Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

4 czerwca 2021

NR 26 (Maj 2021)

Czy u chorych na cukrzycę typu 2 cierpiących z powodu zakażenia SARS-CoV-2 stosowanie pioglitazonu ma wpływ na rokowanie?

36

Cechujący się wysoką zakaźnością wirus SARS-CoV-2 może zainfekować wszystkie osoby, niezależnie od wieku, płci i pochodzenia etnicznego, powodując u nich rozwój choroby COVID-19. Większość przypadków chorych cierpiących z powodu COVID-19 pozostaje bezobjawowa lub występuje z relatywnie łagodnymi objawami grypopodobnymi. Podatność na zachorowania, agresywność/surowość choroby, wskaźniki hospitalizacji i śmiertelność są znacznie wyższe u osób cierpiących z powodu insulinooporności. Insulinooporność bierze udział w patogenezie wielu chorób, w tym m.in. w cukrzycy typu 2, otyłości czy nadciśnienia. Choroby te zwiększają ekspresję enzymu konwertującego typu 2 (ACE2), prowadząc do ułatwienia penetracji wirusa SARS-CoV-2 do różnych tkanek i narządów. W artykule przedstawiono potencjalną rolę stosowania pioglitazonu u chorych na cukrzycę typu 2 cierpiących z powodu COVID-19. Lek przeciwcukrzycowy, jakim jest pioglitazon, oprócz działania obniżającego stężenie glukozy we krwi przyczynia się do zmniejszenia insulinooporności poprzez poprawę odpowiedzi na insulinę w adipocytach, w komórkach mięśniowych oraz w hepatocytach. W artykule przedstawiono najnowsze dane z piśmiennictwa mówiące o nowych możliwościach terapeutycznych starego leku przeciwcukrzycowego, jakim jest pioglitazon, w leczeniu chorych na COVID-19. Ponadto pioglitazon uważany jest za lek bezpieczny i dobrze tolerowany.

Cukrzyca to plaga początku XXI wieku. Jeszcze dwadzieścia pięć lat temu z powodu cukrzycy na świecie cierpiało 135 mln osób. Obecnie z jej powodu na świecie cierpi około 415 milionów chorych. Przewiduje się, że w 2040 roku liczba ta wzrośnie do 
600 milionów [1]. Zgodnie z danymi opublikowanym przez International Diabetes Federation, z powodu cukrzycy w Polsce cierpi obecnie 9,1% osób w wieku 20–79 lat (tj. 2,275 mln), natomiast w 2025 roku będzie chorowało 11,0% osób (tj. 2,75 mln). Nieprawidłowa tolerancja glukozy lub nieprawidłowa glikemia na czczo występują w Polsce u 16,4% osób (tj. 4,1 mln). Prognozuje się, że w 2025 r. w Polsce zaburzeniami tolerancji glukozy będzie dotkniętych 17,3% (tj. 4,325 mln) osób w wieku 20–79 lat. Ryzyko rozwoju cukrzycy u chorych charakteryzujących się nieprawidłową tolerancją glukozy wynosi około 2–12% na rok. Jest więc bardzo duże. Cukrzyca jest chorobą znacznie zwiększającą ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych [2], niewydolności sercowej [3] oraz niewydolności nerek [4]. Dodać należy, że ryzyko pojawienia się niewydolności sercowej jest niezależne od rozwoju choroby wieńcowej. 
Cukrzyca jednak to nie tylko problem liczby chorych. Powoduje ona zarówno bardzo istotne pogorszenie jakości życia, jak i skrócenie czasu przeżycia pacjentów. Szacuje się, że osoba, która zachoruje na cukrzycę w wieku 50 lat, będzie żyła 14 lat krócej niż osoba bez tej choroby. Główną przyczyną nadumieralności chorych na cukrzycę są rozwijające się powikłania sercowo-naczyniowe [1].
Wśród czynników biorących udział w patogenezie rozwoju cukrzycy typu 2 na pierwszym miejscu należy wymienić insulinooporność. Insulinooporność leży u podstaw wielu chorób, w tym otyłości, cukrzycy typu 2 (T2DM), dyslipidemii, zespołu policystycznych jajników, niealkoholowego stłuszczenia wątroby, zaburzeń krzepnięcia i fibrynolizy oraz chorób układu sercowo-naczyniowego.

POLECAMY

Pandemia COVID-19

Choroba COVID-19 wywołana przez nowy koronawirus SARS-CoV-2 została po raz pierwszy wykryta pod koniec 2019 roku w Wuhan w Chinach. Wuhan to miasto w środkowych Chinach, stolica prowincji Hubei. Miasto to jest jednym z największych ośrodków gospodarczych współczesnych Chin, z dużym udziałem kapitału wielkich światowych korporacji. Rozwinięty jest tam przemysł wysokich technologii, hutnictwo metali, przemysł włókienniczy, spożywczy, maszynowy, stoczniowy, samochodowy, chemiczny oraz rafineryjny. Wuhan to centralny węzeł komunikacyjny, duży port nad rzeką Jangcy, mieści się tam port lotniczy Wuhan-Tianhe. To trzecie miasto w kraju – po Pekinie i Szanghaju – pod względem poziomu szkolnictwa wyższego w Chinach. Na terenie Wuhanu istnieje 38 jezior, w tym największe Jezioro Wschodnie o powierzchni 33 km², które jest największym w Chinach jeziorem na obszarze miejskim. W Wuhanie występują wszystkie cztery pory roku. Panuje tutaj klimat subtropikalny monsunowy z obfitymi opadami deszczu. 
W 2019 roku w Wuhanie mieszkało 11 212 000 osób..
W lutym 2020 roku WHO określiła, że infekcja wywołana przez wirusa SARS-CoV-2 powoduje pandemię. Na infekcję COVID-19 do teraz zachorowało na świecie około 155 mln osób, zmarło 3,2 mln. W Polsce zakażenie wirusem SORS-CoV-2 potwierdzono u 2,8 mln osób, z tego powodu zmarło około 70 tys. osób.
Badania pochodzące z różnych źródeł wykazały, że wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) i zespół metaboliczny są silnymi niezależnymi czynnikami ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19 [4,5]. Wśród istotnych czynników cięższego przebiegu choroby wymienić należy bezpośrednią toksyczność wirusa, dysfunkcję śródbłonka, tworzenie trombiny, dysregulację odpowiedzi immunologicznej oraz aktywność układ renina-angiotensyna-aldo-
steron (RAA) [4, 5]. 

Patofizjologiczne mechanizmy działania SARS-CoV-2

Niektóre z tych mechanizmów są odpowiedzialne za wywoływanie sepsy, takie jak uwalnianie cytokin i dysfunkcja mikrokrążenia, inne specyficzne dla COVID-19, takie jak receptor enzymu konwertującego angiotensyny 2 (ACE2), mają wpływ na wnikanie wirusów i uszkodzenie tkanek oraz dysregulację układu RAA [5]. Wykazano, że występowanie otyłości, cukrzyca i nadciśnienie (schorzenia ze współistniejącą insulinoopornością) zwiększa ciężkość przebiegu choroby COVID-19. Z drugiej strony, wykazano korzystny wpływ leków zmniejszających insulinooporność należących do grupy glitazonów u chorych na COVID-19. W grupie leków z grupy glitazonów obecnych na Polskim rynku wymienić należy pioglitazon.
Receptor proliferatorów peroksysomów – γ (PPAR-γ) ulega ekspresji w makrofagach komórek immunologicznych i jest blokerem aktywacji makrofagów oraz odpowiedzi komórek T [6]. Pioglitazon, ligand PPAR-γ,
poprzez działanie w monocytach i makrofagach jest w stanie zmniejszyć wydzielanie TNF-α, IL-1β i IL-6 [7]. Lek ten zmniejsza uszkodzenie płuc i obniża śmiertelność z powodu sepsy poprzez zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych. Ponadto pioglitazon zwiększa ekspresję ACE2, wspomagając kontrolę toczącego się zapalenia [8]. Należy zaznaczyć, że działanie przeciwzapalne i obniżające stężenie glukozy pioglitazonu to dwa odrębne efekty wywoływane przez różne szlaki. W związku z tym mała dawka pioglitazonu jest w stanie zmniejszyć stężenie TNF-α i IL-6 bez skutków ubocznych [9]. Można więc spekulować, że 15 mg pioglitazonu wydaje się opcją leczenia, która może przynieść efekt przeciwzapalny u pacjentów z COVID-19. 
W komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych cytoplazmatyczny receptor wirusowy RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) bezpośrednio rozpoznaje i wiąże SARS-CoV RNA. Wywołana infekcją wirusową zmiana konformacyjna w RIG-I czyni go podatnym na aktywację przez ligazę ubikwitynową E3, TRIM25 (tripartite motif-containing protein 25) [10]. Jednakże SARS-CoV wiąże się z TRIM25 i hamuje aktywację RIG-I, a w konsekwencji również produkcję interferonu typu I [11]. Opóźniona odpowiedź interferonowa typu I wywołana przez SARS-CoV powoduje szybkie namnażanie się wirusa i nasilenie rozwoju infekcji [10]. W makrofagach zakażonych SARS-CoV, chociaż RIG-I nie może aktywować odporności, to włącza on moduł CARD9-BCL10 do aktywacji NF-ĸB i uruchamia główne białko adaptorowe inflammasomu, ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) [11]. W związku z tym, podczas gdy infekcja SARS-CoV w makrofagach, komórki te nie są w stanie wytwarzać ochronnych interferonów typu I i łatwo nasilają istniejący stan zapalny o niskim stopniu nasilenia poprzez indukowaną przez ASC aktywację kaspazy-1 [11, 12]. W konsekwencji ta dysregulowana odpowiedź cytokinowa może prowadzić do stanu nadzapalnego zwanego burzą cytokinową, która może prowadzić do uszkodzenia płuc i innych narządów [11, 12].

Pioglitazon – mechanizm działania

Klasycznym lekiem przeciwhiperglikemicznym, którego zasadniczym skutkiem działania jest poprawa wrażliwości wątroby na insulinę, w mniejszym stopniu mięśni szkieletowych i adipocytów, jest metformina. Po upływie ponad 50 lat od dopuszczenia jej do leczenia T2DM wprowadzono na rynek farmaceutyczny tiazolidinediony (TZDs – thiazolidinediones; glitazony). Poprawiają one odpowiedź na insulinę przede wszystkim tkanki tłuszczowej, ale także mięśni szkieletowych i wątroby. 
W badaniach nad mechanizmami działania wykazano, że TZDs są selektywnymi, ale nieswoistymi ligandami (agonistami) jądrowego receptora g aktywowanego przez proliferator peroksysomów (PPAR-γ – peroxisosme proliferator-activated receptor γ). 
Największy poziom ekspresji PPAR-γ występuje w adipocytach, mniejszy w jelicie grubym, komórkach β trzustki, śródbłonku, płucach, nerkach, sercu i monocytach. Wyodrębniono trzy izoformy PPAR-γ: γ1, γ2 i γ3, przy czym w tkance tłuszczowej dominuje izoforma γ2. Odgrywa ona kluczową rolę w regulacji metabolizmu lipidów i węglowodanów. 
Obecnie na rynku dostępny jest jeden lek z grupy tiazolidinedionów, a mianowicie pioglitazon. Podstawową strukturę pioglitazonu stanowi pierścień tiazolidyno-2,-
-4-dionowy oraz łańcuchy boczne. Do niedawna uważano, że skutki działania pioglitazonu są wyłącznie następstwem jego interakcji z PPAR-γ. Efektem jego działania jest zmiana ekspresji ponad stu różnych genów, w tym regulujących transport, magazynowanie i metabolizm lipidów, wychwyt i zużytkowanie glukozy, ekspresję receptora adiponektyny, rezystyny, leptyny, interleukiny-6 (IL-6), czynnika martwicy guza α (TNF-α – tumor necrosis factor α) oraz dehydrogenazy 11-hydroksysteroidowej typu b. W ostatnim czasie pojawiły się także doniesienia sugerujące, że pioglitazon może również wpływać na potranslacyjną modyfikację białek związaną z przekazywaniem sygnałów wewnątrzkomórkowych w sposób niezależny od wpływu na genom.
Ważnym skutkiem działania TZDs w obrębie tkanki tłuszczowej jest przyspieszenie proliferacji i różnicowania adipocytów, przy czym wynikiem tego procesu jest zwiększenie liczby małych adipocytów. Zjawisko to zachodzi głównie w tkance tłuszczowej podskórnej, ale i – co jest szczególnie ważne – wisceralnej. Małe adipocyty są bardziej wrażliwe na działanie insuliny. Skutkuje to zmniejszeniem uwalniania FFA z triacyloglicerolu do krwiobiegu i niekorzystnych następstw tego zjawiska.
U osób stosujących pioglitazon obserwowano obniżenie stężenia TNF-α, IL-6, cząsteczek adhezyjnych (m.in. rozpuszczalnej międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej [sICAM-1 – intercellular adhesion molecule], rozpuszczalnej naczyniowej cząsteczki adhezyjnej [sVCAM-1 – vascular cell adhesion molecule]), rezystyny oraz zmniejszenie kumulacji neutrofilów i makrofagów w obszarach niedotlenienia i uszkodzenia śródbłonka. Notowano również obniżenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein) oraz inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1 – plasminogen activator inhibitor-1). 
U chorych z insulinoopornością w adipocytach stwierdza się niedobór mitochondriów. Niedobór ten koreluje z zaburzonym metabolizmem lipidów, obecnością czynników zapalnych oraz z insulinowrażliwością. Pioglitazon nasila biogenezę i reorganizację mitochondriów oraz pobudza mitochondria do syntezy białek, w tym białek biorących czynny udział w metabolizmie lipidów.
Pioglitazon nasila ponadto działanie przeciwzapalne oraz ochronne na komórki endotelium, w tym również u chorych na astmę oskrzelową razem z chorobą niedokrwienną serca.
W analizie skutków działania pioglitazonu uwzględnia się również ich stymulujący wpływ na ekspresję i sekrecję adiponektyny. Udowodniono, że hormon ten w istotny sposób wpływa na zmniejszenie insulinooporności. Odbywa się to za pośrednictwem dwóch szlaków: adiponektynozależnego i -niezależnego. Z jednej strony, pioglitazon zwiększa wydzielanie adiponektyny z adipocytów, prowadząc do nasilenia aktywacji kinazy aktywowanej 5’AMP (AMPK – 5’AMP-activated protein kinase) i zmniejszenia glukoneogenezy w wątrobie. Z drugiej strony, wpływa na zmniejszenie rozmiarów adipocytów, zmniejsza stężenie FFA, ekspresję TNF-α i rezystyny, prowadząc do zmniejszenia insulinooporności w mięśniach szkieletowych. 
Pioglitazon po podaniu doustnym wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczną leku oceniono na 83%. Cmax we krwi występuje po około 2 godzinach. Pokarm nieznacznie opóźnia ten proces. 
Przemiany pioglitazonu w organizmie człowieka dokonują się przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, przy czym niektóre z metabolitów posiadają aktywność porównywalną ze związkiem macierzystym. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie ponad 150 leków, co w znacznie większym stopniu zwiększa ryzyko potencjalnych interakcji pioglitazonu niż rozyglitazonu. Trzy z sześciu wykrytych metabolitów pioglitazonu, w przeciwieństwie do metabolitów rozyglitazonu, są aktywne farmakologicznie.
Lek po przeniknięciu do krwiobiegu łączy się z białkami w 98%. Względna Vd wynosi około 0,63±0,41 l/kg masy ciała. T1/2 dla pioglitazonu wynosi 3–7 godzin i 16–24 godziny dla pioglitazonu całkowitego (związek macierzysty + metabolity). Główną drogą wydalania jest przewód pokarmowy. Jedynie około 15–30% podanej dawki leku i jego metabolitów jest usuwane z organizmu przez nerki. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Pioglitazonu nie należy stosować w przypadku 2,5-krotnego przekroczenia górnej wartości normy dla aktywności transaminaz. 
Gromadzące się dowody wskazują, że receptor aktywowany proliferatorami peroksysomów-γ (PPAR-γ) ulega ekspresji w różnych komórkach układu odpornościowego, takich jak makrofagi, komórki dendrytyczne i limfocyty T. 
Ma on wpływ na powstawanie i funkcjonowanie komórek odpornościowych. Wykazano, że aktywacja PPAR-γ przez jego syntetyczny ligand o wysokim powinowactwie upośledza jądrową lokalizację NF-ĸB poprzez hamowanie ekspresji CARD9 [11].
Pioglitazon jest dostępnym tiazolidinedionem, który hamuje aktywację szlaków NF-ĸB i MAPK poprzez zmniejszenie ekspresji CARD9 [11]. Chociaż wykształcona odporność wrodzona jest niewątpliwie korzystna w kontekście nawracających infekcji i szczepień, to może ona być szkodliwa w kontekście przewlekłych zaburzeń zapalnych, takich jak schorzenia wywoływane przez oxyLDL i lipoproteinę. Kiedy makrofagi napotykają na poważne zagrożenie wirusowe, takie jak SARS-CoV-2, odpowiedź zapalna nasila się w sposób z wysokim poziomem oxyLDL. Wszyscy pacjenci z COVID-19, u których rozwinęła się ciężka niewydolność oddechowa, wykazują reakcje hiperzapalne z cechami dysregulacji immunologicznej lub zespołu aktywacji makrofagów. Pioglitazon może kontrolować „burzę” immunologiczno-zapalną poprzez blokowanie białka (CARD9) znajdującego się w centrum mechanizmu aktywacji immunologicznej w makrofagach [11]. Aktywność przeciwzapalna i zwiększająca insulinowrażliwość pioglitazonu to dwa wyraźnie rozłączne efekty działania pioglitazonu. Subterapeutyczna dawka pioglitazonu wywiera działanie przeciwzapalne, hamując stymulowaną przez CARD9 produkcję TNF-α, IL-1b i IL-6, bez zmiany parametrów metabolicznych. 
W związku ze stosowaniem glitazonów u chorych z COVID-19 pojawią się uwagi dotyczące skuteczności leku i czasu reakcji pacjenta po podaniu. 
Patel i wsp. [12] wykazali, że pioglitazon jest w stanie hamować neurozapalenie i podtrzymywać oddychanie mitochondrialne, gdy jest podawany w sposób ostry w modelu uszkodzenia rdzenia kręgowego u myszy. Ponadto podprzewlekłe leczenie pioglitazonem wywiera efekt przeciwdrgawkowy w napadach drgawkowych wywołanych pentylenetetrazolem u myszy, prawdopodobnie poprzez indukcję konstytutywnej syntezy tlenku azotu [13]. Pioglitazon wykazał krótkotrwałe (16-tygodniowe badanie) działanie przeciwzapalne poprzez obniżenie stężenia białka C-reaktywnego o 41% i IL-6 o 38% u mężczyzn z zaawansowaną nefropatią [14]. Pioglitazon podawany doraźnie jest skuteczny w hamowaniu dysfunkcji poprzez osłabienie neutrofilii, TNF-α i stresu oksydacyjnego w modelu ostrego zapalenia płuc wywołanego przez LPS u świnek morskich [15]. Na podstawie tych i innych doniesień autorzy są przekonani, że pioglitazon może być skuteczny po ostrym lub przewlekłym leczeniu. Na tej podstawie autorzy sugerują, że leczenie pioglitazonem lub innymi agonistami PPAR-γ ma uzasadnienie w leczeniu COVID-19.

Znaczenie pioglitazonu w leczeniu chorych na cukrzycę cierpiących z powodu COVID-19

Osoby z cukrzycą nie tylko mają zwiększoną podatność, ale również wyższą zachorowalność i śmiertelność z powodu choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2 wykorzystuje enzym konwertujący angiotensynę (ACE2) jako koreceptora do wnikania do komórki [16]. W niektórych badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że liraglutyd i pioglitazon [17] oraz blokery receptora angiotensyny (ARB) [18] zwiększają ekspresję tkankową ACE2. Doprowadziło to do spekulacji, że stosowanie tych leków może zwiększać podatność na COVID-19 i jego ciężkość. Badania in vitro wykazały jednak, że po wstępnym związaniu się SARS-CoV-2 z receptorem ACE2 dochodzi do down-regulacji ACE2 [19]. Podstawową funkcją ACE2 jest przekształcanie angiotensyny II do angiotensyny-(1-7). Badania na zwierzętach dowodzą, że obniżenie aktywności ACE2 może pośredniczyć w ostrym uszkodzeniu płuc w zakażeniach wirusowych, w tym SARS-CoV-2 [20]. Poprzez zwiększanie ekspresji ACE2 w wielu tkankach pioglitazon może pomóc w łagodzeniu szkodliwego nadmiaru angiotensyny II. Badania na zwierzętach wykazały również, że ACE2 wywiera ochronny wpływ na mięsień sercowy [20]. Wydaje się więc, że leki, które zwiększają ekspresję tkankową ACE2, w tym pioglitazon, mogą mieć podwójne działanie u chorych na cukrzycę z COVID-19: z jednej strony zwiększają ryzyko i ciężkość zakażenia SARS-CoV-2, z drugiej zaś zmniejszają ciężkość uszkodzenia płuc. 
Ostatnie publikacje nawiązują do upregulacji ACE2 przez pioglitazon [21]. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że pioglitazon zwiększa ekspresję ACE2 w wątrobie, tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych [17]. Jednakże w badaniu na myszach db/db nie stwierdzono wpływu pioglitazonu na ekspresję sercowej ACE2 [22]. W związku z tym, oprócz wzrostu ekspresji ACE2 w tkankach wrażliwych na insulinę u zwierząt, w przeciwieństwie do ACEi/ARB, nie ma dowodów na to, że pioglitazon zwiększa ekspresję ACE2 w komórkach pęcherzyków płucnych. Z drugiej strony, Wu i wsp. w postulują możliwą rolę terapeutyczną dla pioglitazonu w SARS-CoV-2 [23]. 
Pioglitazon ma duże znaczenie w leczeniu chorych na cukrzycę cierpiących z powodu COVID-19 poprzez moderowanie odpowiedzi zapalnej gospodarza w wielu miejscach. U chorych na cukrzycę i COVID-19 SARS-CoV-2 powoduje rozwój stanu zapalnego i ciężki zespół burzy cytokinowej. Wiele leków immunosupresyjnych, w tym anakinra [bloker interleukiny (IL-1)] i tocilizumab (bloker IL-6), są badane w celu przeciwdziałania temu napędzanemu przez SARS-CoV-2 [24]. 
Wykazano, że agoniści PPAR-γ zmniejszają syntezę i uwalnianie wydzielanie różnych cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α), IL-1 i IL-6 w monocytach i makrofagach [25]. Agoniści PPAR-γ zmniejszają ekspresję białka 9 (CARD9) zawierającego domenę kaspazerową. Hamuje to aktywację czynnika jądrowego ĸ-light-chain-enhancer aktywowanych komórek β i szlaków kinazy białkowej aktywowanej mitogenami w makrofagach [26]. 
Tkanka tłuszczowa jest również aktywnym uczestnikiem zapalenia i uwalnia wiele białek prozapalnych, w tym w tym TNF-α, IL-6 i białko chemoatrakcyjne monocytów-1 (MCP-1). Badania na zwierzętach wykazały, że pioglitazon hamuje wytwarzanie TNF-α i IL-6 w tkance tłuszczowej [27]. Poza tym w badaniach u zwierząt wykazano, że pioglitazon zmniejsza śmiertelność z powodu sepsy i uszkodzenia płuc poprzez zmniejszenie wytwarzania cytokin zapalnych w tkance omentalnej [27]. 

Podsumowanie

W sytuacji szybko rozwijającej się pandemii COVID-19 istotne jest szybkie znalezienie dowodów naukowych, które pozwolą na stworzenie odpowiedniego postępowania terapeutycznego. Pioglitazon jest niedrogim lekiem przeciwcukrzycowym, który jest powszechnie stosowany na całym świecie. W związku z tym istotne jest zbadanie bezpieczeństwa jego stosowania u chorych na cukrzycę z COVID-19. Pioglitazon ma większy potencjał korzyści niż działań niepożądanych i może być bezpiecznie kontynuowany u leczonych nim chorych na cukrzycę i COVID-19.
Pilnie potrzeba więcej dowodów z badań laboratoryjnych i klinicznych, które mogłyby stanowić wskazówkę dla klinicystów. Wśród nich należy wymienić retrospektywne analizy wyników u osób z cukrzycą z COVID-19, które przyjmowały pioglitazon przed zakażeniem 
SARS-CoV-2 i mogą służyć jako dobra baza dowodowa. Jednak większość opublikowanych dotychczas wyników badań retrospektywnych i obserwacyjnych nie posiada takich informacji. W związku z tym istnieje pilna potrzeba oceny klinicznie istotnych wyników, w tym ryzyka rozwoju ciężkiej choroby, ryzyka hospitalizacji i ryzyka zgonu, wśród chorych na cukrzycę z COVID-19 na podstawie wyjściowego leczenia przeciwcukrzycowego, w szczególności pioglitazonem.

Piśmiennictwo

  1. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P, etr al.: Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes, N Engl J Med 2018, doi: 10.1056/NEJMon1812389, 1–12.
  2. Roger V.I., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., et al.: Heart disease and stroke statistics – 2011 update: a report from the American Heart Association, Circulation 2011, 124(4), e18-e209.
  3. Ahmad E.S., Ning H., Rich J.D., et al.: Hypertension, obesity, diabetes and heart failure-free survival: the Cardiovascular Disease Lifetime Risk Pooling Project, HACC Heart Fail 2016, 4, 911–919.
  4. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, Sehrawat TS, Bikdeli B, Ahluwalia N, Ausiello JC, Wan EY, et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med. 2020;26(7):1017–32. 
  5. Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, Pichelin M, Al-Salameh A, Allix I, Amadou C, Arnault G, Baudoux F, Bauduceau B, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORO NADO study. Diabetologia. 2020;63(8):1500–15.
  6. Kock G, Bringmann A, Held SA, Daecke S, Heine A, Brossart P. Regula tion of dectin-1-mediated dendritic cell activation by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand troglitazone. Blood. 2011;117(13):3569–74. 
  7. Chen Y, Niu Z, Cui J, Shen P. The inhibitory efect of troglitazone on macrophage diferentiation mediated by repressing NF-κB activation independently of PPARγ. 2014;10(3):261–8. 
  8. Zhang W, Xu YZ, Liu B, Wu R, Yang YY, Xiao XQ, Zhang X. Pioglitazone upregulates angiotensin converting enzyme 2 expression in insulin-sen sitive tissues in rats with high-fat diet-induced nonalcoholic steatohepati tis. ScientifcWorldJournal. 2014;2014:603 409.
  9. Mohapatra J, Sharma M, Singh S, Chatterjee A, Swain P, Balaraman R, Patel PR, Jain MR. Subtherapeutic dose of pioglitazone reduces expression of infammatory adipokines in db/db mice. Pharmacology. 2009;84(4):203–10.
  10. Hu Y, Li W, Gao T, et al. The severe acute respiratory syndrome coronavirus nucleocapsid inhibits type I interferon production by interfering with TRIM25-mediated RIG-I ubiquitination. J Virol 2017;91. e02143–16. 
  11. Poeck H, Bscheider M, Gross O, et al. Recognition of RNA virus by RIG-I results in activation of CARD9 and inflammasome signaling for interleukin 1 beta production. Nat Immunol 2010;11:63e9. https://doi.org/10.1038/ni.1824. 
  12. Patel SP, Cox DH, Gollihue JL, et al. Pioglitazone treatment following spinal cord injury maintains acute mitochondrial integrity and increases chronic tissue sparing and functional recovery. Exp Neurol 2017;293:74–82. https://doi.org/10.1016/j. expneurol.2017.03 021. 
  13. Shafaroodi H, Moezi L, Ghorbani H, et al. Sub-chronic treatment with pioglitazone exerts anti-convulsant effects in pentylenetetrazole-induced seizures of mice: The role of nitric oxide. Brain Res Bull 2012;87(6):544–50. https://doi.org/10.1016/j. brainresbull.2012.02 001. 
  14. Agarwal R. Anti-inflammatory effects of short-term pioglitazone therapy in men with advanced diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290(3):F600–5. 
  15. Sharma R, Kaundal RK, Sharma SS. Amelioration of pulmonary dysfunction and neutrophilic inflammation by PPAR gamma agonist in LPS-exposed guinea pigs. Pulm Pharmacol Ther 2009;22(3):183–9. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2008.11.
  16. Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med 2020. https://doi.org/10.1007/ s00134-020-05 985-9. 
  17. Zhang W, Xu YZ, Liu Bo, Wu R, Yang Y, Xiao X, et al. Pioglitazone upregulated angiotensin converting enzyme 2 expression in insulin-sensitive tissues in rats with high-fat diet-induced non-alcoholic steatohepatitis. Sci World J 2014:603 409. https://doi.org/10.1155/2014/603 409. 
  18. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation 2005;111: 2605e10. 
  19. Liu Y, Yang Y, Zhang C, Fengming H, Wang F, Yuan J, et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci 2020;63:364e74. 
  20. Kassiri Z, Zhong J, Guo D, Basu R, Wang X, Liu PP, et al. Loss of angiotensinconverting enzyme 2 accelerated maladaptive left ventricular remodelling in response to myocardial infarction. Circ Hart Fail 2009;2:446e55. 
  21. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020;8(4). https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30 116-8. e21. 
  22. Fadnavis R. Effect of hyperglycemia and thiazolidinediones on cardiac angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) and neprilysin (NEP) in db/db diabetic mice. Browse all Theses and Dissertations. 2080. 2017. https:// corescholar.libraries.wright.edu/etd_all/2080. 
  23. Canrong Wu, Liu Y, Yang Y, Zhang P, Zhong W, Wang Y et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm Sin B https://doi.org/10.1016/j.apsb. 2020.02 008.
  24. Fandino J, Vaz AA, Toba L, Romaní-Perez M, Gonz alez-Matías L, Mallo F, et al. Liraglutide enhances the activity of the ACE2/Ang(1-7) Mas receptor pathway in lungs of male pups from food-restricted mothers and prevents the reduction of SP-A. Internet J Endocrinol 2018. https://doi.org/10.1155/2018/ 6 920 620. Volume 2018 |Article ID 6 920 620. 
  25. Bassaganya-Riera J, Song R, Roberts PC, Hontecillas R. PPAR-gamma activation as an anti-inflammatory therapy for respiratory virus infections. Viral Immunol 2010;23:343e52. 
  26. Kock G, Bringmann A, Held SAE, Solveig D, Heine A, Brossart P. Regulation of dectin-1 mediated dendritic cell activation by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand troglitazone. Blood. 2011 Mar 31;117(13): 3569e74. https://doi.org/10.1182/blood 2010-08-302 224. 
  27. Kutsukake M, Matsutani T, Tamura K, Matsuda A, Kpobayasi M, Tachikawa E, et al. Pioglitazone attenuates lung injury by modulating adipose inflammation. J Surg Res 2014;189:295e303.

Przypisy