizy CV obejmowały analizę składników tego złożonego materiału i wyniki zgodnie z historią CVD na początku badania. Od września 2015 r. do czerwca 2018 r. 13 911 pacjentów zostało przebadanych, a 5674 zostało zrandomizowanych; 45,9% pacjentów miało CVD na początku badania. W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 2,6 lat (przedział międzykwartylowy, 2,0–3,4 lat), finerenon zmniejszył ryzyko złożonego wyniku CV w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka [HR] 0,86; 95% przedział ufności [CI] 0,75–0,99; p=0,034), bez istotnej interakcji między pacjentami z CVD i bez (HR 0,85; 95% CI 0,71–1,01 u pacjentów z CVD w wywiadzie; HR 0,86; 95% CI 0,68–1,08 u pacjentów bez historii CVD; wartość p dla interakcji 0,85). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem była podobna w obu ramionach leczenia, z małą częstością przerwania leczenia na stałe z powodu hiperkaliemii (2,3% w grupie finerenon vs 0,8% w grupie placebo u pacjentów z CVD i 2,2% w grupie finerenon vs 1,0% w grupie placebo pacjenci bez CVD). Wstępne wyniki badań sugerują, że w porównaniu z placebo finerenon zmniejsza złożone wyniki dotyczące nerek i CV. 

Częstość występowania pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonego punktu końcowego u chorych na cukrzycę

Częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jakim były niewydolności nerek lub obniżenie na stałe eGFR o co najmniej 40% od wizyty początkowej lub zgon z przyczyn nerkowych, była istotnie mniejsza w grupie chorych leczonych finerenonem– odpowiednio autorzy zaobserwowali to u 504 pacjentów leczonych finerenonem (17,8%) i 600 pacjentów leczonych placebo (21,1%), współczynnik ryzyka wynosił 0,82; 95% CI, 0,73–0,93; p=0,001. 
Chorzy leczeni finerenonem mieli również znacznie mniejsze ryzyko wystąpienia drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem, hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Ten drugorzędowy złożony punkt końcowy stwierdzono u 367 pacjentów (13,0%) leczonych finerenonem i u 420 pacjentów (14,8%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka wynosił 0,86; 95% CI 0,75–0,99; p=0,03). Ryzyko wystąpienia poszczególnych składowych drugorzędowego złożonego punktu końcowego było niższe u leczonych finerenonem niż placebo, z wyjątkiem udaru niezakończonego zgonem (miał podobną częstość w obu grupach). 
We wcześniej określonych analizach wrażliwości „w trakcie leczenia”, które obejmowały wszystkie zdarzenia z randomizacji do 30 dni po ostatniej dawce finerenonu lub placebo, ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonego punktu końcowego było niższe o 22% z finerenonem w porównaniu do placebo.
W badaniu FIDELIO-DKD wykazano, że chorych na cukrzycę typu 2 z CKD leczonych finerenonem ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (niewydolność nerek, utrzymujące się obniżenie eGFR o ≥40% lub zgon z przyczyn nerkowych) było istotnie mniejsze niż u chorych leczonych placebo. Chorzy na cukrzycę typu 2 z CKD leczeni finerenonem mieli również mniejsze ryzyko wystąpienia drugorzędowego złożonego punktu końcowego, mieli również mniejsze ryzyko kluczowych drugorzędnych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Wyniki tego badania sugerują, że u chorych na cukrzycę typu 2 z CKD finerenon może skutecznie zmniejszać ryzyko wystąpienia powikłań nerkowych i sercowo-naczyniowych. Co ciekawe, te niezwykle zachęcające wyniki badań uzyskano u chorych leczonych blokerami układu RAA w maksymalnej dawce. 
W badanej populacji chorych z wieloma współistniejącymi schorzeniach i zaawansowaną CKD to grupa wysokiego ryzyka wystąpienia zdarzeń nerkowych i sercowo-naczyniowych (prawie 55% badanych) to chorzy wyjściowym eGFR <45 ml/min/1,73 m2. Korzyści z leczenia finerenonem obserwowano już po 12 miesiącach, biorąc pod uwagę powikłania nerkowe, a także po jednym miesiącu, biorąc pod uwagę powikłania sercowo-naczyniowe. Finerenon powoduje większe ryzyko wystąpienia hiperkaliemii niż w grupie placebo, ale przerwanie leczenia z powodu hiperkaliemii było rzadkie u pacjentów, którzy otrzymali finerenon i wynosiło 2,3%. 
Wydaje się, że zmniejszenie albuminurii oraz niewielkie obniżenie ciśnienia krwi (przy braku wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej) i masy ciała sugeruje, że korzyści ze stosowania finerenonu mogą być zależne od jego działania natriuretycznego. Wyniki badań przedklinicznych sugerują, że może to być związane z silnym działaniem przeciwzapalnym i przeciwwłóknieniowym finerenonu poprzez hamowanie nadmiernej aktywacji receptora mineralokortykoidów.

Rozważania na przyszłość

Blokery receptora aldosteronowego są kamieniem węgielnym w leczeniu różnych chorób układu krążenia i nerek. Wiele badań wykazało poprawę stosunku albuminy do kreatyniny w moczu. Leki te są dobrze tolerowane przez pacjentów. Nieselektywne blokery receptora aldosteronowego, takie jak spironolakton, są powszechnie przepisywane ze względu na niską cenę i dobrze zbadane korzyści. Jednak selektywne blokery receptora aldosteronowego to świetna alternatywa, zwłaszcza biorąc pod uwagę niekorzystne działania wcześniej stosowanych leków. Nowsze leki, takie jak finerenon, mogą być obiecującą alternatywą w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 z nefropatią cukrzycową, ponieważ jest obarczony mniejszym ryzykiem występowania hiperkaliemii i porównywalnymi korzyściami dla układu sercowo-naczyniowego i nerkowego w porównaniu z innymi selektywnymi i nieselektywnymi blokerami receptora aldosteronowego. Finerenon wydaje się dobrze tolerowany, ma bezpieczny profil farmakologiczny i przewidywalny efekt zależny od dawki. 

Piśmiennictwo

  1. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidal and non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine. Eur Heart J (in press). 
  2. Allison S.: Finerenone in chronic kidney disease. Nature Reviews Nephrology | https://doi.org/10.1038/s41581-020-00 371-6.
  3. Bakris GL et al.: Design and baseline characteristics of the finerenone in reducing kidney failure and disease progression in diabetic kidney disease trial. Am J Nephrol. 2019;50(5):333-344. doi: 10.1159/000 503 713.
  4. Bakris GL et al.: Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med., 2020, 383, 2219 2229. 
  5. Bakris GLet al.: Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy: a randomized clinical trial. JAMA, 2015, 314, 884–894. 
  6. Capelli I et al.: New mineralocorticoid receptor antagonists: update on their use in chronic kidney disease and heart failure. Journal of Nephrology (2020) 33:37–48 https://doi.org/10.1007/s40620-019-00 600-7
  7. Hauk L.: Acne vulgaris: treatment guidelines from the AAD. Am Fam Physician. 2017, 95, 740–741. 
  8. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cherney DZ. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation 2016; 134: 752–72. 
  9. Heinig Ret al.: Pharmacokinetics of the novel nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist Finerenone (BAY 94-8862) in individuals with renal impairment. Clin Pharmacol Drug Dev. 2016, 5, 488–501. 
  10. Ingelfinger J. et al.: Finerenone – Halting Relative Hyperaldosteronism in Chronic Kidney Disease. N Engl J Med., 2020, 
  11. Kolkhof P, Nowack C, Eitner F.: Nonsteroidal antagonists of the mineralocorticoid receptor. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015, 24, 417–424. 
  12. Lentini S et al.: Pharmacokinetics, safety and tolerability of the novel, selective mineralocorticoid receptor antagonist finerenone – results from first-in-man and relative bioavailability studies. Fundam Clin Pharmacol. 2016, 30, 172–184. 
  13. National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Finerenone, CID=60 150 535 National Center for Biotechnology Information: PubChem Database; [Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/60 150 535.
  14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295-306. 
  15. Pitt et al.: Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease: a randomized, double-blind trial. Eur Heart J. 2013, 34, 2453–2463. 
  16. Pitt B et al.: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized aldactone evaluation study investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709–17.
  17. Ruilope LM et al.: Design and baseline characteristics of the finerenone in reducing cardiovascular mortality and morbid ity in diabetic kidney disease trial. Am J Nephrol. 2019; 50 (5): 345–56. 
  18. Snelder N. et al.: Population Pharmacokinetic and Exposure–Response Analysis of Finerenone: Insights Based on Phase IIb Data and Simulations to Support Dose Selection for Pivotal Trials in Type 2 Diabetes with Chronic Kidney Disease. Clinical Pharmacokinetics (2020) 59:359–370 https://doi.org/10.1007/s40262-019-00 820-x.
  19. Zelniker TA, Braunwald E. Mechanisms of cardiorenal effects of sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2020;75:422–34.

Przypisy